«Аутакоидные и гормонально-метаболические предпосылки тренированности у юных спортсменов с различным соматотипом» (стр. 3 )

Медицинские исследования за последние 20 лет, выявили, что при метаболических нарушениях, вызванных гиподинамией и перееданием, имеет место вялотекущая хроническая гиперпродукция медиаторов воспаления,  в первую очередь – в жировой ткани [1],  а также, по-видимому, в сосудистых стенках, что позволяет и атеросклероз, ускоряющийся в этих условиях, трактовать как аутоиммунно-воспалительный процесс [39]. Следовательно, поиск  терапевтических стратегий подавления  хронического воспаления, в первую очередь – системного действия его медиаторов, и идентификации молекул, вовлеченных в эти процессы имеет большое значение. Тем не менее, выявление IL-6 в качестве миокина, принимающего участие в  инсулин-сенсибилизирующем воздействии при выполнения регулярных физических нагрузок, предполагает контрастную и, следовательно, парадоксальную роль в обменных процессах.  Рост  уровня IL-6 в плазме крови  связан с продолжительностью, интенсивностью нагрузки, с общей мышечной массой, участвующей в механической работе, и выносливостью.  Этот миокин секретируется также Т-клетками и макрофагами и стимулирует иммунный ответ при механической травме и других вариантах ответа на повреждение. Гладкие миоциты в tunica media многих кровеносных сосудов также вырабатывают IL-6, что, возможно, связано с васкулитами и атерогенезом. В то же время IL-6 является сигнальной молекулой–регулятором метаболизма. Считается, что во время тренировки он действует как гормоноподобный фактор и мобилизует энергетические субстраты, влияя на их доставку в клетки мышц. ИЛ-6 реализует и свои противовоспалительные эффекты через ингибирующее действие на фактор некроза опухолей и ИЛ-1 и активацию антифлогогенных ИЛ-1ra и ИЛ-10. Локально, на сами мышцы,  IL-6 действует через активацию каскада AMPK/PI3K. В этом случае повышается захват глюкозы и окисление жирных кислот мышечной тканью, причем  известно, что IL-6 может накапливаться в мышце (то есть, выход его в плазму значительно меньше относительно всего объема синтезированного продукта).  Кроме того, ИЛ 6 может действовать в качестве гормоноподобного вещества на периферии — например, в печени, жировых клетках, гипоталамусе, усиливая процессы липолиза в жировой ткани, а также глюконеогенеза печенью и меняя установочную точку температурного гомеостаза. В обоих вариантах активности все эффекты ИЛ-6 осуществляются через рецептор семейства gp130 [27]. В зависимости от тренированности человека установлена связь между уровнем IL-6 в плазме и внутримышечным IL-6. При гиподинамии обнаруживается высокое содержание IL-6 в плазме, в то время как постоянные тренировки снижают этот показатель, увеличивая лишь уровень внутримышечной фракции цитокина. Эти факты позволили предположить, что хроническая гиподинамия ведет к резистентности относительно действия ИЛ-6, что и приводит к повышению его уровня в плазме крови. Известно, что введение IL-6 вызывает повышение чувствительности мышц к инсулину [40], что, ввиду большого вклада мышечной ткани в интегральное потребление энергоресурсов, может приводить к общему увеличению её показателей для целостного организма. Однако, паракринное действие ИЛ-6, произведенного липоцитами и клетками иммунной системы на сами липоциты, наоборот, снижает чувствительность жировых клеток к инсулину, как если бы данный регулятор давал именно мышцам приоритет в инсулинозависимом использовании энергоресурсов [41].

Другие исследования показали, что ИЛ-6 может увеличивать уровень окисления жирных кислот (через активацию каскада АМФ-зависимой протеинкиназы (AMPK), фосфорилирующей декарбоксилазу ацетил-КоА, что делает малат менее доступным [42] .  В то же время мыши с «нокаутным» геном ИЛ-6 быстро набирают избыточный вес и страдают ожирением различной степени [28]. Антивоспалительная активность IL-6 изучалась на моноцитах [43]. Известно, что лиганд TLR-рецепторов липополисахарид (LPS) индуцирует в моноцитах синтез ФНОб. Но ИЛ-6 подавляет этот синтез. Более того, при введении антител против ИЛ-6 у «нокаутных» по гену ИЛ-6 мышей отмечается повышенный уровень ФНОб. Таким образом, действие IL-6 многогранно: он влияет на метаболизм, обусловливая повышение энергообеспеченности мышечной ткани (захват глюкозы, реакции окисления жирных кислот, повышение содержания глюкозы в плазме за счет усиления глюконеогенеза печенью), возможно – в ущерб потреблению энергосубстратов липоцитами, а также подавляет синтез одного из важнейших цитокинов воспаления — ФНОб.

Некоторые исследователи отмечают, что на ранних стадиях физических тренировок  подъем концентрации IL-6 связан с гликоген-независимыми механизмами и обусловлен изменением уровня кальция в цитозоле миоцитов. При нарастании интенсивности мышечных  сокращений и снижении концентрации гликогена в мышцах включаются механизмы, связанные с активацией митоген-активируемой-протеинкиназы (MAPK). Возможно, эти данные позволят подойти к единой точке зрения о том, какой интенсивности должна быть физическая нагрузка для улучшения интегрального метаболизма липидов, в частности, при ожирении  [44]. IL-6 повышает стимулируемую инсулином мышечную и общую утилизацию глюкозы и поглощение глюкозы, а также окисление жирных кислот. [32].  Индуцированный физическим нагрузками IL-6, может быть потенциальным кандидатом, стимулирующим метаболические пути, улучшая усвоение глюкозы, повышая окисление жиров и регулируя регенерацию скелетной мускулатуры.

Другой цитокин, синтезируемый в том числе и мышцами,  IL-8 был охарактеризован в 1987 г как фактор активации нейтрофилов. IL-8 относится к семейству хемокинов и известен как хемоаттрактант нейтрофилов. Вдобавок к свойствам хемокина, IL-8  действует как ангиогенный фактор.  IL-8, как и  IL-6, выделяется в ответ на мышечное сокращение. Концентрация IL-8 повышается в ответ на  упражнения высокой интенсивности, такие как быстрый бег, который включает эксцентрические сокращения мышц (эксцентрическими в спортивной медицине называются упражнения с растяжением, при которых мышца удлиняется под нагрузкой). Концентрические упражнения (укорочение мышцы при ее сокращении) средней интенсивности не приводят к увеличению концентрации IL-8. Однако, интенсивная тренировка на велотренажере приводит в небольшой степени к увеличению концентрации ИЛ-8 [45].  Представляет интерес, в какой степени ткани индивидов с различной мобильностью (растяжимостью) опорно-двигательного аппарата, в частности – при НДСТ, склонны к образованию ИЛ-8 под эксцентрической нагрузкой.

В одном исследовании было обнаружено увеличение м РНКIL-8 в несколько раз в мышечных биоптатах  у лиц завершивших 3-х часовой бег на беговой дорожке. В другом исследовании, концентрация м-РНК IL-8 также  увеличилась в ответ  на часовую поездку на велосипеде, но плазменная концентрация ИЛ 8 не изменилась [46].

Физиологическая функция ИЛ-8 в мышце остается неизвестной. По большей части, системное увеличение уровня ИЛ-8 происходит за счет ответа на воспаление, имеющее место микроповреждениях, неизбежных в малорастяжимых тканях  при мышечном сокращении с эксцентрическим компонентом. Так, увеличения концентрации ИЛ-8 в плазме  в ответ на концентрическое упражнение не было выявлено.  Однако при измерении артериовенозной концентрации во время и после концентрического упражнения, было выявлено небольшое выделение ИЛ-8, которое не привело к системному увеличению ИЛ-8 в плазме.  Тот факт, что высокая локальная экспрессия ИЛ-8 происходит в работающей мышце, а в плазму выделяется лишь небольшое количество ИЛ - 8, соответствует концепции системно-местного защитного равновесия [47] и  указывает на то, что ИЛ-8 действует локально, в пределах мышцы. 

Наиболее вероятно, что функцией ИЛ-8 выделяющегося мышцей является стимуляция ангиогенеза.  ИЛ-8 связывается с рецептором 1-го и 2-го подтипов (CXCR1 andCXCR2). Он индуцирует свой  хемотактический эффект через CXCR1, в то время как, CXCR2 который экспрессируется микроваскулярными эндотелиальными клетками человека, является рецептором, отвечающим за ангиогенез, индуцируемый ИЛ-8 [45].

Была исследована экспрессия рецептора ИЛ-8 CXCR2 в биопсиях скелетных мышц человека после концентрического упражнения. В образцах, полученных после тренировки испытуемых на велосипеде, было выявлено значительное увеличение экспрессии м-РНК CXCR2 в скелетных мышцах по сравнению с  образцами, взятыми до тренировки [46].

Таким образом, на основании того, что концентрическое упражнение индуцирует экспрессию  м-РНК CXCR2 и белка в сосудистых эндотелиальных клетках мышечных фибрилл, можно сделать предположение, что ИЛ-8, выделяемый мышцей, действует локально, стимулируя ангиогенез через рецептор CXCR2.

В своей работе  Pedersen B. K.et al. предположили, что ИЛ-8 должен быть классифицирован как потенциальный миокин [45].

Итак, функции мышц не сводятся только к сокращению и поддержанию позы. Мышечную ткань необходимо рассматривать и как секреторный орган — регулятор метаболизма и функций других органов. Концепция миокинов помогает осознать молекулярные процессы, лежащие в основе интегральной адаптации движущегося организма. Более того, как показали эксперименты, цитокины мышечной природы оказывают ряд благоприятных эффектов на метаболизм в самых разных аспектах: через активацию различных сигнальных систем. Причем, самое важное заключается в возможности применять новые знания в клинике — прежде всего в реабилитационной медицине, лечебной физической культуре, врачебном контроле занятий физкультурой и спортом.

Следует отметить, что, несмотря на ряд исследований, проведенных в этой области с того момента, как была сформулирована концепция миокинов, вокруг данной темы ведется активная полемика, а гипотеза о протективной роли миокинов при «болезнях цивилизации» далеко не всеми авторами разделяется [48].  Несмотря на то, что функционирование миокинов остается не до конца исследованной актуальной темой, уже сегодня можно говорить о существенных профилактических свойствах умеренных физических нагрузок на организм человека относительно целого ряда заболеваний, а именно: рака молочной железы и толстой кишки, сахарного диабета 2 типа, болезней сердечно-сосудистой системы, прежде всего, атеросклероза и его осложнений, ожирения, стеатоза печени и прочих недугов, ассоциированных с понятием «метаболический синдром». Механизмы этого действия физических нагрузок различны, а перекрестное общение разнообразных мезенхимальных и эпителиальных производных в организме, по-видимому, не менее важно в норме и при патологии, чем нейроэндокринная регуляция, опосредованная ЦНС и эндокринной системой. Более того, существует, выражаясь словами известного писателя-футуролога (1932), «рабочее самоуправление клеток» [49], которое в организме не менее важно, чем центральные регуляторные воздействия, и в силу этого периферические ткани и органы (мышечная, жировая, лимфоидные органы, печень)  для эффективной регуляции не имеют постоянной необходимости обращаться к центральному звену.  Обращает на себя внимание факт, что из 17 описанных миокинов 10 секретируются также жировой тканью, и, к тому же [50], липокины могут быть предшественниками (белок FNDC5 липоцитов – для иризина мышц) или стимуляторами миокиновой секреции (лептин липоцитов для иризина мышц). Порой метаболическое действие этих органокинов на разные ткани противоположно. Ярким примером такой «бинарности» служит ИЛ-6.