«Аутакоидные и гормонально-метаболические предпосылки тренированности у юных спортсменов с различным соматотипом» (стр. 4 )

Возникает вопрос: как может цитокин одновременно участвовать в воспалительном сигналинге при ожирении и вызывать положительные противовоспалительные эффекты во время ФН? Какую роль играет двустороннее взаимодействие между клетками жировой и мышечной ткани? По - видимому, важен острый либо хронический паттерн сигнализации. У здорового человека с нормальной массой тела поперечно-полосатая мышечная ткань является самой широко представленной в теле, составляя 40–60% от его общей массы, в то время как на жировую ткань приходится 20–35%. У лиц с ожирением процент жировой массы возрастает, в результате чего повышается концентрация провоспалительных цитокинов, в то время как доля регуляторов, секретируемых мышечной тканью, снижается вследствие сидячего образа жизни. Это приводит к дизбалансу про - и противовоспалительных цитокинов с последующим развитием метаболических нарушений. Во взаимодействие между мышечной и жировой тканью, может вмешиваться иммунная система, генерируя различные аутоантитела, способные вызывать эффект агонистов и антагонистов в отношении рецепторов разных цитокинов, а также сами эти цитокины. Другой важный фактор – структурно-функциональная целостность мезенхимальных барьеров, делающих действие паракринных регуляторов местным, ограничивающих воспаление очагами.  Их способность противостоять системному распространению аутакоидов при воспалении,  определяет насколько вероятный эффект того или иного миокина, липокина, гепатокина, цитокина – остается юкста - и паракринным, не достигая эндокринных рамок [2]. При этом решающее значение могут иметь конституционально-генетические особенности индивидов, например принадлежность к фенотипам, связанным с системной дисплазией соединительной ткани, которая влияет на целостность и функцию таких барьеров.

Соматотип можно рассматривать как совокупность генетических и фенотипических маркеров, характеризующих состояние реактивности и профиль индивидуального развития [51].  Конституция включает наследственные признаки, но не является прямым отражением генотипа  в силу наличия доминирования, эпистаза, неполной пенетрантности аллелей, порогового действия внешних факторов на экспрессию генов, геномного импринтинга и т. д.  По сути, конституция является  формой групповой реактивности, сопрягающая телосложение с определенным паттерном функционирования иммунонейроэндокринного аппарата [52]. выделяет  дифференцированные (в зарубежной литературе — «синдромальные») дисплазии соединительной ткани (ДСТД) и недифференцированные (несиндромальные)  формы дисплазии соединительной ткани (НДСТ). Дифференцированные дисплазии соединительной ткани имеют в основе конкретный моногенный дефект, проявляющимся полным набором четко очерченных симптомов такие как синдромы Марфана, Черногубова–Элерса–Данло, Лёя–Дитца, MASS-фенотип и др. Недифференцированные (ср. зарубежный термин «несиндромальные») дисплазии СТ (НДСТ) могут иметь место, когда у пациента присутствует смешанный набор признаков марфаноидного и иных фенотипов, не укладывающийся полностью ни в одну из  моногенных ДСТД.

Недифференцированная дисплазия соединительной ткани (НДСТ)  является широко распространенным, гетерогенным, наследственным, мультисистемным пограничным состоянием конституции, в основе которого лежит нарушение метаболизма и самосборки соединительной ткани. [9].

Как правило, наибольшим потенциалом для спорта обладают дети и юношество смешанного (диспластического) фенотипа [54]. С другой стороны, спортивный потенциал может снижаться при наличии крайне выраженных признаков НДСТ, особенно гипермобильности суставов [54]. НДСТ это не заболевание, а конституционально обусловленное состояние (сродни классическому понятию конституционального диатеза по , то есть крайнего пограничного варианта нормы), предрасполагающее к формированию ряда клинических синдромов и хронических болезней [55].  Неустойчивость мезенхимальных производных, включая опорно-двигательный аппарат, к энергетической и пластической депривации, обусловленной гиперкортицизмом, присущим тренировочно-соревновательным  стрессам, присуща любым вариантам НДСТ и рано проявляется [54]. Нарушение целостности и функции мезенхимальных барьеров при НДСТ, может способствовать системному распространению аутакоидов при воспалении, играя тем самым важную роль в балансе про - и противовоспалительных цитокинов, особенно тех, которые освобождаются при мышечной работе. У марфаноидных подростков сформулирована и частично обоснована данными катамнестических наблюдений и клинико-патофизиологических исследований,  гипотеза о закономерной трансформации гипоталамического синдрома пубертатного периода в раннюю, осложненную аутоиммунными тироидитом, форму метаболического синдрома, причем в этом играют роль избыток как некоторых центральных регуляторов (пролактин), так и аутакоидов (ТФРв1-2 и лептин) [56]. Установлена важная маркерная прогностическая для развития МС роль синтезируемого при этом продукция в избытке такими подростками белка острой фазы церулоплазмина, концентрации которого чувствительны к ряду цитокинов воспаления, в частности, к ИЛ-6 [57, 59]. Таким образом, представляется важным, изучить взаимосвязь конституциональных особенностей НДСТ с  метаболическими параметрами. Благодаря конституциональным особенностям (гипермобильность суставов, повышенная акробатическая гибкость, пластичность) лица с НСДС часто занимаются в спортивных секциях и добиваются выдающихся успехов в определенных видах спорта (среди них есть много олимпийских чемпионов и призеров). Но как отражается эта гибкость на продукции их тканями органокинов – не изучено.

Изменения в анаболическо-катаболическом про - и противовоспалительном гормонально - аутакоидном балансе могут быть использованы у спортсменов и у регулярно тренирующихся лиц (то есть, физкультурников)  в качестве критерия интенсивности тренировки в индивидуальном и командном спорте, а возможно, и послужить основой для создания методов физической терапии заболеваний, ассоциированных с метаболическим синдромом, особенно его ранними формами.

Отмечая положительные аспекты физической активности, важно подчеркнуть, что ФН не всегда и не у всех оказывает равнозначный и равномасштабный противовоспалительный эффект. Несколькими исследованиями было показано значительное увеличение уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1, ФНО) как результат различных типов ФН. Интересно, что упражнение в этих исследованиях было связано  со значимым увеличением уровня ИЛ-1ra — антагонистов рецептора ИЛ-1, провоспалительного медиатора. Вероятно, что ИЛ-6 является цитокином, наиболее чувствительным к воздействию ФН. Считается, что ИЛ-6 необходим для восстановления после мышечного повреждения, вызванного ФН. Одной из интересных особенностей ФН является то, что она приводит к  одновременному повышению уровней аутакоидов-антагонистов. Как было замечено ранее, с одной стороны, ФН стимурирует анаболический компонент оси гормон роста-IGF-1, а с другой стороны, при ФН повышается уровень катаболических провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1, ФНО). ФН могут приводить к одновременному повышению концентраций катаболических гормонов, таких как кортизол, и к увеличению уровня противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1ra). Это указывает на наличие нескольких взаимодействующих контролирующих механизмов различного (системного, регионального, местного) уровней и на необходимость оптимальной адаптации к ФН. Очень тонкий баланс между про - и противовоспалительным ответом на ФН будет определять оптимальную адаптацию и последствия для здоровья. Если противовоспалительный ответ будет сильнее, чем провоспалительный, ФН приведут к увеличению тренированности и росту мышечной массы. Более выраженный катаболический ответ, особенно если он сохраняется длительное время, может привести к перетренированности.

Таким образом, индуцированный физическим нагрузками IL-6 может быть потенциальным стимулятором метаболических путей, улучшающих усвоение глюкозы, повышающих окисление жиров и регулирующих регенерацию скелетной мускулатуры. Понимание роли IL-6 в регулировании углеводного и жирового обменов, может позволить  выработать стратегию не только дозирования физических нагрузок, но и адекватного восстановления,  при котором организм адаптируется к регулярным физическим тренировкам.

Согласно литературным данным, был проведен протеомный анализ секретируемых клетками  скелетных мышц белков человека,  но регулирование миокинами  физических нагрузок оценивалось лишь на уровне м-РНК, без отслеживания динамики этих регуляторов в системном кровотоке [60]. Изучение внутриклеточных сигнальных путей, связанных с IL-6, необходимо для понимания метаболизма при адаптации к ФН. Известно, что индуцированная сократительная активность в мышечных клетках человека сопровождается укорочением саркомеров, активизацией АМФ-активируемой протеинкиназы и увеличением секреции IL-6 [38].

В состоянии покоя мышцы ген IL-6 «молчит», но быстро активируется при сокращениях. Скорость транскрипции его выше, чем у любого другого гена в мышцах и возможно многократное увеличение динамической концентрации транскрипта. IL-6 модулирует уровень углеводных субстратов в скелетных мышцах, причем предполагается, что IL-6 действует как «поставщик энергии».

Кроме того, мышцы, продуцирующие  IL-6, вероятно, ингибируют производство TNF-б  и, таким образом, преодолевают TNF-б-индуцированную инсулинорезистентность.  IL-6 опосредовано активирует утилизацию глюкозы и жирных кислот через активацию окисления при действии инсулин-стимулированной аденозинмонофосфат-активированной  протеинкиназы (AMPK), регулируя энергетический гомеостаз миоцитов.

Еще классик патофизиологии в 1918 г. показал, что в системе обмена веществ нет чистых «шлаков», то есть ненужных метаболитов, лишенных регуляторных потенций [61].

Промежуточные метаболиты, образующиеся в результате длительных тренировок, принимают участие в поздней  стадии перехода к полному окислению жирных кислот и регуляции потребления аминокислот и лактата для глюконеогенеза. Подмножество метаболитов, в том числе – незаменимых факторов питания, активируется при пиковой кратковременной нагрузке: в их число входят такие как глицерол, никотинамид, глюкозо-6-фосфат, пантотенат и сукцинат. Они индуцируют экспрессию орфанного ядерного рецептора NR4a1. Ген NR4a1, как известно, является геном ранней индукции факторов стресса, а орфанный ядерный рецептор  NR4A  играет важную роль в поддержании клеточного гомеостаза [62, 63]. Анализ физических и химических свойств низкомолекулярных метаболитов, их связи с уровнем и экспрессией  IL-6 и взаимодействием  с геном ранней индукции факторов стресса – существенны при ФН, которую всегда рассматривают как классический стрессор. Эти характеристики отражают взаимодействие между геномными и пост-транскрипционными механизмами, которые модулируют индивидуальную физиологическую адаптацию к окружающей среде и, таким образом, влияют на фенотипические параметры [63]. Основные механизмы: такие как характер изменений мышечного метаболизма белков и аминокислот, их взаимосвязь с с уровнем и экспрессией  IL-6 и NR4a1, к настоящему моменту недостаточно хорошо изучены [64]. В данном исследовании предполагается, что при регулярной физической нагрузке будет  изменяться  профиль метаболических показателей плазмы, отражая изменения  мышечной биоэнергетики. Предполагается также, что анализ изменений промежуточных метаболитов, будет способствовать дальнейшему пониманию основных  адаптационных механизмов и разаботке подходов, способствующих предупреждению и преодолению синдрома перетренированности.  Таким образом, необходима характеристика промежуточных метаболитов  плазмы  при регулярных физических нагрузках, чтобы рассмотреть новые возможности для будущих оценок неинвазивных методов контроля тренированности мышц. В целом, основным ожидаемым фундаментальным  результатом работы является получение новых знаний о механизме миокин-индуцированной регуляции  метаболизма мышечной ткани при регулярных физических нагрузках. В прикладном отношении  это, вероятно, позволит найти профилактические и терапевтические решения для предотвращения синдрома усталости мышц и повысить физическую выносливость при различной степени интенсивности физических нагрузок. Определение роли миокинов в регуляции энергетического, углеводного и липидного обменов, в частности, понимание молекулярной динамики IL-6 и его влияния на образование промежуточных метаболитов энергетического метаболизма актуально для определения ключевые звеньев приспособления к физической нагрузке и с точки зрения проблемы иммунодепрессии, выводящей спортсменов из строя как раз в период наиболее стрессирующей соревновательно-тренировочной нагрузки, поскольку необходим поиск таких режимов мышечной деятельности, которые не препятствуют нормализации функций иммунной системы.