Автореферат Клинико-патогенетическое значение системного воспаления в формировании неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с метаболическим синдромом (стр. 4 )

Таблица 3

Концентрация провоспалительных цитокинов и фибриногена у пациентов с ожирением, метаболическим синдромом, РНУО и СД 2 типа Me (25-75 процентиль)

Показатель	Контрольная группа	1группа (n=35)	2группа (n=33)	3группа (n=30)	4группа (n=31)
СРБ-hs, мг/л	0,64 (0,32-0,73)	1,89* (1,32-3,0)	3,1* (2,65-4,23) p1-2<0,05	4,57* (3,2-5,8) p1-3<0,05, p2-3<0,05	4,86* (3,1-5,56) p1-4<0,05, p2-4<0,05
TNF-α, пг/мл	19,3 (14,7-56,4)	113,5* (95,6-240)	218,6* (123,8-302,1) p1-2<0,05	328,5* (174,7-396,7) p1-3<0,05	391,4* (256,8-414,7) p1-4<0,05
IL-6, пг/мл	0,89 (0,65-1,65)	3,21* (1,82-4,76)	4,78* (3,23-7,54) p1-2<0,05	6,75* (2,43-9,54) p1-3<0,05, p2-3<0,05	18,1* (6,56-22,5) p1-4<0,05, p2-4<0,05, p3-4<0,05
Фибриноген, дг/мл	210 (154-276)	267 (198-340)	342,5* (287-390) p1-2<0,05	423* (365-478) p1-3<0,05	465* (349-490) p1-4<0,05
PAI-1, пг/мл	68,8 (61,5-87,4)	105,4 (91,5-123,6) p<0,05	118,9 (105,5-140,6) p<0,05	187,6 (134,5-235,6) p<0,05, p1-3<0,05, p2-3<0,05	199,7 (154,5-265,8) p<0,05, p1-4<0,05, p2-4<0,05

Примечание: * - p<0,05 по сравнению с контрольной группой; p1-2 , p1-3 p1-4 - по сравнению с 1-й группой, p2-3, p2-4  - по сравнению со 2-й группой, p3-4  по сравнению с 3-1 группой, двусторонний непараметрический  критерий Mann-Whitney.

Сравнительный анализ концентрации ингибитора активатора плазминогена-1 показал, что у пациентов с АО и МС, независимо от сопутствующих нарушений углеводного обмена отмечен статистически значимо более высокий уровень PAI-1 (p<0,05), относительно группы практически здоровых лиц, где значения концентрации данного параметра составили 68,8 (61,5-87,4) нг/мл. Полученные данные свидетельствуют, что уровень PAI-1 в плазме крови у больных с МС и нарушениями углеводного обмена (особенно при наличии СД 2 типа) значимо выше, чем у лиц с ожирением без нарушений углеводного обмена.

Аналогично уровню СРБ-hs, наибольшее содержание TNF-б, IL-6 и PAI-1 отмечено у больных с F3-4, при этом уровень данных цитокинов значимо превышал параметры не только группы F 0 и F 1, но и пациентов со стадией фиброза F 2 (рис. 5).

Рис. 5 Уровень маркеров воспаления у больных с ожирением и МС в зависимости от степени выраженности фиброза печени («METAVIR») по результатам эластометрии Me (25-75 процентиль)

Полученные результаты позволяют сделать вывод, что прогрессирование метаболических нарушений у больных с АО сопровождается ростом концентрации маркеров системного воспаления и ингибитора активатора плазминогена, достигая 20-и кратного увеличения, относительно практически здоровых лиц, при ассоциации МС с СД 2 типа.

Помимо этого, установлено наличие определенной взаимосвязи степени выраженности фиброза печени с содержанием маркеров системного  воспаления, что характеризуется статистически значимым прогрессивным ростом концентрации СРБ-hs, TNF-б, IL-6 и PAI-1 по мере прогрессирования выраженности фиброза печени.

Следующим этапом работы было исследование взаимосвязи уровня маркеров системного воспаления и нарушений в системе фибринолиза с прогрессированием стадий неалкогольной жировой болезни печени и формированием фиброза у больных с ожирением и метаболическим синдромом. В результате проведения корреляционного анализа установлено, что наличие НАСГ не ассоциируется с изменением концентрации инсулина, на фоне наличия статистически значимых взаимосвязей с концентрацией TNF-б, IL-6 и PAI-1.

При этом сила взаимосвязей данных параметров с наличием фиброза в ткани печени несколько выше, так факт наличия фиброза (F 1-4) по данным эластометрии ассоциируется с увеличением концентрации инсулина, ростом содержания таких провоспалительных цитокинов, как TNF-б и IL-6. Однако, наибольшая сила взаимосвязи отмечена с содержанием ингибитора фибринолиза.

Таблица 4

Взаимосвязь антропометрических параметров,  метаболических нарушений и маркеров системного воспаления с уровнем PAI-1

Коррелируемые параметры	r	p
Стадия фиброза печени по результатам эластометрии	PAI-1, нг/мл	r =0,69	<0,001
IL-6, пг/мл	r =0,65	<0,001
Длительность АО	r =0,6	<0,001
TNF-б, пг/мл	r =0,5	<0,001
Индекс HOMA	r = 0,2	0,641
Инсулин, пг/мл	r =0,12	0,965

Примечание: r -  коэффициент корреляции Спирмена; р – достоверность коэффициента корреляций.

Следует обратить внимание, что исследование взаимосвязи выраженности фиброза не показало статистически значимой ассоциации данного параметра с концентрацией инсулина и индексом ИР. Тогда как повышение концентрации маркеров воспаления и PAI-1 взаимосвязано не только с фактом наличия фиброза, но и со степенью его выраженности.

Еще одним фактором ассоциирующимся с прогрессированием фиброза явился стаж наличия АО, таким образом, уровень маркеров системного воспаления взаимосвязан с прогрессированием поражения печени, особенно это проявляется в росте концентрации IL-6 и PAI-1, тогда как степень выраженности инсулинорезистентности в больше мере ассоциируется с сопутствующими метаболическими нарушениями и длительностью наличия избыточной массы тела.

Исследование прогностического значения прогрессирования стадий НАЖБП, по данным эластометрии у больных с АО и МС, в оценке уровня маркеров воспаления и ингибитора фибринолиза показало, что наличие фиброза печени повышает вероятность определения высоких концентраций провоспалительных цитокинов, являющихся биохимическими маркерами высокого сердечно-сосудистого риска.

Рис. 6. Относительная вероятность и отношение шансов регистрации повышения концентрации TNF-б и IL-6 у больных с ожирением и эластометрическими признаками фиброза печени.

Так относительная вероятность (ОВ) обнаружения концентрации TNF-б более 200 пг/мл при наличии фиброза составляет 2,41 при 95% доверительном интервале (95% ДИ) варьирующим от 1,6до 3,6, что свидетельствует о статистической значимости полученного результата. Отношение шансов (ОШ) составило 5,7 (95% ДИ 2,6-12,2). На фоне этого, ОВ увеличения концентрации данного цитокина более 300 пг/мл составило 4,6 при 95% ДИ 2,1-9,7 и ОШ – 7,7 95% ДИ 3-19,7.

Расчет ОВ повышения концентрации IL-6 более чем в 2 раза относительно 90 процентиля практически здоровых лиц показал (более 4 пг/мл), что ОВ регистрация данного значения у больных с наличием эластометрических признаков фиброза составляет 1,39 95% ДИ от 1,1 до 1,7, а ОШ 3,9 при 95% ДИ 1,6-9,5. При этом, ОВ более чем 3-х кратного повышения концентрации IL-6 составила 2,4 с 95% ДИ 1,6-3,5, а ОШ – 8 с 95% ДИ 3,5-18,3.

Рис. 7. Относительная вероятность и отношение шансов регистрации повышения концентрации PAI-1  у больных с ожирением и эластометрическими признаками фиброза печени.

Анализ данных литературы показывает, что концентрация PAI-1 в плазме крови более 80нг/мл рассматривается как максимально допустимый уровень, а дальнейшее повышение его содержания, при наличии АО за счет активации синтеза в адипоцитах, рассматривается как фактор увеличения сердечно-сосудистого риска. В нашем исследовании ОВ фиксации концентрации PAI-1 > 80 нг/мл у пациентов с фиброзом печени составила 1,2 с 95% ДИ 1-1,44, тогда как ОШ 2,3 с 95% ДИ 0,96-5,5, что говорит об отсутствии статистической значимости полученных данных. Тогда как ОВ повышения концентрации PAI-1 > 160 нг/мл у больных с наличием эластометрических признаков фиброза составляет 3,1 95% ДИ 1,6-6,3, а ОШ 4,7 при 95% ДИ 2,-11,3. При этом, ОВ повышения концентрации PAI-1 > 240 нг/мл составила 8,6 с 95% ДИ 2-36,2, при значении ОШ – 11,1 с 95% ДИ 2,4-51 (рисунок 18).

ВЫВОДЫ

1. У больных с абдоминальным ожирением 1-2 степени НЖБП  в стадии стеатоза выявляется в 89% случаев,  у больных с метаболическим синдромом без нарушений углеводного обмена в 93% , у больных с МС и РНУО и СД 2 типа в 100% случаев, причем с выявлением фиброза различной степени в 45% по данным эластометрии.

2. Максимальные  атерогенные нарушения липидного профиля, высокая инсулинорезистентность и гиперинсулинемия выявлена у больных с МС и СД 2 типа. Степень выраженности данных нарушений не показывает статистически значимых взаимосвязей со стадией фиброза печени.

3. Наличие нарушений углеводного обмена у больных с МС ассоциируется с высоким  уровнем маркеров системного воспаления (фибриноген, СРБ-hs, TNF-б, IL-6), и двукратным повышением уровня ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), относительно больных с ожирением 1-2 степени без нарушений углеводного обмена. Прогрессирование стадий фиброза печени показывает прямую зависимость с концентрацией данных цитокинов.