Биология (стр. 52 )

Наряду с химическими агентами у людей отмечается наследуемая патологическая реакция на физические факторы (тепло, холод, солнечный свет) и факторы биологической природы (вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, вакцины). Иногда отмечается наследственная устойчивость к действию биологических агентов. Например гетерозиготы HbA HbS устойчивы к заражению возбудителем тропической малярии.

К болезням с наследственной предрасположенностью, обусловленной многими генетическими и средовыми факторами, относятся такие заболевания, как псориаз, сахарный диабет, шизофрения. Этим заболеваниям присущ семейный характер, и участие наследственных факторов в их возникновении не вызывает сомнений. Однако генетическая природа предрасположенности к ним пока не расшифрована.

Нередко предрасположенность к ряду заболеваний наблюдается у людей с определенным сочетанием различных генов. Так, у людей со II (А) группой крови чаще наблюдается рак желудка и кишечника, матки, яичников и молочной железы, а также пернициозная анемия, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, холецистит, желчно-каменная болезнь, ревматизм. У людей с I (0) группой крови чаще встречается язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Установление с помощью различных методов генетических исследований точного диагноза заболевания, выяснение роли наследственности и среды в его развитии, определение типа наследования в случае наследственных болезней дают возможность врачу разрабатывать методы лечения и профилактики появления этих заболеваний в следующих поколениях.

6.4.1.4. Болезни с нетрадиционным типом наследования

В последние годы стало очевидным, что далеко не все случаи наследственной патологии у человека можно рассматривать как результат менделирующих генных мутаций, хромосомных аномалий или как мультифакториальные заболевания (МФЗ).

В настоящее время описано достаточно много заболеваний, которые в современной классификации наследственной патологии человека объединяют в отдельную группу: болезни с нетрадиционным типом наследования. Среди них различают: болезни импринтинга, митохондриальные болезни, болезни экспансии тринуклеотидных повторов с явлением антиципации и др.

Болезни импринтинга. Особенности наследования и фенотипического проявления при болезнях импринтинга обусловлены явлением геномного импринтинга (ГИ) (импринтинг от англ. imprinting — запечатление).

Явление геномного импринтинга связывают со специфическими изменениями хромосом или их участков во время образования мужских и женских гамет. Этим объясняется дифференциальная маркировка отцовских и материнских хромосом у потомков.

Точные механизмы дифференциальной маркировки хромосом или их участков в сперматогенезе или овогенезе пока окончательно не выяснены. Однако, немаловажная роль, вероятно, принадлежит процессам специфического метилирования цитозиновых оснований ДНК, выключающим транскрипцию гена.

Импринтированные участки в хромосомах определенного родительского происхождения (отцовских иди материнских) избирательно репрессируются у потомка. В связи с этим фенотипически проявляется только информация, полученная от другого родителя, т. е. имеет место моноаллельная экспрессия. Следовательно, фенотипическое проявление мутантного аллеля зависит от того с какой половой клеткой (яйцеклеткой или сперматозоидом) он был передан потомку.

Явлением ГИ объясняется, например, избирательная инактивация у млекопитающих отцовской Х-хромосомы в клетках провизорных органов (см. гл. 7.5.4.). В клетках самого зародыша имеет место равновероятная инактивация отцовской и материнской Х-хромосом (см. рис. 3.78).

Таким образом, следствием ГИ (дифференциальной маркировки в гаметогенезе родителей и последующей избирательной инактивации у потомков участков хромосом) является функциональная неравноценность в генотипе потомка аллелей разного родительского происхождения.

Связь этиологии ряда наследственных заболеваний с феноменом ГИ может быть прослежена на разных уровнях организации генетического материала.

На геномном уровне организации наследственного материала доказательством роли ГИ в патологии служит различное фенотипическое проявление триплоидных состояний при разном соотношений гаплоидных наборов отцовского и материнского происхождения.

У диандрических триплоидов (соотношение числа гаплоидных наборов отца и матери 2:1) и у дигенических триплоидов (соотношение 1:2) патологические отклонения в развитии плаценты и собственно зародышевых тканей проявляются по-разному. Это свидетельствует о неравноценности функционирования гаплоидных наборов отца и матери в тканях зародыша и плаценты (см, разд. 7.5.4 и 7.6.1).

Связь феномена ГИ с патологией на уровне отдельных хромосом можно проследить в случае однородительской дисомии (ОРД), при которой происходит удвоение хромосомы одного из родителей при утрате гомологичной хромосомы другого родителя.

В основе возникновения ОРД лежит нарушение процессов гаметогенеза. При нерасхождении сестринских хроматид в анафазе II мейоза появляются гаметы, в галлоидном наборе которых присутствуют две генетически идентичные хромосомы (изодисомия).

В случае нерасхождения гомологичных хромосом в анафазе I мейоза образуются гаметы, в гаплоидном наборе которых имеется пара гомологичных, генетически неидентичных хромосом (гетеродисомия). В обоих случаях гаметы данного индивида дисомны по одной из хромосом.

При оплодотворении дисомных гамет нулисомными по той же хромосоме подовыми клетками происходит комплемеитация гамет, приводящая к возникновению нормального диплоидного кариотипа зиготы. Однако в генотипе такой зиготы присутствует двойной набор генов данной хромосомы, происходящих от одного, а не от обоих родителей.

Иногда оплодотворение дисомных гамет нормальными половыми клетками сопровождается «коррекцией трисомии» в результате потери сверхчисленной хромосомы. Если при этом сохраняются две хромосомы, пришедшие от одного родителя, то наблюдается явление ОРД.

Наконец, состояние ОРД по отдельным локусам хромосом может возникать в результате соматической рекомбинации — кроссинговера между хроматидами гомологичных хромосом, происходящего в соматических клетках (см. рис 3.73).

Когда хромосома не содержит импринтированных участков, при ОРД по данной хромосоме может не наблюдаться аномалий фенотипа. Исключением может быть проявление аутосомно-рецессивного заболевания как результат гомозиготизации по рецессивному аллелю при изодисомии.

Если хромосома содержит импринтированные участки, то при возникновении однородительской дисомии локализованные в них аллели могут быть либо экспрессированы, либо инактивированы в зависимости от родительского происхождения ОРД. Это может стать причиной возникновения патологических отклонений в развитии организма. Фенотипическое проявление при ОРДмат и ОРДотц может быть сходным или прямо противоположным. Возможен летальный эффект уже на ранних сроках развития.

В настоящее время эффект импринтинга установлен достаточно определенно для четырех хромосом человека 15, 11, 7, 14. Так в проксимальном отделе длинного плеча 15-й хромосомы имеется район, подверженный импринтингу. Мутации, связанные с микроделециями в этом районе, приводят к развитию у человека синдрома Прадера — Вилли, при котором у пациентов наблюдается умственная отсталость, мышечная гипотония, сильное ожирение, гипогонадизм, низкий рост, акромикрия (непропорционально малые размеры дистальных отделов конечностей). В настоящее время описано более 30 случаев синдрома Прадера —Вилли, когда у пациентов определяется ОРДмат 15. Считается, что ОРДмат 15 является причиной 20—25% всех случаев этого синдрома. Большая же часть остальных случаев заболевания связана с делецией сегмента 15qll — ql3 отцовской хромосомы. Указанный пример свидетельствует об активной экспрессии соответствующего участка 15-й хромосомы исключительно отцовского происхождения. В материнской же хромосоме он метилирован и репрессирован.

Делеция другого участка, также расположенного в сегменте 15qll — ql3, но в 15-й хромосоме материнского происхождения, в 70% случаев приводит к развитию синдрома Энгельмана (синдрома «счастливой куклы»), характеризующегося глубокой умственной отсталостью с резкими судорожными движениями и неадекватной счастливой улыбкой. В 2% случаев этот синдром обусловлен ОРДотц15.

Из сказанного выше следует, что в проксимальном районе длинного плеча 15-й хромосомы имеются близкорасположенные и противоположно импринтированные локусы, отвечающие за возникновение фенотипически различных синдромов Прадера — Вилли и Энгельмана.

Таким образом импринтироваться могут участки хромосом разного родительского происхождения, что и определяет нетрадиционное наследование многих патологических состояний, обусловленных мутациями локусов, подверженных импринтингу.

Митохондриальные болезни. Начиная с конца 80-х годов XX века получены убедительные доказательства связи некоторых видов наследственной патологии у человека с мутациями митохондриальной ДНК (см. гл. 4.1) В зависимости от типа мутаций митохондриальные болезни разделяют на 4 группы:

а) болезни, вызванные точковыми мутациями, приводящими к замене консервативных аминокислот в собственных белках митохондрий. К ним относятся пигментный ретинит и нейроофтальмопатия Лебера, при которой наступает двусторонняя потеря зрения. Выраженность клинических признаков у больных этими заболеваниями коррелирует с количеством мутантной мтДНК, которое у разных больных может варьировать от 5 до 100% всей мтДНК;

б) болезни, вызванные мутациями в генах т-РНК, приводящими к многочисленным дегенеративным заболеваниям с различной степенью тяжести клинических проявлений, коррелирующей с количеством мутантной мтДНК;

в) болезни вызванные делениями и дупликациями участков митохондриалъных генов. У человека описано тяжелое заболевание молодого и среднего возраста — отсроченная кардиопатия, при которой обнаружены делеции мтДНК кардиоцитов. Заболевание носит семейный характер. В ряде случаев предполагается Х-сцепленное наследование, что позволяет думать о существовании ядерного гена, мутация которого вызывает делению до 50% мтДНК кардиоцитов;

г) болезни, вызванные снижением числа копий мтДНК, что является следствием определенных мутаций. К данной группе относятся летальная инфантильная дыхательная недостаточность и синдром молочнокислого ацидоза, при которых число копий мтДНК снижается до 1—2% от нормы. Снижение содержания мтДНК в клетках различных органов приводит к развитию миопатий, нефропатий, печеночной недостаточности и т. д. вследствие ослабления синтеза белков, кодируемых мтДНК.