5. Известно значительное число ФАП с «собственной» активностью, которые трудно объединить в какие-то группы в соответствии с их структурой. Одну из таких групп полимеров представляют поли-N-оксиды третичных аминов, содержащие N-оксид, группы в боковых группах или в главной полимерной цепи. Поли-2-винилпиридин-N-оксид обладает значительным противосиликозным (антифиброзным) действием и относительно высокой терапевтической широтой. При внутривенном или ингаляционном введении он ингибирует уже развившийся силикоз. Активность этого полимера зависит от М, степени превращения третичных аминогрупп в N-оксидные и конфигурации заместителей в главной полимерной цепи.
Полимерные N-оксиды с оксидной группировкой в основной цепи растворимы в воде, нетоксичны и обладают выраженной антифиброзной активностью. Главные цепи этих гетероцепных полимеров подвержены биодеструкции, что позволяет выводить их из организма. Наиболее эффективны полимеры с М = 20—40 тыс. Помимо полимерных N-оксидов противосиликозной активностью обладают и другие полимеры, например поли-1-винил-1,2,4-триазол. Следовательно, наличие N-оксидных групп в полимере не обязательно для проявления противосиликозной активности.
Лекция 2 - Молекулярное конструирование полимерных производных физиологически активных веществ
Содержание:
Особенности ФАВ Механизмы действия физиологически активных полимеров «прививочного» типа Полимеры-носители. Целенаправленный транспорт физиологически активных полимеров в организме.1. 1. Аддитивность свойств физиологически активных полимеров (ФАП): физико-химические свойства системы определяются в основном полимером-носителем, а физиологическая активность — присоединенным физилогически активным веществом (ФАВ).
2. Пониженная способность ФАП проникать через клеточные мембраны и различные биологические барьеры, что приводит к ограниченному распространению ФАП в организме.
3. Способность ФАП к метаболизму понижена вследствие их полимерной природы. ФАП — худшие субстраты для метаболизирующих ферментов, чем исходные ФАВ. Это еще одна причина пролонгации действия присоединенных ФАВ.
Пути проникновения ФАП в клетку отличаются от путей проникновения низкомолекулярных ФАВ. Поэтому мишени вне или на поверхности клеток и мишени внутри клеток по-разному доступны для полимеров и низкомолекулярных соединений. Физиологические эффекты свободного ФАВ и ФАВ, связанного с полимером, могут быть совершенно различны из-за воздействия на разные субстраты в организме. Взаимодействие ФАП с субстратами в организме, когда оно происходит без отщепления действующего начала, может быть принципиально иным, чем взаимодействие с теми же субстратами низкомолекулярных ФАВ. В отличие от низкомолекулярных веществ полимерные молекулы способны к кооперативным взаимодействиям, что хорошо показано на примере реакций между полиэлектролитами. Макромолекулы могут не только изменять специфичность, сродство и кинетику взаимодействия связанных с ними фармакофоров с рецепторами, они способны организовывать перегруппировку рецепторов клеточной мембраны, образовывать кластеры и т. д., а неспособность полимеров быстро проникать внутрь клеток может отсечь пути их воздействия на внутриклеточные рецепторы.2. Возможны два основных механизма действия ФАП. В соответствии с первым из них ФАП на всех этапах действует как полимерное соединение и действующее начало не выделяет. Такие полимеры иногда называют «истинными» ФАП, они напоминают ФАП с собственной активностью, но в отличие от последних низкомолекулярные аналоги этих ФАП тоже активны. Другой механизм действия ФАП «прививочного» типа заключается в том, что в тот или иной момент ФАП отщепляет действующее начало, которое оказывает эффект в низкомолекулярном виде. В этом случае полимер выполняет ряд вспомогательных функций, в основном — транспортных, повышая эффективность действия ФАВ.
Если отщепление ФАВ происходит в желудочно-кишечном тракте, то наблюдается некоторая пролонгация действия и возможно отщепление ФАВ в заданной области.
При парэнтеральном введении ФАП отщепление активного начала может происходить в процессе циркуляции ФАП в кровяном русле. В этом случае наблюдается пролонгация действия ФАВ, а «пиковые» концентрации ФАВ в крови отсутствуют. Этот механизм характерен, например для ФАП, действующих на центральную нервную систему, а также для ФАП, мишень которых находится в кровяном русле или если рецепторы трудно доступны для полимеров. ФАП, высвобождающие ФАВ до контакта с целевыми клетками, представляют собой депо этих соединений и могут рассматриваться как высокомолекулярные пролекарства. Высвобождение низкомолекулярных ФАВ может также происходить при контакте с клеткой, около ее поверхности, что создает повышенную концентрацию в месте действия. С достоверностью такой механизм действия для конкретных ФАП пока не установлен.
3. Полимер-носитель определяет в основном физико-химические и биологические свойства ФАП, а также объединяет элементы ФАП — действующее начало и группировки, обеспечивающие «узнавание» цели и проникновение в клетки, в единое целое. Для использования в качестве носителей ФАВ полимеры должны удовлетворять ряду требований.
Полимер должен растворяться в воде. Растворимость создается определенным гидрофильно-липофильным балансом между присутствующими в полимере полярными группами и гидрофобными участками — во многих случаях гидрофобной главной цепью. М и ММР полимера-носителя должны обеспечивать достаточно длительную циркуляцию ФАП в кровяном русле. Для этого полимер-носитель должен иметь достаточно высокую М. В то же время для выведения через почки М должна быть сравнительно низкой. Это противоречие может быть разрешено использованием биодеструктирующихся полимеров. Оптимальная М полимеров-носителей в большинстве случаев находится в пределах 20—80 тыс., для небиодеструктируюшихся полимеров ее приходится ограничивать 30 тыс. Полимер-носитель должен содержать функциональные группы, к которым можно присоединить ФАВ; это группы —ОН, —NH2, —СНО, —СООН. Реакции присоединения ФАВ должны быть по возможности просты и однозначны. Полимер-носитель должен быть биосовместим, т. е. не взаимодействовать с кровью, не вызывать токсических эффектов и не быть антигенным. В качестве носителя ФАВ используют физиологически активные полимеры: альбумин, гепарин, пирановый сополимер, поли-L-лизин и т. д.5. Полимер-носитель должен быть доступен, желательно, чтобы производство его для медицинских целей уже было освоено. Примером могут служить противошоковые кровезаменители и прежде всего декстран.
Такие процессы, как сшивание или разрыв полимерных цепей, фракционирование и химическая модификация приводят к изменению физико-химических свойств при переходе от полимера-носителя к ФАП.
По химической природе носители ФАВ представляют собой функциональные полимеры. Практически все они содержат «вставку» или ее часть в виде боковых цепей, от 1 до 5—7 и более атомов. Карбоцепные полимеры широко используются как носители ФАВ вследствие простоты синтеза и больших возможностей варьирования структуры. Молекулярная масса карбоцепных полимеров-носителей должна быть ограничена указанными выше пределами.
В качестве полимеров-носителей нашли применение также все три основных класса биополимеров: полисахариды, белки и нуклеиновые кислоты.
Выбор полимера-носителя для получения конкретного ФАП зависит от ряда факторов:
фармакокинетические свойства полимера-носителя, позволяющие ему достигать места действия в организме; наличие в полимере-носителе необходимых функциональных групп для связывания ФАВ или ФАВ со «вставкой» выбранным типом связи, который зависит от предполагаемого механизма действия ФАП и обеспечивает отщепление ФАВ в месте проявления активности; М и ММР полимера-носителя, которые определяют сроки его циркуляции в кровяном русле в соответствии со скоростью выведения через почки и скоростью поглощения клетками ретикуло-эндотелиальной системы; способность полимера-носителя электростатически связываться с поверхностью клетки или с помощью подходящих функциональных групп и затем проникать внутрь клеток; способность полимера-носителя к биодеструкции в случае превышения предела М, чтобы полимеры данного типа или их метаболиты могли бы выводиться через почки;6) наличие собственной физиологической активности полимера-носителя и ее соотношение с активностью ФАВ;
7) доступность стандартного полимера-носителя, если предполагается создание полимерного лекарственного препарата.
4. Одно из наиболее важных преимуществ, которое может быть реализовано в ФАП, это селективность по отношению к одному или немногим типам клеток или органов. Это относится к ФАП, действующим на поверхности клеток или внутри них, для которых можно выделить три уровня селективности. На первом полимерный носитель только препятствует взаимодействию ФАП с одним или немногими видами нецелевых клеток. На втором повышенная концентрация ФАП наблюдается в органе-мишени, а концентрация его вне мишени такая же или ниже, чем при использовании соответствующего низкомолекулярного ФАВ. Третий уровень селективности имеет место в том случае, когда ФАП действует только на целевые клетки или клетки органа-мишени.
Для ФАП, действующих вне клеток, могут быть достигнуты лишь первые два уровня селективности. Низкая способность полимеров проникать через капиллярные барьеры и другие биомембраны позволяет превратить присоединенные ФАВ общего действия в местно или ограниченно действующие.
Для ФАП, действующих внутри клетки, первые два уровня селективности достигаются еще и изменением способа проникновения внутрь клеток.
Третий уровень селективности заключается в распознавании ФАП единичных типов клеток и в специфическом взаимодействии с ними. Процесс распознавания может иметь место на уровне клеточной мембраны, после чего ФАП либо действует на поверхности клетки, либо проникает в нее посредством одного из видов эндоцитоза. Для специфического распознавания полимер-носитель должен содержать лиганды («векторы»), взаимодействующие с элементами поверхности клеток нужного вида. Сам процесс очень напоминает биоспецифическую хроматографию, осуществляемую in vivo.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7 8 |
