Учебно-методический комплекс дисциплины «Медико-биологические полимеры» (стр. 1 )

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН СЕМИПАЛАТИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
Документ СМК 3 уровня	УМКД	УМКД 042-14.01.06.01.20.129/03-2010
УМКД Учебно-методические материалы по дисциплине «Медико-биологические полимеры»	Редакция № 3 от   30.09.  2010

УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС ДИСЦИПЛИНЫ

«МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОЛИМЕРЫ»

Для специальности магистратуры 6N0606 – «Химия»

УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЕ МАТЕРИАЛЫ

СЕМЕЙ

2010

СОДЕРЖАНИЕ

№	Наименование	Страницы
1.	Лекции	3-37
2.	Практические занятия	37
3.	Самостоятельная работа магистрантов	37

Лекции

Лекция 1 - Собственная физиологическая активность водорастворимых полимеров

Содержание:

Собственная физиологическая активность водорастворимых полимеров Полимеры с неспецифической активностью Поликатионы Полианионы

1. Под собственной физиологической активностью полимеров понимают активность, которая связана с полимерным состоянием и не свойственна низкомолекулярным аналогам или мономерам. Механизмы проявления собственной физиоло­гической активности включают в себя физические эффекты, связанные с большой мас­сой, осмотическим давлением, конформационными перестройка­ми а также могут быть связаны с межмолекулярными взаимодействиями с биополимерами организма.

По проявляемой физиологической активности синтетические полимеры могут быть разделены на пять больших групп.

Нейтральные полимеры с неспецифической активностью, физиологическая активность которых обусловлена их физико-химическими свойствами и почти не специфична в отношении конкретной структуры, которая может быть различной. Важным свойством таких поли­меров является незначительное взаимодействие со структурными элементами организма и, прежде всего, с клеточными мембра­нами и биополимерами. Поликатионы, физиологическая активность которых зави­сит в первую очередь от плотности и распределения положи­тельных зарядов и только затем — от конкретной структуры. Поликатионы кооперативно взаимо­действуют с биополимерами с образованием полиэлектролит­ных комплексов и сильно связываются поверхностью клеток. Полианионы, активность которых определяется преиму­щественно отрицательным зарядом. Они конкурируют с биополимерами в природ­ных полиэлектролитных комплексах. Синтетические аналоги нуклеиновых кислот. В них вме­сто углерод-фосфатного скелета биополимера находится цепочка синтетического полимера, заряженного или электронейтрального. При сохранении специфического взаимодействия между парами остатков пуриновых и пиримидиновых оснований возникают новые эффекты, не свойственные отрицательно заря­женным нуклеиновым кислотам.

5. Полимеры с различными другими функциональными группами. В эту группу условно входят полимеры разно­образных структур и механизмов действия. В отличие от полимеров прививочного типа в них нельзя выделить какой-либо структурный элемент (фармакофор), пол­ностью ответственный за физиологическую активность, так как низкомолекулярные аналоги полимеров данной группы такой активностью не обладают.

2. К ним относятся противошоковые кро­везаменители и кровезаменители дезинтоксикационного действия. Про­тивошоковые кровезаменители предназначены для поддержания необходимого объема циркулирующей крови и ее осмотиче­ского давления в течение времени, достаточного для физиоло­гического восстановления кровопотери. После этого полимер должен быть полностью выведен из орга­низма. Разовая доза таких полимеров  — до 100 г, поэтому требования к отсутствию токсичности и антигенности полимеров, используемых как кровезаменители, очень вы­соки.

Наиболее широко применяемым противошоковым кровеза­менителем является «клинический» декстран, «Реополиглюкин», «Макродекс», Реомакродекс».

Строение макромолекул и ММР оказывают решающее влия­ние на биологические свойства гидролизованного декстрана: повышение степени разветвленности вызывает рост иммуногенности, а ММР определяет время циркуляции полисахарида в кровяном русле: высокомолекулярный декстран токсичен. Важным фактором является способность гидролизованного декстрана практически полностью выводить­ся из организма. Фракции с Mw >  50 тыс. выводятся постепен­но через почки и тем быстрее, чем меньше М. Полисахарид способен к ферментативной биодеструкции глюкозидазами, что приводит к уменьшению М и облегчает выведение через поч­ки. Конечным продуктом распада декстрана является глю­коза, утилизируемая организмом. Таким образом, «клиниче­ский» декстран является примером ФАП, который в результате почечной фильтрации и метаболизма полностью удаляется из организма. Лечебный эффект декстрана определяется его кол­лоидно-осмотическими свойствами и вязкостью применяемых растворов, а также проницаемостью через капиллярные со­суды. Все эти свойства связаны с ММР. Промышленное про­изводство декстрана путем биосинтеза имеется во многих стра­нах. Описан полный химический синтез неразветвленного дек­страна.

3. Физиологическая активность поликатионов весьма многообраз­на и связана главным образом с их полиэлектролитной приро­дой. Структура макромолекул поликатионов, а также характер связей играют важную роль в стабильности образующихся поликомплексов, но самообразо­вание равновесных поликомплексов или продуктов незавершен­ных реакций происходит почти всегда. Поликатионы могут вы­зывать фазовые переходы в липидах, образовывать сшивки электроотрицательных областей клеточных мембран и даже стягивать их вместе. Механизм повышения про­ницаемости мембран для анионов при этом сводится к образова­нию дефектов в липидном бислое. В присутствии белков сыво­ротки крови такие дефекты быстро «заплавляются». Поскольку указанные здесь факторы мало специфичны в отношении кон­кретной структуры, физиологическая активность поликатионов в общем однотипна, хотя ее количественные характеристики могут быть различны для разных полимеров. Наибольшее зна­чение имеют плотность заряда и молекулярная масса.

Существует группа - ионены - гетероцепные полимеры, со­держащие четвертичные атомы азота в главной цепи на опре­деленных расстояниях друг от друга (формула 1).

Ионеновые полимеры обладают довольно сильной бактери­цидной активностью в отличие от низкомолекулярных бисчетвертичных аммониевых солей. Степень бактерицидности зависит от структуры. Так, бромид 6,6-ионена (1.1, т = п = 6, X = Вг) вдвое менее активен, чем бромиды 3,3-ионена и 6,10-ионена. Механизм бактерицидного действия включает адсорбцию ионенов на клеточных стенках бактерий, однако это происходит не всегда. При проникновении внутрь клетки ионены могут образовывать полиэлектролитные ком­плексы с ДНК, причем прочность комплекса зависит от струк­туры ионена.

Значительная сорбция поликатионов на клеточных мембра­нах зависит от величины отрицательного заряда мембран. Ионены селективно взаимодействуют с опухолевыми клетками, имеющими боль­ший отрицательный заряд по сравнению с нормальными клет­ками. Этот факт может быть использован в диагностике. Цитотоксичность ионенов специфична по отношению к лейкозным клеткам. Поликатионы, содержащие заряженные группы в боковых цепях обладают аналогичными свой­ствам ионенов.

4. Биологическая активность полианионов весьма разнообразна и подобна активности гликопротеинов и нуклеи­новых кислот. Отмечены противоопухолевое, противови­русное, иммуномодулирующее, интерфероногенное и другие виды действия. Физиологиче­ская активность и токсичность полианионов сильно зависит от М и ММР. Для практических цепей наиболее существенно ингибирующее действие полианионов на митоз, поэтому их можно рассматривать как потенциальные противоопухолевые средства.

Полианионы, содержащие сульфогруппы (поливинилсульфонат, поливинилсульфат, сульфат декстрана и т. д.), представ­ляют собой аналоги гепарина. Они обладают противосвертывающей активностью, противоопухолевым действием, являются индукторами интерферона. Полианионы, содержащие карбоксильные группы, менее токсичны, чем полисульфаты. Для индуцирования интерферона и проявления противови­русных и противоопухолевых свойств наиболее существенны плотность отрицательных зарядов и М полианионов. Весьма разнообразной биологической активностью обла­дает сополимер дпвинилового эфира с малеиновым ангидри­дом в соотношении 1:2 («пирановый» сополимер).

В реальном сополимере сосуществуют оба вида структур. Принципиальных различий между этими струк­турами нет, хотя влияние потенциальной структурной неодно­родности на биологическую активность «пиранового» сополиме­ра не изучалось.

Практически важный эффект при взаимодействии полианио­нов с клетками заключается в кратковременном местном повы­шении проницаемости их мембран. Это связано с тем, что отри­цательно заряженные в целом клеточные мембраны имеют изо­лированные поликатионные области, на которых и сорбируются полианионы. В результате в липидном бислое образуются де­фекты, которые повышают проницаемость мембраны как для полианионов, попадающих внутрь клетки, так и для содержи­мого клетки, которое частично выходит наружу. Белки плазмы крови довольно быстро заплавляют образовавшиеся «отверстия». Полианионы являются активными интерфероногенами. Интерферон представляет собой белок, продуцируемый орга­низмом в ответ на вирусную инфекцию и стимулирующий неспецифическую сопротивляе­мость организма. Среди полимеров, являющихся индукторами интерферона наиболее активным оказался синтетический двунитчатый полинуклеотид поли-(И), поли-(Ц), обладающий большой терапевтической широтой. Для проявления высокой интерфероногенной активности синтетиче­ские рибонуклеотиды должны удовлетворять ряду требований: необходимо наличие двухцепочечной спиральной структуры, стабильности к рибонуклеазам, М должна быть >270 тыс.