Учебно-методический комплекс дисциплины «Медико-биологические полимеры» (стр. 3 )

Лекция 3 - Синтез физиологически активных полимеров

Содержание:

Стратегия синтеза. Тактика синтеза. Реакции, применяемые в синтезе физиологически активных полимеров. 

1. Для ФАП суще­ствует две главных стратегии синтеза. Первая из них заклю­чается в создании полимерной цепи посредством (со)полимери­зации или (со)поликонденсации соответствующих мономеров, вторая состоит в химической модификации готовых полимер­ных молекул.

В соответствии с первой стратегией синтез ФАП начинается с получения соответствующих мономеров - виниловых, акриловых и аллиль­ных. Эти мономеры обычно получают введением не­насыщенных групп в молекулы ФАВ. Синтез ФАП из указанных мономеров обычно заклю­чается в радикальной полимеризации. Остаток ФАВ, который содержит различные функциональные группы, не должен участвовать в процессе полимеризации. Особенно нежелательна даже минимальная химиче­ская модификация остатка ФАВ в ходе полимеризации, кото­рая может привести к изменению ожидаемой физиологической активности полимера. Общая схема синтеза ФАП (со) полимеризацией приведена на рис. 1.

Рисунок 1. Схема синтеза ФАП со(полимеризацией)

Преимущества синтеза ФАП (со)полимеризацией: простота и уни­версальность этого метода для карбоцепных полимеров.

2. Основной вопрос тактики синтеза заключается в выборе опти­мальных способов образования связей полимера-носителя со «вставкой» (X) и «вставки» с ФАВ (X'). Существенным моментом тактики синтеза ФАП является выбор реакционной среды. Желательно проводить модификацию полимеров в растворе во избежание получения композиционного неоднородного ФАП. Растворитель должен обеспечивать наиболее развернутую конформацию модифицируемого полимера как до, так и после ре­акции. Растворитель не должен вызывать агрегацию полимера. Если полимер не растворим в применяемом раст­ворителе, то он должен в нем хорошо набухать, чтобы свести диффузионные ограничения к минимуму. Низкомолекулярные компоненты реакции в этом случае должны быть растворимы­ми.

Хорошая очистка синтезированных водорастворимых ФАП очень существенна для проявления физиологической активно­сти. Она включает два этапа. Первый из них заключается в освобождении полимера от низкомолекуляр­ных примесей: солей, исходных реагентов, продуктов реакции. Для этой цели используют переосаждение, диализ, ультрафиль­трацию и молекулярно-ситовую хроматографию. Второй этап очистки синтезированных ФАП заключается во фракционировании полимерных продуктов реакции по составу и М. Используемые на данном этапе методы в основном хроматографические.

Очищенные ФАП должны быть тщательно охарактеризова­ны. Важнейшая первичная характеристика ФАП — содержание действующего начала. Целесообразно оценивать степень заме­щения функциональных групп в полимере-носителе на остатки ФАВ, а также эффективность использования наиболее ценного реагента, обычно ФАВ или ФАВ со «вставкой». Эти расчеты делаются на основе данных УФ-спектра и (или) элементного функционального и других видов анализа. При достаточно вы­сокой степени модификации исходного полимера достаточно информативны ИК - и ЯМР-спектроскопия. Желательно определение ММР, так как физиологи­ческая активность зависит от этого параметра.

3. Основ­ные требования к реакциям модификации: высокая эффективность; проведение реакции в условиях, не вызывающих существен­ной деструкции или сшивания полимера; сведение к минимуму побочных реакций, приводящих к вве­дению в полимер новых функциональных групп или к нежела­тельной модификации присоединяемого ФАВ; однозначность протекания реакции, приводящая к един­ственному типу связи ФАВ с полимером-носителем.

В физиологических условиях полимеры-носители должны быть химически инертны. Для присоединения ФАВ или ФАВ со «вставкой» к полимеру-носителю один из двух участников реакции приходится активировать — переводить в реакционно-способное, часто мало устойчивое соединение. Превращения ак­тивированных групп в большинстве случаев неоднозначны. По­мимо образования нужной химической связи они превращают­ся в исходные соединения и дают побочные продукты.

Для образования прочных связей X между полимером-носи­телем и ФАВ, ФАВ с «вставкой» или с «вставкой» обычно используют 0-, Н - или С-алкилирование. Более приемлемы эпоксиды, реагирующие в относитель­но мягких условиях и образующие дополнительную гидроксильную группу у б-углеродного атома:

Эпоксидные циклы входят в состав эпоксипропильных групп, которые присоединены к полимерам в виде простых или пространственно затрудненных сложных эфиров.

Наиболее популярный и самый мягкий метод образования гидролитически стабильных связей — восстановительное N-алкилирование. Оно состоит во взаимодействии альдегидов с пер­вичными аминами и последующем восстановлении, обычно борогидридами.

Ацилазиды (смешанные ангидриды карбоновой и азотистоводородной кислот) менее активны, чем эпоксиды. Способы их получения многостадийны, что приводит к образо­ванию различных функциональных групп из-за незавершенно­сти промежуточных реакций, а также из-за побочных реак­ций распада ацилазидных групп.

Лекция 4 - Полимерные производные низкомолекулярных физиологически активных веществ

Содержание:

Полимерные производные веществ, действующих на нервную систему. Полимерные производные гормонов и других биорегуляторов. Полимерные производные с противоопухолевой активностью. «Прививочные» полимеры, действующие на имунную систему.

1. ФАП, действие которых направлено на нервную систему, мож­но условно разделить на три группы: производные местных анестетиков, производные нейромедиаторов и производные ФАВ, действующих на центральную нервную систему. Для ФАП с нейротропной активностью решающим является механизм дей­ствия. Высокомолекулярные соединения не способны проникать через гемато-энцефалический барьер, и поэтому мишени в цен­тральной нервной системе для них недоступны. Для воздей­ствия на последнюю ФАВ должно отделиться от полимера в результате гидролиза  и преодолевать гемато-энцефалический барьер уже не будучи связанными с полимером.

Наибольший интерес представляют ФАП на основе нейро­медиаторов. Последним соответствует обширная группа рецепторов разнообразной локализации, по­этому, изменяя относительное сродство к различным видам ре­цепторов и избирательно воздействуя на рецепторы данного вида определенной локализации, можно ожидать возникновения новых эф­фектов. Под ответом рецептора на действие того или иного ве­щества подразумевают два последовательных акта: специфиче­ское связывание с рецептором и индуцирование физиологиче­ского ответа. Если вещество специфически связывается с рецептором и вызывает характерный физиологический ответ за счет обра­тимых изменений в рецепторе, то его называют агонистом. Если имеет место только первая стадия — связывание, а вторая— ответ — не наблюдается, то вещество называют антагонистом данного рецептора. В тех случаях, когда антагонист связывает­ся с рецептором сильнее, чем обычные агонисты, его называют блокатором.

Среди нейроме­диаторов наибольший интерес представляют катехоламины. Катехоламины имеют большое значение для регуляции гомеостаза организма и дея­тельности важнейших его систем. Действие иммобилизованных ФАВ длится дольше, чем действие тех же ФАВ в растворе.

  Иммобилизован­ные катехоламины сохраняют возможность принять конфигура­цию, необходимую для взаимодействия с рецептором. Реализа­ция этой возможности зависит от типа функциональных групп катехоламинов, использованных для присоединения к полимеру, наличия подходящей гидрофильной «вставки» между полиме­ром-носителем и катехоламином и локализации субстрата. Нерастворимые полимерные производные катехоламинов могут быть приме­нены для создания нового типа лекарств «аппликационного» действия.

2. Полимерные производные стероидных гормонов. К ним относятся: карбонаты высокоза мешенной О-(2-гидроксипропил) целлюлозы с эстроном и тестостероном; поли-N-(3-гидроксипропил) глутамин (М — 53 тыс.); 17-эстрадиол, 17-этинилэстрадиол и 3-метиловый эфир дигидроэстрадиола.

Поликатионные производные тестостерона синтезиро­ваны сополимеризацией соответствующих мономеров.

В целом полимерные производные стероидных гормонов как пролекарства с пролонгированным действием пока не дали сколько-нибудь впечатляющих результатов. Это связано как с проблемой растворимости, так и с неравномерным выделением низкомолекулярных ФАВ в результате гидролиза. Конкурирую­щее направление — применение стероидных гормонов в макро­молекулярных терапевтических системах — принесло несрав­ненно большие результаты.

Полимерные производные пептидных гормонов и их аналогов. Относятся: декстрановые производные аналогов эледоизина, в которых пеп­тид связан с полимером-носителем амидной  или сложно-эфирной  связью.

3. Опухолевая клетка может быть разрушена двумя путями: либо нарушением жизненно важных процессов, происходящих в этой клетке на молекулярном уров­не в результате подавления определенных химических превра­щений, либо нарушением целостности самой клетки в резуль­тате нарушения структуры плазматической мембраны.

По установленному или предполагаемому механизму дейст­вия противоопухолевые ФАВ могут быть разделены на три группы: алкилирующие агенты, антиметаболиты и ФАВ с ины­ми механизмами действия. К алкилирующим агентам относят­ся ФАВ, которые взаимодействуют с важнейшими биополиме­рами внутри клетки. Это производные 2-хлорэтиламина или 2,2-бис-(хлорэтил) амина, производные этиленимина и ряд других. Сшивая биополимеры, ФАВ этой группы препятствуют выпол­нению ими своих функций. Антиметаболиты представляют со­бой структурные аналоги веществ, участвующие в нормальном обмене, в частности пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты и т. д. Включаясь в метаболизм, антиметаболи­ты останавливают процесс на одной из стадий. К антиметаболи­там относятся меркаптопурин, 5-фторурацил, метотрексат и др.