Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности (стр. 2 )

Таблица 2

Уровень экспрессии РЭ и РП (медиана, Hscore) и количество лимфоцитов
в эндометрии, уровни эстрадиола (Е2-пмоль/л) и прогестерона (П, нмоль/л) в крови
у фертильных женщин (n=11) и при нарушении репродуктивной функции (n=248), обследованных на 19-23 дни цикла

Группы / данные	РЭС	РПС	РЭЖ	РПЖ	Е2	П	CD56+	CD16+	HLAII+	CD20+
контроль	0	80	0	0	528	41,7	13	9,5	5	1
недостаточность лютеиновой фазы	40*	170	100*	100*	448	12,8*	10*	15*	5	1
ановуляторный синдром	165*	240*	250*	240*	424	4,9*	6*	18*	5	1
синдром поликистозных яичников	190*	265*	190*	245*	300	5,7*	8*	22*	10	1
смешанная гиперандрогенемия	овуляция	70*	240	140*	30	552	33,6	8*	37*	10	3
ановуляция	175*	205	230*	215*	334	7,0*	7*	20*	10	4
периферическая гиперандрогенемия	овуляция	150*	240*	200*	270*	474	30,2	4*	22	9	2
ановуляция	180*	210	240*	210*	350	4,6*	7*	27*	2,5	1,5
НХЭ	ТВ+АИТ-	овуляция	100*	210*	120*	90*	524	34,5	20	23*	12*	6*
ановуляция	160*	190*	170*	155*	346*	4,7*	18	35*	11*	2*
ТВ+АИТ+	овуляция	57,5*	190	195*	225*	354*	32,7*	8	32*	2	4*
ановуляция	0	0	0	0	485	4,6*	24	30	13	1
ПФС	овуляция	5	127,5	55	70	540	33,0	3*	7,5	3	2
ановуляция	50	190	160	240	261*	5,9*	0	12	1	0
НГЭ I/II	АИТ-	овуляция	80*	225*	55*	35 #	484,2	34,2	22*,#	33*	13*	5*
ановуляция	210*	270*	240*	40	315	8,1*	15*	31*	8	1
АИТ+	овуляция	100*	200*	135*	160*, #	568	33,8*	7*, #	24*	7	0,5
ановуляция	230*	265	230*	260*	929	2,5	10	30*	17*	1
НГЭ III/IV	АИТ-	овуляция	60*	190*	30*	30	411	24*	15	23*	3	4*
ановуляция	135*	235*	155*	170*	458	10,7*	15	37*	10	3
АИТ+	овуляция	0	90	0	100	435	45,6	2*	32*	11	–
ановуляция	14	21	15	0	506	6,0*	8*	23*	2,5	1

*- p<0,05, различия по отношению к группе контроля, критерий Манна-Уитни;

#- p<0,05, различия между группами НГЭ I/II и III/IV стадий без АИТ

У женщин с АС выявлена прямая корреляция между повышенным количеством CD16+ NK - клеток в эндометрии и уровнем E2 в сыворотке (r=0,75; p<0,005). На
7-11 дни цикла количество CD16+ NK-клеток в эндометрии женщин обеих групп было также достоверно выше, чем в группе контроля (табл. 1).

Состояние системного иммунитета характеризовалось снижением количества CD16+ NK-клеток в крови (табл. 3), которое было наиболее выраженным у женщин с АС. Возможно это связано с относительной гиперэстрогенемией у обследованных женщин, так как известно, что тестостерон и его метаболит Е2 подавляют пролиферацию периферических NK-клеток (Page S. T. et al., 2006).

Повышение CD56+ NK-клеток в крови у больных с ановуляцией имело обратную корреляцию с содержанием Е2 в крови (r=-0,73; p<0,05). Разнонаправленный характер изменений содержания CD56+ NK-клеток и CD16+ NK-клеток в крови у женщин с ГНЯ может указывать на различную чувствительность этих субпопуляций NK‑клеток к половым стероидам. Нарушение фенотипического состава эндометриальных NK-клеток у женщин с ГНЯ связано и с особенностями дифференцировки NK-клеток в процессе миграции в эндометрий, так, у женщин с АС наблюдалась обратная корреляция между абсолютным содержанием CD16+ NK-клеток в крови и количеством CD16+ NK - клеток в эндометрии в лютеиновую фазу цикла (r=-0,70; p<0,05). В периферической крови у женщин с ГНЯ не установлено изменений содержания Т‑хелперов (CD3+CD4+) (табл. 3). Однако выявлено изменение баланса продуцируемых ими цитокинов с преобладанием Th-1: повышение спонтанной продукции ФНО-α при АС и ИФН-γ при НЛФ и содержания в сыворотке ИФН-γ у женщин обеих групп (табл. 4). Известно, что у женщин в фолликулярную фазу овуляторного цикла в крови преобладают Th-1, а в лютеиновую фазу цикла Th-2 (Omu A. E. et al., 2003). В культуре изолированных Т-лимфоцитов под влиянием прогестерона подавляется дифференцировка Th-1 типа и усиливается дифференцировка Th-2 типа (Miyaura H. et al., 2002). Стимулированная продукция ИФН-γ и ИЛ-2 была снижена, что связано с уменьшением содержания Е2 в крови, так как известно, что эстрогены повышают стимулированную секрецию цитокинов лимфоцитами периферической крови (Janele D. et al., 2006).

Таблица 3

Показатели субпопуляционного состава лимфоцитов у фертильных женщин (n=18) и с нарушением репродуктивной функции (n=370) (медиана)

Группы /данные	CD4+%/ CD4+, абс.	CD3+CD8+%/ CD3+CD8+ абс.	CD4/ CD8	CD16+%/ CD16+, абс.	NKA%	CD56+%/ CD56, абс.	CD20+%/ CD20, абс.	CD25+%/ CD25, абс.	CD95+%/ CD95, абс
сравнения	44,4/866	27,3/504	1,57	13,7/251	42,5	0,9/18	12/205	2,3/40	3,8/77
ГНЯ	НЛФ	43,0/867	21,0*/483	1,95	11,0/221	32,0	1,0/22	10/200	2,0/39	2,7/44
АС	45,0/459	21,5*/415*	1,8	10,/196*	36,0	1/21*	11/194	2,15/48	7/78
СПЯ	45,0/842	21,0*/426*	2,3	15,0/245	38,0	0,9/19	9*/199	2,0/47	5,0/96
СГА	овуляция	42,0/ 767	26,0/513	1,5	12,0/232	25,0	1,1/25	9/147*	2,0*/49*	6/84
ановуляция	42,5/886	23,5*/588	1,9	11/208	24,5	0,7/20	8*/206	3,05/71	5*/120*
ПГА	овуляция	49,0*/1021	25*/403*	2,0	11,0/234	-	0,7/15	5,0*/97*	3,0/45	5,0/78
ановуляция	48,0/840	21*/413*	2,1	16,5/223	31,0	0,8/18	8,5/125	0,65/13	6,0*/114
НХЭ	ТВ+АИТ-	45,0/927	24*/447*	1,9	10*/193*	32,5*	1/22	9*/176	2/39	6*/126*
ТВ+АИТ+	46,5/1033*	22,0*/438	2,0*	8,5*/175*	28*	0,9/19	6*/145*	1,4/31	7*/159*
ПФС	49*/1014	22,5*/500	2,08*	9/217	38,5	0,8/16	10,5/226	1,5/41	7*/158*
НГЭ I/II	АИТ-	47,5/1015#	24*/508	1,98*, ٭	11/191	29*	1,6*/36*	8*/175	2,4/41٭	9*/197*
НГЭ III/IV	АИТ-	44/806	23*,٭/420*, #, ٭	2,0*, ٭	9,5*,٭/ 164*, ٭	22*	1#, ٭/ 19#	12#/ 196	1*,#/ 20*, #	4/80
НГЭ	АИТ+	40,5/748	27/493	1,5	13/230	27*	1,8*/35*	10/191	1,2/20٭	5*/113
ЖФП эндометрия	46,0/887	23,5*/493	1,83*	12*/204	28,5*	0,9/22	8/179	2,7/51	9,75*/165*

*- p<0,05, различия с группой контроля, критерий Манна-Уитни;
# - p<0,05, различия между группами НГЭ I/II и III/IV стадий без АИТ;
٭ - p<0,05, различия между группами НГЭ I/II, III/IV стадий без АИТ и в сочетании с АИТ

У женщин с ГНЯ снижено относительное количество специфических цитотоксических лимфоцитов CD8+ в крови (табл. 3) и установлена прямая корреляция между абсолютным и относительным количеством CD8+ лимфоцитов в крови и уровнями Е2 и прогестерона в сыворотке при АС. Кроме того, у больных с ГНЯ при пролиферативных процессах в эндометрии наблюдалась выраженная мононуклеарная инфильтрация стромы в отсутствии патогена. Сопоставимые с группой контроля количества лимфоцитов периферической крови, экспрессирующих маркеры ранней – HLA DR+, CD25+, и поздней активации – CD95+, уровни спонтанной продукции ИЛ-2 подтверждали отсутствие специфического ответа на патоген у женщин с ГНЯ.

Группа с синдромом гиперандрогенемии (ГА) включала: 28 женщин с синдром поликистозных яичников (СПЯ), 79 – со смешанной гиперандрогенемией (СГА) и 32 – с изолированным повышением содержания ДГ-Т в крови. Эта подгруппа названа периферической ГА (ПГА), поскольку конверсия ДГ-Т происходит вне яичников и надпочечников. Диагноз СПЯ установлен на основании 3‑х принятых международных критериев диагностики заболевания (Rotterdam, 2003): хроническая ановуляция, ГА и увеличенные размеры яичников по данным УЗИ (Azziz R., 2006). В подгруппу со СГА включены женщины с повышенным содержанием андрогенов, имеющие умеренно выраженный гирсутизм (от 8 до 14 баллов по шкале Ферримана-Голвея (Ferriman D. et al., 1961) при отсутствии клинико-лабораторных данных за гормонпродуцирующие опухоли. Среди женщин со СГА у 22 установлена неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников, 24 страдали ожирением (ИМТ=30, от 25 до 37,5 кг/м2), у 18 выявлен метаболический синдром. У 1/3 обследованных установлен овуляторный менструальный цикл, у 52 женщин – ановуляторный синдром. В подгруппе с ПГА содержание овариальных и надпочечниковых андрогенов в крови было в пределах нормы. У 12 женщин установлено ожирение (ИМТ был равен 28, от 25 до 33 кг/м2), у 3 – инсулинорезистентность. Овуляторный цикл был выявлен у 14 женщин, у 18 – ановуляторный синдром. В крови женщин с гормональной недостаточностью яичников и различными формами ГА при ановуляции (СПЯ, СГА, ПГА) уровни Е2 на 3-7 дни и прогестерона на 19-23 дни цикла были ниже (табл. 1, 2), а уровни ЛГ на 19-23 дни цикла (11,8, p<0,0001; 8,4, p<0,001 и 9,9 МЕ/л, p=0,0001 соответственно) и инсулина натощак (18, p<0,05; 15,5 p=0,02 и 9,5 мкМЕ/мл, p<0,05 соответственно) были выше значений группы контроля.

Таблица 4

Уровень продукции цитокинов in vitro и in vivo
фертильных женщин (n=18) и c нарушением репродуктивной функции (n=290) (медиана)

Группы/данные	ИЛ - 2 ед/мл	ИФН - α пг/мл	ИФН - γ пг/мл	ФНО - α пг/мл	ИЛ-4 пг/мл	ИЛ - 6 пг/мл
спонтанная	индуцированная	спонтанная	индуцированная	в сыворотке	спонтанная	индуцированная	в сыворотке	спонтанная	индуцированная	в сыворотке	спонтанная	индуцированная	в сыворотке	спонтанная	индуцированная	в сыворотке
контроля	1,5	45	50	147	50	20	1480	24	30	1077	30	26	173	25	50	1532	50
НЛФ	4*	22,6*	30	72*	14	77*	954*	77*	43	590*	50	36	84	30	62	1303	48
АС	3,7	12,8*	50	56*	50	37	323*	56*	206*	1070	50	37	138	167	136	866	99
СПЯ	2,0	22,7	32	83	20	62*	358*	93*	70*	406*	50	32	69	20	82	578	50
СГА	овуляция	2,9	26*	50	93	25	44	425*	53*	60*	492*	26	39	177	20	–	–	–
ановуляция	3,6	10,5*	44	67	50	50	280*	20	225*	840	50	34	41*	51	–	–	–
ПГА	овуляция	4,0	5,6*	10*	75*	10*	70*	604*	55	20	606	40	76	90	254	–	–	–
ановуляция	2	21,3*	50	83*	50	50	900	66*	145	781	60*	20	20	25	–	–	–
НХЭ	ТВ+АИТ-	4,5*	15,5*	50	77*	50	60*	426*	56*	102*	793*	50*	36	88*	33	95	1090	50*
ТВ+АИТ+	5,3*	19,5*	50	81*	50	59*	575*	51	70*	726*	47*	31	140*	30	82	578	50*
ПФС	5,5*	23,6*	50	207	50	108*	460*	31	56	904	50*	86	20	94	50	681*	99*
НГЭ	I/II АИТ-	5,2*,#	19,1	15	102*	30	35٭	464*	36	103*	601*	40	57	180	34	367*	1171	152
III/IV АИТ-	2,5#	20*	50	108	50	58*	547*	51*	97*	601*	40	46	138	74	1391*	2065	695*
АИТ+	4,2*	23,8*	20*	62*	23	95*, ٭	355*	95*	249*	840	26	30	38	146*	680	1640	133*
ЖФП эндометрия	5,3*	12,6*	50	54*	50	38*	555*	53*	75*	572	70*	70	100	210*	423*	1640	855*

*- p<0,05, различия с группой фертильных женщин, критерий Манна-Уитни; # - p<0,05, различия между группами НГЭ I/II и III/IV стадий без АИТ;
٭ - p<0,05, различия между группами НГЭ I/II, III/IV стадий без АИТ и в сочетании с АИТ

У женщин с СПЯ и СГА уровни андрогенов были повышены: Т (2,5* и 2,1 нмоль/л, p<0,005), св. Т (15 и 17,2 пмоль/л, p<0,05 и p=0,001), ДГЭА (22,7* и 17,2 нмоль/л, p<0,005), А4 (5,5 и 5,8 нмоль/л, p<0,05 и p=0,01), 17-ОНР на 18-23 дни (9,7 и 7,3 против 3,0 нмоль/л), ДГ-Т (403,5 и 469 пг/мл, p<0,05 и p=0,01) по отношению к группе контроля. Установлена обратная корреляция между уровнями инсулина натощак и толщиной эндометрия на 10-12 дни женщин с СПЯ (r=-0,66; p=0,05) и прямая корреляция между уровнями инсулина натощак и св. Т в сыворотке женщин с СГА (r=0,45; p<0,05). У женщин с ПГА уровень ДГ-Т в крови был повышен (479,5 пг/мл, p=0,001) по сравнению с группой контроля.

Эндометрий женщин с ГА характеризовался особенностями, присущими группе с АС. При обследовании на 7-11 дни цикла у большинства пациенток с СПЯ и ПГА наблюдался пролиферативный тип эндометрия, лишь в группе СГА преобладал эндометрий с отставанием в развитии (30%) в сочетании с гиперпластическими процессами (ЖГЭ – 30%, ПЭ – 10%). При исследовании на 19-23 дни цикла у всех обследованных эндометрий был патологическим, при этом отставание в развитии встречалось в 47,6% (от 25 до 65%) случаев, ЖГЭ – в 40,5% (от 35,7 до 50%), наличие ПЭ – в 30,9% (от 20 до 42,9%). Высокая частота диспластического эндометрия в сочетании с гиперпластическими процессами установлена ранее у женщин с СПЯ (, 2000; , 2002). Выявлена обратная корреляция между толщиной эндометрия на 10-12 дни цикла и уровнем Т (r=-0,37; p<0,05) при СГА и прямая с уровнем ДГ-Т в сыворотке (r=0,62; p=0,01) при ПГА. Изменение морфологической структуры эндометрия сопровождалось нарушением экспрессии РЭ и РП в строме на 7-11 (табл. 1) и на 19-23 дни цикла (табл. 2) без существенных отклонений на 15-18 дни цикла. При СПЯ установлена прямая корреляция между уровнями Е2 в сыворотке и экспрессии РПС на 19-23 дни цикла (r=0,57; p<0,05); и в группе СГА между уровнями Е2 в сыворотке и экспрессии РЭС и РЭЖ на 7-11 дни цикла (r=0,66; p<0,05 и r=0,75; р=0,01 соответственно) и РЭС, РПС, РЭЖ и РПЖ на 19-23 дни цикла (r=0,72; p=0,01; r=0,77; p<0,001 и r=0,55; p=0,01; r=0,66; p<0,05 соответственно). При СГА выявлена обратная корреляция между низким уровнем прогестерона в крови и повышенным уровнем экспрессии РПС и РПЖ (r=-0,66; p<0,05 и r=-0,53; p<0,05 соответственно) и между уровнями в крови Т, А4 и 17-OHР и экспрессии РПЖ (r=-0,75; р=0,01; r=-0,85; р<0,01 и r=-0,89; р<0,05 соответственно), между уровнями Т и экспрессии РПС (r=-0,78; p<0,05), между уровнями 17-OHР и экспрессии РЭЖ (r=-0,97; р<0,01). В группе с СПЯ между повышенными уровнями экспрессии РПС и св. Т в сыворотке установлена прямая корреляция (r=0,84; р<0,01). Также как и у женщин с ГНЯ, при ГА с ановуляторным синдромом наблюдалось нарушение фенотипического состава эндометриальных NK-клеток с повышением CD16+ NK-клеток и со снижением CD56+ NK-клеток преимущественно на 19-23 дни цикла (табл. 1, 2). У женщин с СПЯ превалирование CD16+ NK-клеток в эндометрии на 7-11 дни цикла прямо коррелировало с уровнем Т в сыворотке (r=0,81; p<0,01), на 19-23 дни цикла имело прямую корреляцию с уровнем Е2 в сыворотке (r=0,68; p<0,05) и обратную – со сниженным уровнем прогестерона в крови (r=-0,60; p<0,05). При СГА установлена прямая корреляция между повышенными количеством CD16+ NK-клеток в эндометрии на 7-11 дни цикла и уровнем ДГЭА в крови (r=0,62; p<0,005). При ПГА на 7 -11 дни цикла между повышенными уровнем ДГ-Т в крови и количеством CD16+ NK-клеток в эндометрии установлена прямая корреляция (r=0,73; p<0,05), а со сниженным количеством CD56+ NK-клеток в эндометрии – обратная
(r=-0,66; p<0,05). У женщин с ГА и ановуляторным синдромом не установлено достоверных изменений количества NK-клеток в крови (табл. 3). При СПЯ выявлена обратная корреляция между количеством CD16+ NK-клеток в крови и CD16+ NK‑клеток в эндометрии на 19-23 дни цикла (r=-0,68; p<0,001 и r=-0,53; p=0,01 соответственно). Содержание в крови T-хелперов (CD3+CD4+) было сопоставимо с группой контроля (табл. 3). При этом установлено превалирование цитокинов Th‑1 типа (табл. 4). Уровни спонтанной продукции ФНО-α и ИФН-γ, содержания в сыворотке ИФН-γ при СПЯ и СГА, содержание в сыворотке ФНО-α и ИФН-γ при ПГА превышали показатели группы контроля. При СГА установлена прямая корреляция между уровнями в сыворотке ФНО-α и андрогенов (Т и А4) (r=0,62; p<0,05 и r=0,88; p=0,0004 соответственно). Содержание в периферической крови специфических цитотоксических лимфоцитов CD8+ было, как и у женщин с АС, снижено (табл. 3), что, возможно, связано с повышенной миграцией CD8+ лимфоцитов в эндометрий, так как избыточная МНИ стромы эндометрия при отсутствии патогена наблюдалась у 45-55% женщин с ГА и ановуляторным синдромом. У женщин с ГА выявлено снижение количества В-клеток (табл. 3) и индуцированной продукции ИЛ-2 и ИЛ-4 (табл. 4). При СГА установлена обратная корреляция между абсолютным количеством В-лимфоцитов в крови и уровнем ДГ-Т в сыворотке (r=-0,58, p<0,05). У больных с СПЯ установлена прямая корреляция между индуцированной продукцией ИЛ-4 и содержанием в крови В-клеток (r=0,95; p=0,01). В крови женщин с СПЯ уровень АЭА не отличался от значений группы контроля (225 против 235 ME/мл).

У больных с ГА и овуляторным циклом (группы СГА и ПГА) содержание в крови Е2 и прогестерона не отличалось от показателей группы контроля (табл. 1, 2). В крови женщин при СГА уровни андрогенов (Т, 2,2 нмоль/л, p<0,05; св. Т, 18,4 пмоль/л, p=0,0006; ДГЭ, 24,2 нмоль/л, p=0,007; А4, 5,2 нмоль/л, p<0,05 и ДГ-Т, 495 пг/мл, p<0,01) и инсулина натощак (12,3 мкМЕ/мл, p<0,05) были выше, чем в группе контроля. Корреляция между уровнями ДГ-Т и свободного Т была прямой (r=0,60; p<0,05). В крови женщин при ПГА уровни ДГ-Т и ЛГ в лютеиновую фазу были выше, чем в группе контроля (462 пг/мл, p=0,001 и 5,6 МЕ/л, p<0,05 соответственно), между этими показателями установлена обратная корреляция (r=-0,59; p<0,05). Между уровнями ДГ-Т и св. Т в сыворотке выявлена прямая корреляция (r=0,87; p= 0,01).

Особенностью женщин обеих групп было отставание размеров доминантного фолликула в преовуляторный период (16 мм, p<0,05 и 17 мм, p=0,01 соответственно) и наличие обратной корреляции этого показателя с уровнем ДГ-Т в крови (r=-0,72; p<0,01) при СГА и (r=-0,72; p<0,001) при ПГА.

У больных с ГА в фолликулярную фазу гистологически эндометрий соответствовал пролиферативному типу, в лютеиновую фазу у женщин со СГА и ПГА наблюдалось отставание эндометрия в развитии (в 40% и 33,3% соответственно) в сочетании с гиперпластическими процессами (30% и 33,3% соответственно). Уровень экспрессии рецепторов половых стероидов в эндометрии в фолликулярную (табл. 1) и раннюю секреторную фазы цикла соответствовал, а в среднюю секреторную фазу (табл. 2) был достоверно выше, чем в группе контроля, достигая у женщин с ПГА уровней, характерных для ановуляторного цикла. При ПГА установлена прямая корреляция между уровнями экспрессии РЭ и РП в железистых и стромальных клетках не только с уровнем Е2 (r=0,80; p<0,05; r=0,65; p<0,05 и r=0,97; p=0,005 соответственно), но и между уровнями ДГ-Т в крови и экспрессии в строме РЭ и РП (r=0,81, p<0,05; r=0,96; p<0,005 соответственно). У женщин с СГА установлена обратная корреляция между уровнями св. Т и экспрессии РЭЖ (r=-68; p<0,05) и между уровнями Т и экспрессии в строме РЭ и РП (r=-0,61; p=0,01 и r=-0,64; p<0,05 соответственно). У женщин с СГА и ПГА в эндометрии лютеиновой фазы наблюдалось снижение количества CD56+ NK-клеток и повышение количества CD16+ NK-клеток (табл. 2). Установлена прямая корреляция между количеством CD16+ NK - клеток в секреторном эндометрии и содержанием Т (r=0,54; p<0,05) и ДГ-Т в крови (r=0,81; p<0,05) при СГА и уровнем св. Т в крови (r=0,87; р=0,01) при ПГА.

Таблица 5

Характеристика нарушений репродуктивной функции и результаты терапии
в обследованных группах

группа/ показатели	До лечения	после лечения, (бесплодие/невынашивание)
n	бесплодие	невы-нашивание	число беременностей в течение года	исход беременностей
n#	выкидыш 6-11 нед.	выкидыш после 12 нед.	роды прежд.	роды срочные
ГНЯ	АС	49	42	7	13 (7/6)	10 (4/6)	2* 20% (0/2)	–	–	8* 80% (4/4)
НЛФ	52	37	15	17 (10/7)	13 (8/5)	1* 7,7% (0/1)	–	–	12* 92,3% (8/4)
ГА	СПЯ	28	26	2	17 (15/2)	13 (11/2)	2 15,4% (1/1)	–	–	11* 84,6% (10/1)
СГА	79	68	11	22 (12/10)	15 (11/4)	5 33,3% (3/2)	–	–	10* 66,7% (8/2)
ПГА	32	25	7	11 (7/4)	4 (2/2)	2 50% (0/2)	–	–	2 50% (2/0)
НХЭ	275	210	65	90 (57/33)	61 (40/21)	14 23% (8/6)	3 4,9% (1/2)	2 3,3% (1/1)	42* 68,9% (30/12)
НГЭ	126	116	10	36 (28/8)	26 (23/3)	3 11,5% (2/1)	–	–	23* 88,5% (21/2)
ЖФП	49	44	5	3 (3/0)	3 (3/0)	–	–	–	3 100% (3/0)
ИТОГО	690	568 82,3%	122 17,7%	209 (139/70)	145 (102/43)	29 (14/15) 13,7%/ 34,9%	3 (1/2) 1%/ 4,7%	2 (1/1) 1%/ 2,3%	111 (86/25) 84,3%/ и 58,1%

*- p<0,05, различия между показателями до и после терапии