Таким образом, проведенное исследование позволило выявить особенности морфофункциональных изменений эндометрия и показателей системного иммунного ответа, определить характер иммунного ответа, несостоятельность механизмов адаптации и обосновать схему патогенеза патологии эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции. Результаты исследования явились основанием для применения в составе комплексной терапии иммуномодуляторов, дифференцированный подход к назначению которых определялся особенностями иммунного ответа и конкретной патологии.
ВЫВОДЫ
1. В патогенезе патоморфологических изменений эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции при овариальной недостаточности яичников и синдроме гиперандрогенемии, наряду с изменением гормональной регуляции, проявляющимся гиперэкспрессией рецепторов эстрогенов и прогестерона, имеют значение нарушения иммунного гомеостаза, характеризующиеся повышенной инфильтрацией эндометрия CD16+ NK‑клетками, увеличением уровней цитокинов Th‑1 (ФНО‑α и ИФН-γ) в сыворотке, снижением содержания специфических цитотоксических лимфоцитов CD8+, при синдроме гиперандрогенемии, кроме того, имеет место снижение количества В-клеток и индуцированной продукции ИЛ‑2 и ИЛ-4.
2. В патогенезе неспецифического хронического эндометрита определяющую роль играет постинфекционный аутоиммунный синдром, проявляющийся резким повышением в сыворотке крови уровней аутоантител к эндометрию и цитокинов, продуцентами которых являются Th-1 (ФНО-α и ИФН-γ), снижением в крови количества специфических цитотоксических лимфоцитов CD8+, В‑ и CD16+ NK‑клеток, цитотоксической активности NK-клеток и увеличением количества лимфоцитов, экспрессирующих маркер готовности к апоптозу CD95+, инфильтрацией эндометрия CD16+, CD56+ NK-, В-клетками и активированными лимфоцитами HLA-DR+, нарушением экспрессии рецепторов стромальных и эпителиальных клеток к половым стероидам в эндометрии.
3. При неспецифическом хроническом эндометрите с преобладанием фиброзных изменений стромы в эндометрии отсутствует инфильтрация CD16+, CD56+ NK-, В‑клетками и активированными лимфоцитами HLA-DR+ и наблюдается изменение чувствительности стромальных рецепторов эндометрия к гормональному воздействию. Выявленные нарушения показателей системного иммунитета: уменьшение количества специфических цитотоксических лимфоцитов CD8+, повышение количества Т‑хелперов, нарастание иммунорегуляторного индекса и увеличение спонтанной продукции ИФН-γ, ИЛ-2, содержания в сыворотке ФНО-α, ИЛ-6, свидетельствуют о преобладании Th-1 типа ответа.
4. При наружном генитальном эндометриозе нарушение циклической трансформации эутопического эндометрия сопровождается неадекватной экспрессией рецепторов половых стероидов и характеризуется наличием аутоиммунного компонента в иммунном ответе.
5. Выраженность нарушений локального и системного иммунитета при наружном генитальном эндометриозе коррелирует со стадией заболевания. При НГЭ III/IV стадии, в отличие от НГЭ I/II стадии, в эндометрии снижается количество CD16+ NK-, В‑клеток и лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR+. Наружный генитальный эндометриоз III/IV стадии характеризуется снижением в периферической крови абсолютного количества зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), выраженным дефицитом относительного и абсолютного количества CD16+ и CD56+ NK-клеток, минимальной киллерной функцией NK-клеток, увеличением числа В-клеток и уменьшением количества лимфоцитов, экспрессирующих CD25+, выраженным повышением в сыворотке уровней ИЛ-4, ИФН-γ и ИЛ-6.
6. У больных с наружным генитальным эндометриозом и аутоиммунным тиреоидитом выявлены более выраженные изменения иммунитета: наиболее высокое содержание аутоантител к антигенам эндометрия, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФН‑γ в сыворотке крови, спонтанной продукции ИФН-γ и ФНО-α, снижение индуцированной продукции ИФН-α.
7. В строме железисто-фиброзного полипа, в отличие от окружающего его эндометрия, установлено нарушение чувствительности рецепторов половых стероидов к гормональной регуляции, проявляющееся монотонностью их экспрессии на протяжении менструального цикла и выраженной инфильтрацией ткани полипа субпопуляциями NK-клеток при дефиците их в крови. Мигрирующие в ткани полипа NK-клетки характеризовались низкой цитотоксической активностью. В периферической крови установлено повышение количества лимфоцитов, экспрессирующих маркер готовности к апоптозу CD95+.
8. Комплексная терапия неспецифического хронического эндометрита, включающая физиотерапевтические методы, системную энзимотерапию, иммуномодулирующие средства (ликопид, полиоксидоний) и прогестерон, приводит к восстановлению чувствительности эндометрия к гормональной регуляции, подавлению воспалительного процесса: снижению в эндометрии количества CD16+ NK - и В-клеток, лимфоцитов, экспрессирующих маркеры активации – HLA-DR+. На системном уровне наблюдается снижение спонтанной продукции и содержания в сыворотке провоспалительных цитокинов, увеличение индуцированной продукции, нормализация показателей функциональной активности фагоцитарного звена и гуморального ответа, что позволяет снизить частоту невынашивания беременности.
9. Анализ показателей иммунитета и гормонального статуса через 2 месяца после окончания курса комбинированной терапии наружного генитального эндометриоза свидетельствует о нормализации индуцированной продукции цитокинов ИФН-α, ИФН-γ, ИЛ-2, увеличении спонтанной продукции ФНО-α – показателей Th-1 типа ответа. Выявленные изменения сочетались с пониженным содержанием CD56+ NK-клеток в эндометрии и сниженной экспрессией рецепторов эстрогенов в строме. Особенностью эффекта терапии группы НГЭ в сочетании с АИТ была стимуляция Th-2 типа ответа, что проявилось в увеличении спонтанной продукции ИЛ-6 и достоверным снижением В-лимфоцитов в крови.
10. После проведения комплексной патогенетической терапии патологии эндометрия у женщин с бесплодием в течение года беременность наступила в 24,1% случаев, и завершилась в 84,3% срочными родами, в 1% – преждевременными родами; у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе беременность в этот срок наступила в 48,4% случаев и завершилась в 58,1% срочными родами, в 2,3% – преждевременными, в 34,9% – самопроизвольными выкидышами в ранние сроки, что в 1,7 раза реже, чем до проводимой терапии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У женщин с нарушением репродуктивной функции целесообразно проведение гистологического и иммуногистохимического исследований эндометрия в среднюю стадию фазы секреции.
2. Иммуногистохимический метод исследования эндометрия позволяет определить характер воспалительного процесса (наличие аутоиммунного компонента) и чувствительность эндометрия к гормональной регуляции при неспецифическом хроническом эндометрите и наружном генитальном эндометриозе.
3. Определение содержания антиэндометриальных антител в крови при наружном генитальном эндометриозе и неспецифическом хроническом эндометрите позволяет выявить сопутствующий аутоиммунный процесс.
4. У больных с наружным генитальным эндометриозом и сопутствующим аутоиммунным тиреоидитом терапия агонистами гонадолиберина и иммуномодуляторами должна проводиться под контролем функционального состояния щитовидной железы в связи с возможным обострением аутоиммунного тиреоидита и развитием гормональных нарушений.
5. При наличии неспецифического хронического эндометрита с топическими признаками воспаления (превалирование в эндометрии CD16+, CD56+ NK-, B-клеток и лимфоцитов, экспрессирующих HLA DR+), а также в сочетании с железистыми полипами эндометрия, до назначения комплексной терапии необходимо провести повторное бактериологическое и вирусологическое обследования с целью выявления возможного возбудителя и назначения этиотропной антибактериальной терапии.
6. При сочетании неспецифического хронического эндометрита с железистыми полипами эндометрия после выскабливания полости матки показано назначение гестагенов, препаратов системной энзимотерапии (вобэнзим) и иммуномодуляторов (ликопид, полиоксидоний).
7. Продолжительность гормональной терапии при нормогонадотропной нормопролактинемической недостаточности яичников должна составлять не менее 4 циклов, что является условием нормализации морфофункционального состояния эндометрия.
8. Лечение неспецифического хронического эндометрита с преобладанием фиброзирования стромы должно быть комплексным и включать иммунотропные препараты (ликопид 10 мг), протеолитические ферменты, антиоксиданты, физиотерапевтические методы лечения.
9. У женщин с неспецифическим хроническим эндометритом и наружным генитальным эндометриозом планирование беременности возможно через 2 месяца после завершения комбинированной терапии.
СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Влияние гормональной недостаточности яичников на морфофункциональные характеристики эндометрия у женщин с нарушением фертильности / , , Комаров Е. К. [и др.] // Russian Journal of Immunology. – 2007. – Vol.9, suppl.4. – P. 77-78.
2. Гормональные и иммунологические нарушения в формировании патологии эндометрия у женщин с наружным генитальным эндометриозом / , , [и др.] // Ж. акуш. и жен. болезн. – 2006. – Т. LV, выпуск 4. – С. 87-101.
3. Диагностика аутоиммунного эндометрита у женщин с нарушением репродуктивной функции / , , [и др.] // Russian Journal of Immunology. – 2005. – Vol.9, suppl. 2. – P.205.
4. Значение иммуноферментного определения аутоантител для диагностики заболеваний репродуктивной системы / , , [и др.] // Russian Journal of Immunology. – 2007. – Vol.9, suppl 4. – P. 144-145.
5. Иммуногистохимические особенности эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции /, , [и др.] // Современные подходы к лечению бесплодия: сб. научных трудов. – Екатеринбург, 2002. – С. 115-116.
6. Иммуногистохимическое исследование рецепторов к эстрогенам и прогестерону в эндометрии у женщин с нарушением репродуктивной функции (при бесплодии и невынашивании беременности) / , , [и др.] // Лечение бесплодия: нерешенные проблемы: сб. научных трудов. – Саратов, 2001. – С. 154-155.
7. Иммуногистохимическое исследование рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии у женщин с нарушением репродуктивной функции при хроническом эндометрите / , , // Клинико-лабораторный консилиум. – 2004. – N5. – С. 23-26.
8. Иммунологические аспекты хронического воспаления эндометрия / , , [и др.] // Материалы V Российского форума «Мать и дитя»: тез. докл. – М., 2003. – С. 399-400.
9. Иммунохимический метод количественного определения антител к эндометриальному антигену в сыворотке крови: пособие для врачей / , , ; ред. . – СПб.: Изд-во Н-Л, 2007. – 25 с.
10. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с самопроизвольными выкидышами и привычным невынашиванием беременности /Михнина Е. А., Комаров Е. К., [и др.] // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя»: тез. докл., М. 21-25 окт. 2002 г. – М., 2002. – Т. I. – С. 409-410.
11. Некоторые иммунологические аспекты эндометриоза у женщин детородного возраста с нарушением фертильности / , , [и др.] // Russian Journal of Immunology. – 2005. – Vol.9, suppl 2. – P. 24-33.
12. Орлова, применения инфракрасного лазера для лечения хронических эндометритов / , , // Ж. акуш. и жен. болезн. – 1998. – Т. XLVII, N 3-4. – С.
13. Особенности местного и системного иммунитета и морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с ановуляторным синдромом/ , , [и др.] // Медицинская иммунология. – 2008. – Т.10, N4-5. – С. 353-360.
14. Особенности морфофункционального состояния эндометрия, местного и системного иммунитета женщин репродуктивного возраста при внутреннем эндометриозе (аденомиозе) и современные методы терапии/ , , [и др.] // Ж. акуш. и жен. болезн. – 2006. – Т. LV, вып 3. – С. 78-85.
15. Особенности показателей иммунитета пациенток с различными стадиями эндометриоза и пациенток, у которых эндометриоз сочетался с аутоиммунным тиреоидитом / , , [и др.] // Медицинская иммунология. – 2005. – Т.7, N2-3. – С. 187-188.
16. Особенности системного иммунитета и иммуноморфология эндометрия у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПЯ) / , , [и др.] // Ж. акуш. и жен. болезн. – 2008. – Т. LVII, N 4. – С. 96-102.
17. Показатели местного и общего иммунитета у женщин с нарушением репродуктивной функции / , , [и др.] // Медицинская иммунология. – 2002. – Т.4, N2. – С. 276-277.
18. Показатели иммунитета у женщин с нарушением репродуктивной функции / , , [и др.] / / Цитокины и воспаление. – 2002. – Том 1, N 2. – С. 276-277.
19. Предпосылки комплексной фармакотерапии неспецифического хронического эндометрита в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом в зависимости от особенностей воспалительного процесса и характера менструального цикла у женщин с нарушением фертильности /, , [и др.] // Ж. акуш. и жен. болезн. – 2006. – Т. LV, спецвып. – С. 42-43.
20. Рецепция половых стероидов эндометрием у женщин с невынашиванием беременности и диффузным нетоксическим зобом/ , , [и др.] //Невынашивание беременности и недоношенный ребенок: материалы науч.-практич. конф. – Петрозаводск, 2002. – С. 78.
21. Роль 5a-дигидротестостерона в нарушении рецепции половых стероидов эндометрием у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности /, , [и др.] // Клиническая эндокринология – достижения и перспективы: всероссийская научно-практическая конференция, посвященная 80‑летию со дня рождения проф. Д.Я. Шурыгина: тез. конф. – СПб., 2003. – С. 324-325.
22. Роль инсулинорезистентности в патогенезе гиперандрогении у женщин с нарушением репродуктивной функции /, , [и др.] // Проблемы репродукции. – 2005. – Т.11, N 5. – С. 25-31.
23. Современные возможности диагностики хронического эндометрита/ Эллиниди В. Н., , [и др.] // Ж. акуш. и жен. болезн. – 2003. – Т. LII, N 3. – С. 64-68.
24. Содержание рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии у женщин с невынашиванием беременности и наличием урогенитальной инфекции /, , [и др.] // Невынашивание беременности и недоношенный ребенок: материалы науч.‑практич. конф. – Петрозаводск,2002. – С. 75-76.
25. Тактические подходы к диагностике внутриматочной патологии при нарушении репродуктивной функции у женщин /, , [и др.] // Ж. акуш. и жен. болезн. – 2006. – Т. LV, спецвып. – С. 105-106.
26. Функциональное состояние эндометрия в фолликулярную фазу цикла у женщин с невынашиванием беременности /, , [и др.] //Невынашивание беременности и недоношенный ребенок: материалы науч.‑практич. конф. – Петрозаводск, 2002. – С. 76-77.
27. Функциональное состояние эндометрия лютеиновой фазы цикла у женщин с невынашиванием беременности /, , [и др.] //Невынашивание беременности и недоношенный ребенок: материалы науч.-практич. конф. – Петрозаводск., 2002. – С. 77-78.
28. Экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии и содержание 5А-дигидротестостерона в крови у женщин с нарушением репродуктивной функции /, , [и др.] // Материалы V Российского форума «Мать и дитя»: тез. докл. – М., 2003. – С. 363-364.
29. Эллиниди, структура и рецепторы стероидных гормонов в эндометрии у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности /, , // Проблемы охраны здоровья населения и окружающей среды: материалы науч.-практической конференции. – СПб., 2002. – С. 326-327.
30. Chronic endometritis: immunohistochemistry and immunological features /Ellinidi V. N., Michnina E. A., Davidova N. I. [et al.] // 4-th international congress on autopmmunity: autoimmunity reviews: Abstracts. – Budapest, 2004. – С.90.
31. Immune responses associated with chlamydial HSP60 and MOMP/pgp3 antigen-specific antibodies of women with chronic endometritis and salpingitis / Ellinidi A. N., Ellinidi V. N., Davydova N. I., Anikeeva N. V., Kalinina N. M., Michnina E. A. // 9th world congress on controversies in abstetrics and gynecology and infertility: program and abstracts. – Barselona, 2007. – P. A74.
32. Immunohistochemical analysis of estrogen and progesterone receptors in women with chronic endometritis /V. N.Ellinidi, E. A.Michnina, V. S.Kuzmichev [et al.] // 9th world congress on controversies in abstetrics and gynecology and infertility: Program and Abstracts. – Barselona, 2007. – P. A-73-A-74.
33. Mikhnina, E. A. The use of infrared laser irradiation for chronic adnexitis treatment= Использование инфракрасных лазерных лучей в лечении хронических аднекситов /Mikhnina E. A., Orlova O. O. // Ж. акуш. и жен. болезн. – 1999. – Т. XLVIII, Suppl.1. – С.113.
34. The role hysterosalpingography in case of disturbed reproduction function in women / Michnina E. A., Ellinidi V. N., Davydova N. I. [et al.] // 9th world congress on controversies in abstetrics and gynecology and infertility: Program and Abstracts. – Barselona, 2007. – P. A90-A91.
Авторские свидетельства и патенты на изобретения
1. Способ диагностики хронического эндометрита и характера воспаления /Михнина Е. А., , М [и др.]: Патент на изобретение № 2 приоритет 10.02.2003.
2. Способ количественного определения концентрации антител, специфичных к антигену стромальных клеток эндометриальной ткани человека, в биологических жидкостях человека, содержащих специфические антитела /, Комаров Е. К., : Патент на изобретение № 2 приоритет 08.06.2005.
Список сокращений
A4 – андростендион
CD16+ и CD56+ – NK-клетки (натуральные киллерные клетки)
CD20 – В-лимфоциты
CD25 – IL-2Rα, рецептор для IL-2α
CD95 – (Fas/Apo-1) – молекула передачи сигнала апоптоза
E2 – 17-β-эстрадиол
Fas – трансмембранная молекула суперсемейства рецепторов факторов некроза опухолей
Fc - фрагмент молекулы иммуноглобулина
P – прогестерон
T – тестостерон
Th – CD4+ – лимфоциты Т-хелперы
АИТ – аутоиммунный тиреоидит
ДГ-Т (DH-T) – дигидротестостерон
ДГЭА (DHEA) – дегидроэпиандростерон
ЖГЭ – железистая гиперплазия эндометрия
ЖФП – железисто-фиброзный полип
ИЛ (IL)-2 – интерлейкин 2
ИФН (IFN) α-, β-, γ- – интерфероны
ЛГ (LH) – лютеинизирующий гормон гипофиза
МНИ – мононуклеарная инфильтрация стромы
НГЭ – наружный генитальный эндометриоз
НХЭ – неспецифический хронический эндометрит
ПФС – преобладание фиброзирования стромы
ПЭ – функциональный полип эндометрия
РП и РЭ – рецепторы прогестерона и эстрогенов, в строме (С), в железах (Ж)
ФНО (TNF)-α – фактор некроза опухоли альфа
ФСГ (FSH) – фолликулостимулирующий гормон
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 |
