Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности (стр. 3 )

1) n# – число проанализированных исходов беременностей, наступивших после лечения;

2) в скобках – количество больных с бесплодием/невынашиванием беременности.

Содержание в периферической крови NK‑клеток у больных СГА и ПГА не отличалось от значений группы контроля (табл. 3), что не совпадает с данными Page S. T. и соавт. (2006) о подавляющем влиянии тестостерона на пролиферацию NK‑клеток. У женщин с СГА содержание Т-хелперов (CD3+CD4+) и цитотоксических лимфоцитов CD8+ в крови не отличалось от показателей группы контроля (табл. 3). У женщин с ПГА установлено понижение по сравнению с группой контроля количества CD8+ Т-лимфоцитов в крови, тогда как относительное количество CD4+ Т-лимфоцитов было повышено (табл. 3). Возможно, это связано с разнонаправленным влиянием ДГ-Т на пролиферацию CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов. Содержание в периферической крови количества В-клеток у женщин обеих групп было снижено по сравнению с группой контроля (табл. 3), а в группе СГА характеризовалось обратной корреляцией с уровнем ДГ-Т в крови (r=-0,58, p<0,05). У женщин со СГА установлено повышение спонтанной продукции ФНО-α и содержания в сыворотке ИФН-γ, а в группе ПГА – спонтанной продукции ИФН-γ (табл. 4). Кроме того, в крови женщин обеих групп выявлено снижение индуцированной продукции ИЛ-2.

Проведенная патогенетическая гормональная терапия на этапе планирования беременности позволила в течение года достичь беременности у 30,8% женщин, из которых 78,2% имели срочные роды (табл. 5).

Группа с неспецифическим хроническим эндометритом (НХЭ) включала больных, имеющих гистологические признаки НХЭ: наличие в образцах эндометрия воспалительных инфильтратов, состоящих преимущественно из плазматических клеток и лимфоидных инфильтратов (очаговой мононуклеарной инфильтрации), очагового фиброза стромы и склеротических изменений стенок спиральных артерий. Морфологическое состояние эндометрия характеризовалось неоднородностью. У большинства женщин с НХЭ (n=246, 89,5%) наблюдалось преобладание топического воспаления (ТВ), что проявлялось выраженностью МНИ стромы эндометрия и наличием функциональных полипов. У остальных больных (n=29, 10,5%) в эндометрии превалировало фиброзирование стромы (ПФС). Степень выраженности МНИ и ФС оценивались по баллам: от 0 до 3. У 12,7% женщин НХЭ сочетался с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ). Для исключения влияния АИТ на состояние местного и системного иммунитета эти больные были выделены в отдельную группу.

У 75,3% женщин с НХЭ установлен овуляторный цикл с нарушением темпов роста доминантного фолликула и сниженным уровнем прогестерона в крови. У 24,7% больных выявлен ановуляторный синдром (табл. 2). У женщин с НХЭ на 7-11 дни цикла в 13,7% случаях установлены функциональные ПЭ, в 7,3% – эндометрий с отставанием в развитии, в 2,4% – ЖКГ. Уровни экспрессии РЭС эндометрия были снижены в 91,6% при овуляторном цикле и в 93,9% при ановуляторном синдроме (табл. 1). Выявлена прямая корреляция между степенью МНИ и уровнями экспрессии РЭС (r=0,64; p=0,01) при НХЭ. У женщин с НХЭ и ПФС нарушение экспрессии рецепторов половых стероидов при овуляторном цикле носило более выраженный характер (табл. 1). Уровень Е2 был достоверно ниже, чем в группе контроля. Установлена обратная корреляция между степенью ФС и уровнем экспрессии РПС (r=-0,89; p<0,05) и РПЖ (r=-0,89; p<0,05). При НХЭ в эндометрии было достоверно увеличено содержание CD16+, CD56+ NK-, В‑клеток и лимфоцитов, экспрессирующих HLA‑DR+, причем содержание последних превышало количество В-клеток (табл. 1). Выявлена прямая корреляция между степенью МНИ стромы и количеством CD16+ NK-клеток (r=0,56; p=0,001) и CD56+ NK‑клеток (r=0,61; p<0,001). При НХЭ и ПФС содержание CD56+ NK-клеток было достоверно снижено по отношению к группе контроля.

У женщин с НХЭ на 19-23 дни цикла в 46,7% случаях выявлено отставание эндометрия в развитии, в 20,6% – функциональные ПЭ, в 8,5% – ЖГЭ. В группах  НХЭ при ановуляторном синдроме уровни экспрессии рецепторов были достоверно повышены (табл. 2) по сравнению с группой контроля. Выявлена прямая корреляция между соотношением Е21/Р21 и уровнем экспрессии РПС и РПЖ (r=0,90; p<0,05). У женщин с овуляторным циклом без АИТ уровни Е2 и прогестерона в сыворотке были сопоставимы с группой контроля, однако экспрессия рецепторов достоверно превышала значения нормы. В группе в сочетании с АИТ достоверно был снижен уровень Е2 в крови, экспрессия рецепторов превышала значения группы контроля. При НХЭ и ПФС экспрессия рецепторов половых стероидов соответствовала группе контроля, а уровни Е2 и прогестерона при овуляторном цикле были сопоставимы, а при ановуляторном синдроме – снижены. Между отношением Е21/Р21 на 19-23 дни цикла и уровнем экспрессии РЭС (r=-0,78; p=0,01) и между степенью ФС и уровнем экспрессии РЭС (r=-0,76; p<0,05) выявлена обратная корреляция. При НХЭ характер инфильтрации эндометрия лимфоцитами соответствовал изменениям в пролиферативном эндометрии. При НХЭ с ПФС содержание CD56+ NK-клеток в эндометрии было минимальным.

В крови женщин с НХЭ и ТВ без АИТ и в сочетании с АИТ было снижено количество клеток-эффекторов: неспецифических цитотоксических лимфоцитов CD8+ и CD16+ NK-клеток; снижена цитотоксическая активность NK-клеток и количество В-клеток при сопоставимом количестве лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR+ и несущих маркер активации CD25+. Количество лимфоцитов CD95+ было повышено (табл. 3). Уровни спонтанной продукции и содержания в сыворотке ФНО-α и IFN-γ, спонтанной продукции ИЛ-2 были повышены, снижена индуцированная продукция IFN-α (табл. 4). Увеличение синтеза ИЛ-2 при нормальном количестве B, NK - клеток (повышение Т‑лимфоцитов выявлено только при сочетании НХЭ с АИТ) – компенсаторная реакция, направленная на стимуляцию киллерной функции NK-клеток, что подтверждено прямой корреляцией между уровнем ИЛ-2 и цитотоксической активностью NK-клеток у женщин с НХЭ (r=0,89; p<0,05). Выявлено снижение индуцированной продукции ИЛ-4, увеличение спонтанной продукции и содержание в сыворотке ИЛ-6, что сочеталось с высоким уровнем специфических АЭА (377,5 МЕ/мл, p<0,005 в группе без АИТ и 754 МЕ/мл, р=0,001 в сочетании с АИТ).

Особенностями группы женщин с НХЭ в сочетании с АИТ было увеличение количества Т-хелперов, уровень АЭА, превышающий в два раза таковой в группе без АИТ, снижение количества В-клеток в крови, как следствие дифференцировки их в плазматические клетки – продуценты аутоантител, что подтверждено прямой корреляцией между количеством В-клеток в эндометрии и уровнем АЭА в сыворотке (r=0,83, p<0,05) и обратной – между количеством В-клеток и уровнем АЭА в крови (r=-0,66, p<0,05).

В группе женщин с НХЭ и ПФС изменения в субпопуляционном составе лимфоцитов и продукция цитокинов носили такой же характер, что и при НХЭ с ТВ и в сочетании с АИТ, однако количество В-клеток и уровень АЭА соответствовали группе контроля.

Комплексная терапия НХЭ включала физиотерапевтические методы, системную энзимотерапию (вобэнзим по 5 драже 3 раза в день, на курс лечения 400 драже) и иммуномодуляторы.

Из физиотерапевтических методов использовались: электроимпульсная терапия, низкочастотное магнитное поле, лазерное излучение. Лазеротерапия проводилась аппаратом «LATON-100» (полупроводниковый лазер низкоинтенсивного излучения с длиной волны от 760 до 820 нм). Длительность облучения составляла от 3 до 5 минут, мощность лазерного излучения 100 мВт, курс лечения включал 8‑10 процедур, терапия проводилась в сочетании с антиоксидантами.

В состав терапии НХЭ были включены иммунотропные препараты, обладающие выраженными антиоксидантными и мембраностабилизирующими эффектами, снижающие аутоиммунное воспаление: препараты микробного происхождения (ликопид) или высокомолекулярное соединение (полиоксидоний). Ликопид применялся перорально по 1 мг 2 раза в день в течение 10 дней двумя курсами с 10 дневным перерывом. Полиоксидоний использовался в виде ректальных суппозиториев по 6-12 мг через день 2-мя 10 дневными курсами с перерывом 10 дней. Общая продолжительность лечения составила 2 месяца.

Особенность терапии женщин с НХЭ и ПФС заключалась в назначении препаратов, обладающих иммуносупрессорным действием. Назначался ликопид перорально по 10 мг 1 раз в день в течение 10 дней двумя курсами с 10 дневным перерывом.

У женщин с НХЭ при сочетании с АИТ терапия включала назначение системной энзимотерапии, из иммуностимуляторов применяли препараты, снижающие иммунное воспаление (полиоксидоний).

Гормональная коррекция недостаточности яичников при сочетании с хроническим воспалительным процессом проводилась прогестинами, как производными 17α‑гидроксипрогестерона (оксипрогестерон), так и 19-нортестостерона (дидрогестерон) в циклическом режиме и продолжалась после окончания комбинированной терапии.

Повторное исследование параметров иммунитета периферической крови и морфологическое исследование биоптатов эндометрия проводилось через 2 месяца после окончания лечения. Влияние комбинированной терапии на эндометрий оценивалось по восстановлению экспрессии рецепторов половых стероидов и количеству лимфоцитов, инфильтрирующих эндометрий. В результате проведенного лечения не наблюдалось полного восстановления экспрессии РЭ и РП. Показатели местного иммунитета характеризовались тенденцией к снижению в фолликулярную фазу цикла. В лютеиновую фазы цикла установлено уменьшение количества лимфоцитов в эндометрии с маркерами CD56+ (p<0,01), CD16+ (p<0,005), CD20+ (p<0,05) и HLA-DR+ (р=0,0002). Показатели системного иммунитета характеризовались увеличением в крови количества CD16+ NK-клеток (p<0,05), восстановлением их киллерной функции (p<0,05), нормализацией спонтанной продукции ИЛ-2 (p<0,005), ИФН-γ (p<0,05), снижением спонтанной продукции ФНО-α (66,5 против 101,5 пг/мл), восстановлением индуцированной продукции ИФН-α (p<0,05) и увеличением индуцированной продукции ИФН-γ (754 против 426 пг/мл).

Проведенная патогенетическая комплексная терапия на этапе планирования беременности позволила в течение года достичь беременности у 30,9% женщин (у 65 женщин в группе с ТВ, 12 – с ПФС, 8 при сочетании НХЭ с АИТ), из которых 68,9% имели срочные роды (табл.  5).

Группа с наружным генитальным эндометриозом составлена из больных с верифицированным при лапароскопическом и гистологическом исследовании эндометриозом. Распространенность эндометриоза оценивалась по классификации American Fertility Society (AFS, 1985). По стадии выраженности процесса выделены две группы, первую составили,5%) женщин с эндометриозом I/II стадии, вторую – 41 (32,5%) с эндометриозом III/IV стадии. Отдельно выделена группа больных с АИТ (22,2%), большинство из которых имели НГЭ I/II стадии.

У 37,3% женщин с НГЭ установлен ановуляторный синдром, у 62,7% – овуляторный цикл. Уровень прогестерона в крови у всех обследованных был снижен (табл. 2). На 7-11 дни цикла в 18,5% случаев в эндометрии установлены ЖГЭ и ПЭ, в 65% образцах выявлена МНИ стромы

Уровень экспрессии РЭС был снижен независимо от стадии НГЭ, характера менструального цикла и сочетания с АИТ (табл. 1). В группе НГЭ I/II стадии с овуляторным циклом выявлена прямая корреляция между уровнями Е2 в крови и экспрессии РЭ и РП в строме и в железах (r=0,83; p=0,007; r=0,75; p<0,05; r=0,82; p=0,007; r=0,68; p<0,05 соответственно), при сочетании НГЭ с АИТ – с уровнем экспрессии РПЖ (r=0,98, p<0,05). У женщин с НГЭ всех обследуемых групп количество CD16+ NK-клеток в эндометрии было выше, чем в группе контроля. Количество В-клеток в эндометрии женщин НГЭ I/II стадии было выше, чем в группе контроля, и сопровождалось увеличением в эндометрии количества лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR+. В группе НГЭ III/IV стадии с ановуляторным синдромом количество CD56+ NK-клеток в эндометрии было ниже, чем в группе контроля. У женщин с НГЭ I/II стадии по сравнению с НГЭ III/IV стадии количество CD16+ NK - и В - клеток было увеличено (30, p<0,05 и 5, p=0,007 соответственно), а содержание лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR+, имело тенденцию к повышению. В группе НГЭ III/IV стадии установлена прямая корреляция между сниженным уровнем Е2 в крови и количествами как CD56+ NK-клеток, так и CD16+ NK-клеток (r=0,97; p=0,005 и r=0,97; p=0,005 соответственно). В группах НГЭ без АИТ при I/II стадии с ановуляторным синдромом и III/IV стадии с овуляторным циклом количество лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR+, значимо превышало количество В-клеток (p<0,05). При НГЭ в сочетании с АИТ установлена обратная корреляция между уровнем антител к ТПО с количеством CD56+ NK-клеток
(r=-0,81; p<0,01).

Патологическое строение эндометрия на 15-23 дни цикла выявлено у всех обследованных женщин: в 42,7% случаях – МНИ, в 41,6% – отставание секреторных преобразований, в 26% – функциональный ПЭ, в 11,5% – ЖГЭ. Частота встречаемости ПЭ и МНИ не зависели от характера менструального цикла. Во всех группах НГЭ установлены прямые корреляции между сниженными уровнями Е2 в крови и повышенными уровнями экспрессии рецепторов половых стероидов в эндометрии (табл. 2). Установлена обратная корреляция между низким уровнем прогестерона в крови и повышенными уровнями экспрессии РЭЖ и РПЖ (r=-0,84; p<0,05 и r=-0,94; p=0,005 соответственно) при НГЭ I/II стадии и ановуляторном синдроме; РПЖ
(r=-0,81; p<0,05) при НГЭ III/IV стадии с овуляторным циклом. Количество CD16+ NK-клеток в эндометрии было повышено во всех группах (табл. 2) и прямо коррелировало с уровнем Е2 в крови (r=0,82; p<0,05) при НГЭ I/II стадии с ановуляторным синдромом и степенью ФС в группах НГЭ с овуляторным циклом при I/II стадии в сочетании с АИТ и при НГЭ III/IV стадии без АИТ (r=0,54; p<0,05 и r=0,71; p<0,05 соответственно). При НГЭ I/II стадии в отличие от НГЭ III/IV стадии количество в эндометрии CD16+ NK-, В-клеток и лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR+ было увеличено (30, p<0,05; 5, p=0,007 и 9, p<0,1 соответственно). В группах НГЭ I/II стадии без АИТ с овуляторным циклом и ановуляторным синдромом количество CD56+ NK-клеток в эндометрии было выше, чем в группе контроля (22 и 15, p<0,05). При НГЭ в сочетании с АИТ, независимо от стадии распространения процесса и характера менструального цикла, количество CD56+ NK-клеток было снижено. У всех женщин с НГЭ количество лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR+, в эндометрии превышало количество В-клеток (p<0,05). Вероятно, антигены HLA-DR+ экспрессировались клетками инфильтрата, в частности, макрофагами, а также клетками эпителия эндометрия, в этом случае последние выступают как антигенпрезентирующие клетки.

Таблица 6

Уровень иммуноглобулинов в крови фертильных женщин (n=18)
и при НГЭ (n=309, медиана)

Группы / уровни иммуноглобулинов	sIgA мкг/мл	ЦИК н. м.м. у. е.	АЭА МЕ/мл
контроль	2,1	89	235
НГЭ I/II стадии	3,2*	97*, ٭	435*
НГЭ III/IV стадии	3,3*	114,5*, ٭	432,5*
НГЭ I/II и III/IV в сочетании с АИТ	4,1*	135*, ٭	490*

*- p<0,05, различия с группой контроля, критерий Манна-Уитни

٭- p<0,05, различия между группами НГЭ I/II, III/IV стадий без АИТ и НГЭ в сочетании с АИТ

Уровень АЭА в крови женщин с НГЭ был выше, чем в группе контроля, и не зависел от стадии распространения процесса, фазы менструального цикла, сочетания или отсутствия АИТ (табл. 6). При НГЭ I/II стадии с ановуляторным синдромом между уровнями АЭА и экспрессии РЭС и РЭЖ в эндометрии на 7-11 дни цикла установлена обратная корреляция (r=-0,77; p<0,05 и r=-0,84; p<0,05 соответственно). Во всех группах выявлены высокие уровни sIgA и низкомолекулярных ЦИК.

У женщин с НГЭ I/II и III/IV стадий в периферической крови количество цитотоксических лимфоцитов CD8+ было снижено (табл. 3). У женщин с НГЭ III/IV стадии выявлен наиболее выраженный дефицит CD16+ NK-клеток, имевший обратную корреляцию с уровнем низкомолекулярных ЦИК (r=-0,68, p=0,008), что связано не только с миграцией в эндометрий CD16+ NK-клеток, но и элиминацией этой субпопуляции путем апоптоза. Также у женщин с НГЭ III/IV стадии отмечено наименьшее количество CD56+ NK-клеток и минимальная киллерная функция NK-клеток. С увеличением стадии тяжести эндометриоза увеличивалось количество В-клеток и уменьшалось количество лимфоцитов, экспрессирующих CD25+. Во всех группах количество лимфоцитов CD95+ было повышено (табл. 3). Выявленная в группах НГЭ прямая корреляция между количеством В-клеток и лимфоцитов, экспрессирующих CD95+ (r=0,34, p<0,05 и r=0,68, p<0,05 соответственно), может свидетельствовать о нарушении дифференцировки В-клеток в плазматические клетки при усилении процессов апоптоза В‑клеток.

При НГЭ I/II стадии выявлена прямая корреляция между количеством лимфоцитов, экспрессирующих CD95+, и CD16+ NK - клетками крови (r=0,34, p<0,05 и r=0,38, p<0,05 соответственно), что отражает компенсаторный механизм удаления чрезмерного числа NK-клеток в эндометрии. В группах НГЭ I/II и III/IV стадии выявлена обратная корреляция между увеличенным количеством в эндометрии клеток, экспрессирующих HLA-DR+, и сниженным в крови количеством В-клеток (r=-0,77; p<0,05 и r=-0,71; p<0,05 соответственно) и лимфоцитов, несущих антигены HLA-DR+ (r=-0,93; p=0,008 и r=-0,94; p=0,005 соответственно).

В группе НГЭ в сочетании с АИТ достоверно увеличено количество CD56+ NK‑клеток, превышавшее почти в два раза этот показатель группы контроля, снижена цитотоксическая активность NK-клеток, при нормальном количестве CD16+ NK-клеток (табл. 3).

У женщин с НГЭ отмечалось повышение спонтанной продукции провоспалительных цитокинов: ФНО-α, ИЛ-6 и ИФН-γ, уровни последних в сыворотке превышали границы популяционной нормы (табл. 4). Индуцированная продукция ИФН-α была снижена. При НГЭ I/II стадии спонтанная продукция цитокина ИЛ-2 превышала значения популяционной нормы. При НГЭ III-IV стадии и НГЭ в сочетании с АИТ уровень ИЛ-4 в сыворотке превышал границы популяционной нормы а уровень спонтанной продукции ИФН-γ был максимально высоким.

С учетом полученных данных женщинам с НГЭ после лапароскопической коагуляции очагов эндометриоза проводилось комплексное лечение, которое включало применение аналогов гонадотропных гормонов в течение 3-6 циклов (декапептид – гозорелин 3,6 мг (Золадекс) или нонапептид – бусерелин 3,75 мг 1 раз в 28 дней парентерально. Одновременно применялась системная энзимотерапия (вобэнзим по 5 драже 3 раза в день, на курс 400-800 драже) и иммунотропные препараты: ликопид перорально по 1 мг 2 раза в день в течение 10 дней двумя курсами с 10 дневным перерывом и полиоксидоний – в виде ректальных суппозиториев по 6-12 мг через день двумя 10 дневными курсами с перерывом 10 дней. Контроль показателей системного иммунитета и обследование эндометрия выполнялся через 45-50 дней после окончания терапии. Несмотря на наличие пролиферативного типа эндометрия, экспрессия РЭС оставалась сниженной (p<0,01), количество CD56+ NK‑клеток в эндометрии уменьшилось (p<0,01).

Проанализирована группа женщин с НГЭ, у которых беременность наступила после проведенной терапии в первый год наблюдения (n=36, 28,6% от числа обследованных женщин): 19 женщин с НГЭ I/II стадии; 11 – с НГЭ III/IV стадии и 6 – при сочетании НГЭ с АИТ). Беременность в 88,5% закончилась срочными родами. Особенностями этой группы до назначения комплексной терапии были: сохранность индуцированной продукции ИФН-α, нормальные уровни спонтанной продукции и содержания в сыворотке ИФН-γ. В результате терапии установлено нормальное содержание в крови Т-хелперов, CD8+‑лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса, увеличилось количество CD56+ (p=0,03) и CD16+ NK-клеток (p=0,04) снизилась спонтанная продукция ФНО-α (131 против 181 пг/мл), нормализовались уровни ИЛ-6 (p=0,02), sIgA (2,8 против 3,6 мг/мл) и низкомолекулярных ЦИК (91,5 против 125 у. е.). Цитотоксическая активность NK-клеток оставалась сниженной (30 против 29%).

В группе женщин с НГЭ I/II стадии, обследованных через 2 месяца после окончания комбинированной терапии, сохранялось повышенное содержание Т‑хелперов, установлено увеличение количества CD8+‑лимфоцитов (p<0,05), достоверно снизились иммунорегуляторный индекс и количество лимфоцитов, экспрессирующих CD95+. Нормализовалась спонтанная продукция ИЛ-2, содержание ИЛ-6 в сыворотке характеризовалось снижением (109 против 152 пг/мл). Достоверно увеличилось содержание в сыворотке ИФН-α, практически нормализовалась индуцированная продукция ИФН-γ (p<0,05).

У женщин с НГЭ III/IV стадии достоверно увеличилось количество Т‑лимфоцитов за счет субпопуляций как CD4+, так и CD8+, иммунорегуляторный индекс характеризовался тенденцией к нормализации. Субпопуляция CD16+, CD56+ NK-клеток имели тенденцию к увеличению (14 против 9,5 и 1,3 против 1% соответственно). Увеличилось количество лимфоцитов с маркером CD95+ (p<0,05). Значимо увеличилась спонтанная продукция ИЛ-2 (p<0,05), повысился уровень спонтанной продукции ФНО-α (143 против 97 пг/мл), увеличилась индуцированная продукция ИФН-α, ИФН-γ и ФНО-α (p<0,05).

В обследованных группах цитотоксическая активность NK-клеток увеличивалась, но не достигала значений популяционной нормы (при НГЭ I/II стадии 31%, при НГЭ III/IV стадии 25%). Ретроспективный анализ результатов терапии женщин с НГЭ, беременность у которых наступила в течение первого года наблюдения после проведенной терапии, показал, что сниженная цитотоксическая активность NK-клеток (30%) улучшает прогноз наступления беременности.

У женщин с НГЭ в сочетании с АИТ комплексная терапия привела к активации Т‑клеточного звена, которая выражалась в увеличении, превышающем границы популяционной нормы, зрелых Т-лимфоцитов (p<0,05) за счет популяции Т-хелперов (p<0,05), что сочеталось с увеличением спонтанной продукцией ростового фактора ИЛ-2 (6,1 против 4,2 ед/мл). В этой группе нормализовалась индуцированная продукция ИФН-α (100 против 62 пг/мл) и увеличились уровни ИФН-α в сыворотке (p<0,05), спонтанной (p<0,05), индуцированной продукции (p<0,05) и содержания в сыворотке ИФН-γ (p<0,05). Особенностью этой группы явилось достоверное снижение количества В-лимфоцитов, которое сочеталось с достоверным увеличением ИЛ-6 в сыворотке. Спонтанная продукция ФНО-α нормализовалась. Цитотоксическая активность NK-клеток оставалась сниженной (31%). Прямая корреляция между повышенными уровнями АЭА, антител к ТГ, антител к ТРО и ИФН-γ в сыворотке (r=0,90; p<0,05 и r=0,68; p<0,05 соответственно), свидетельствовала о сохранении системного иммунного воспаления. Выявленная прямая корреляция между уровнями ИЛ-6 в сыворотке как с уровнем АЭА (r=0,96; p=0,01), так и с уровнем антител к ТРО (r=0,86; p<0,05) свидетельствовала о превалировании Th-2 типа ответа.

На этапе планирования беременности у женщин с НГЭ проводилось эхографическое наблюдение и терапия, направленная на коррекцию недостаточности секреторной фазы цикла и, по показаниям, стимуляцию овуляции.

Группа с железисто‑фиброзным полипом (ЖФП) включала женщин, у которых при гистологическом исследовании эндометрия выявлены железисто-фиброзные полипы, идентифицируемые, согласно гистологической классификации опухолей женского полового тракта (WHO, 1984) по наличию грубой стромы, богатой коллагеновыми волокнами и малое количество желез, выстланных низким кубическим эпителием индифферентного, секреторного или пролиферативного типа. Средний возраст женщин 33±5,1 г. и был выше, чем в группе контроля (p=0,01). Сочетание ЖФП и АИТ выявлено у 16% женщин.

Таблица 7

Уровни экспрессии РЭ и РП в строме и в железах полипа и эндометрия
(медиана, Hscore), Е2 (пмоль/л) и прогестерона (П, нмоль/л) в крови,
количество лимфоцитов в эндометрии у больных с ЖФП (n=49) и в группе контроля
на протяжении менструального цикла

Фаза, характер цикла и группы/ данные	РЭС	РПС	РЭЖ	РПЖ	CD56+	CD16+	HLA- DR +	CD20+	Е2	П
7-11 д. ц.	контроль	270	275	270	285	10	8	4	0	395,3	–
АС	полип	175*	195*	270	270	25*,#	30*	21*,#	11*	208*	–
эндометрий	195	205	265	270	6,5*,#	20	5#	4
НЛФ эндометрий	210	210	240	240	–	–	–	–	250*	–
15-18 д. ц.	контроль	60	250	190	270	15	10	5	0,5	368,3	26,2
АС	полип	130	240	150	100	–	–	–	–	304	3,6*
эндометрий	240	230	270	200	8	20*	0	0
НЛФ полип	105*	230	255	270	18,5*	25*	25*	5,5	472	16,6*
19-23 д. ц.	контроль	0	80	0	0	13	6	6	1	512,9	41,1
НЛФ	полип	140*,#	180*	180*,#	200*	32*,#	40*,#	19	20*,#	450	23,7*
эндометрий	120*,#	105	100*,#	50*	10#	15*,#	3	2#

*- p<0,05, различия с группой контроля, критерий Манна-Уитни

# – p<0,05, различия между тканью полипа и окружающим полип эндометрием, критерий Манна-Уитни

АС – ановуляторный цикл; полип – обследование выполнено в ткани полипа эндометрия; эндометрий – исследование выполнено в ткани эндометрия; НЛФ – недостаточность лютеиновой фазы цикла

У 32,7% женщин с ЖФП установлен ановуляторный синдром, у 67,3% – овуляторный цикл с НЛФ. Уровень прогестерона в крови был достоверно снижен у всех обследованных женщин (табл. 7). На 7-11 дни цикла окружающий полип эндометрий в трети случаев характеризовался нарушениями пролиферативных процессов. В лютеиновую фазу овуляторного цикла наблюдалось отставание секреторных преобразований эндометрия. При ановуляторном синдроме нарушение трансформации эндометрия было выявлено у всех обследованных. Уровни экспрессии рецепторов половых стероидов и содержание лимфоцитов в окружающем полип эндометрии соответствовали изменениям, установленным при ГНЯ. Содержание CD16+ NK-клеток было повышено, количество CD56+ NK-клеток соответствовало группе контроля. В среднюю секреторную фазу овуляторного цикла установлена прямая корреляция между уровнем прогестерона в крови и количеством CD56+ NK - клеток в эндометрии (r=0,59; p<0,05).

Независимо от уровня половых стероидов в крови и фазы менструального цикла, экспрессия рецепторов половых стероидов в ткани полипа была монотонной. Уровни экспрессии рецепторов половых стероидов в строме полипа в пролиферативную и в раннюю секреторную фазу овуляторного цикла были ниже, а в среднюю секреторную фазу овуляторного цикла выше, чем в группе контроля. Гормональное влияние сохранялось только в раннюю секреторную фазу при овуляторном цикле, что подтверждала прямая корреляция между уровнями экспрессии РЭ в железах полипа и Е2 в крови (r=0,79; p<0,05). В строме полипа, независимо от характера и фаз менструального цикла, выявлено повышенное содержание CD16+ и CD56+ NK-, В-клеток и HLA-DR+ лимфоцитов. Количество В-клеток в ткани полипа соответствовало содержанию лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR+, а количество CD16+ NK-клеток увеличивалось от ранней к средней фазе секреции.

В периферической крови женщин установлено снижение количества эффекторов: специфических цитотоксических лимфоцитов CD8+ и CD16+ NK-клеток, киллерная функция последних была снижена (табл. 3), между последними показателями выявлена прямая корреляция (r=0,67; p=0,049). Количество лимфоцитов CD95+, было выше, чем в группе контроля, и коррелировало с количеством CD16+ NK-клеток (r=-0,47; p=0,01). Реализация киллерной функции клетками – эффекторами зависит от продукции цитокинов, модулирующих эту функцию. Уровни индуцированной продукции ИЛ-2, ИФН-α, ИФН-γ, ФНО-α были ниже, чем в группе контроля (табл. 4). Повышены спонтанная продукция ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-α, содержание в сыворотке ФНО-α, ИЛ-4 и ИЛ-6. Вероятно, при сопоставимом с группой контроля количестве В - и Т-лимфоцитов и сниженном содержании NK-клеток, ИЛ-2 обеспечивает пролиферацию исследованных субпопуляций в полипе. Установлено увеличение содержания в сыворотке АЭА – условие реализации антителозависимой цитотоксичности NK-клеток, что можно рассматривать как компенсаторную реакцию иммунной системы, направленную на восстановление баланса между процессами пролиферации и апоптоза клеток эндометрия. Однако выявлен высокий уровень в крови низкомолекулярных ЦИК (137,5 у. е.; p=0,002), взаимодействие Fc‑фрагмента которых с CD16+ NK-клеток в отсутствие клетки-мишени обусловливает апоптоз эффекторов.