Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности (стр. 1 )

На правах рукописи

МИХНИНА Елена Андреевна

МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОМЕТРИЯ
У ЖЕНЩИН С БЕСПЛОДИЕМ
И НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ

14.00.01 – акушерство и гинекология

14.00.36 – аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Санкт-Петербург – 2009

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук
Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им.  Северо-Западного отделения РАМН

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор	Ниаури Дарико Александровна
доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: ГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова»

Защита состоится « »__________ 2009 года на заседании диссертационного совета Д 001.021.01 по защите диссертаций при НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН ( Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д.3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН.

Автореферат разослан « » ______________ 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Кузьминых Татьяна Ульяновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ 

Актуальность проблемы. Демографическая ситуация в России характеризуется критическим уровнем воспроизводства населения (, 2006), высокой частотой бесплодных браков – до 15% и спонтанных абортов –  до 10‑15% (Кошелева Н. Г., 2002; , 2002). Большинство заболеваний, являющихся причинами бесплодия и невынашивания, сопровождается патологией эндометрия. Морфологическое состояние эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции изучено достаточно подробно. Нарушения морфофункционального состояния эндометрия наблюдаются у 85% женщин с гормональной недостаточностью яичников ( и соавт., 2003; Li T. C. et al., 2002). Гиперпластические процессы эндометрия имеют 24-74% больных с синдромом поликистозных яичников (Гадиати Т. Г., 2000; и соавт., 2002; и соавт., 2005). Неполноценность секреторной трансформации и отсутствие фазы секреции характерны для неспецифического хронического эндометрита ( и соавт., 2004). При эндометриозе гиперпластические процессы эндометрия выявляются от 15% до 95,6% случаев (, 1977; , 1992; Туляганов Т. Э., 1994; Ярмолинская М. И., 1997; Горбушин С. М., 1998; и соавт., 2002; М, 2004; Greco E. et al., 2004). Высокая частота патологии эндометрия у женщин с гинекологическими заболеваниями, сопровождающимися нарушениями генеративной функции, диктует необходимость дальнейшего изучения механизмов, обуславливающих морфофункциональные изменения эндометрия, для разработки наиболее рациональной тактики ведения таких больных.

Известно, что в нормальном эндометрии в зависимости от фазы менструального цикла изменяется субпопуляционный состав лейкоцитов (Bulmer J. N., 1991; Flynn L. et al., 2000; Disep B. et al., 2004). Данные о составе эндометриальных лейкоцитов у женщин с нарушением репродуктивной функции, в том числе: при гормональной недостаточности яичников (, 2000; , 2004; Яманова М. В., 2004), неспецифическом хроническом эндометрите (, 2000; , и соавт., 2001; , 2007), невынашивании беременности (Сидельникова и соавт., 2003; Tuckerman E. et al., 2004), наружном генитальном эндометриозе (Сотникова Н. Ю. и соавт., 1999; и соавт., 2003; Брагин Б. И., 2004; Jones R. K., et al., 1998) малочисленны и противоречивы. Отсутствует единая точка зрения относительно влияния стероидных гормонов на миграцию и пролиферацию эндометриальных лейкоцитов. Недостаточно изучены особенности экспрессии рецепторов половых стероидов, локального и системного иммунитета при овариальной недостаточности у женщин с нарушением репродуктивной функции. Малочисленны и неоднозначны данные о роли системного иммунитета у женщин с привычным невынашиванием беременности и хроническим эндометритом ( и соавт., 2003; и соавт., 2005; и соавт., 2005; Beer A. E. et al., 1998). Противоречивы сведения о фенотипическом составе эутопического эндометрия при наружном генитальном эндометриозе ( и соавт., 1998; и соавт., 2005; Chishima F. et al., 2000; Iborra A. et al., 2000; Yeaman G. R. et al., 2002; Matarese G. et al., 2003). Мало данных о взаимосвязи гормональных факторов и иммунного ответа при пролиферативных процессах эндометрия (Varasteh N. N. et al., 1999). Дальнейшие исследования роли гормональных и иммунных факторов и их взаимосвязи в патогенезе нарушений морфофункционального состояния эндометрия при патологии репродуктивной системы имеют ключевое значение для совершенствования диагностики, повышения эффективности терапии бесплодия и улучшения исходов беременности у больных с невынашиванием.

Цель исследования. Изучить роль иммунных и гормональных механизмов в патогенезе патологии эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции и разработать новые подходы к диагностике и коррекции морфофункциональных изменений эндометрия.

Задачи исследования

1. Изучить особенности морфофункционального состояния эндометрия, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, показателей местного (CD56+ -, CD16+ NK-, B‑клеток, HLA-DR+ лимфоцитов) и системного иммунитета (содержание T - и B-лимфоцитов, NK-клеток и цитокинов ИФН-α, ИФН-γ, ФНО-α, ИЛ-2) при нарушении репродуктивной функции у женщин с нормогонадотропной нормопролактинемической недостаточностью яичников и с синдромом гиперандрогенемии.

2. Изучить особенности морфофункционального состояния эндометрия, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии, состояние местного и системного иммунитета при неспецифическом хроническом эндометрите. Разработать новые критерии диагностики хронического эндометрита с учетом показателей системного и локального иммунитета.

3. Определить содержание антиэндометриальных антител в крови у женщин с нарушением репродуктивной функции при синдроме поликистозных яичников, неспецифическом хроническом эндометрите, наружном генитальном эндометриозе и железисто-фиброзном полипе эндометрия.

4. Изучить особенности морфофункционального состояния эндометрия, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии, состояние местного и системного иммунитета при различных стадиях наружного генитального эндометриоза у женщин с нарушением репродуктивной функции.

5. Оценить показатели системного и локального иммунитета у женщин, имеющих нарушение репродуктивной функции, сочетающиеся с аутоиммунным тиреоидитом.

6. Изучить особенности морфофункционального состояния эндометрия, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии, состояние местного и системного иммунитета у женщин с нарушением репродуктивной функции, имеющих железисто-фиброзный полип эндометрия.

7. Изучить влияние комбинированной терапии патологии эндометрия на исходы беременности у женщин с нормогонадотропной нормопролактинемической недостаточностью яичников, синдромом гиперандрогенемии, неспецифическим хроническим эндометритом, наружным генитальным эндометриозом.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Доказана роль изменений локального и системного иммунитета в патогенезе нарушений генеративной функции при овариальной недостаточности, синдроме гиперандрогенемии, неспецифическом хроническом эндометрите, наружном генитальном эндометриозе, железисто-фиброзном полипе эндометрия. Впервые показано, что при гормональной недостаточности яичников изменяется не только морфологическое состояние, но и фенотипический состав лимфоцитов эндометрия, функциональная активность NK-клеток, что сочетается со снижением цитотоксических лимфоцитов CD8+ и В-клеток в крови и преобладанием Th-1 типа иммунного ответа.

Выявлен универсальный комплекс однонаправленных взаимосвязанных изменений экспрессии рецепторов половых стероидов, фенотипического состава лимфоцитов, инфильтрирующих эндометрий, снижения CD8+ Т-клеток в крови при преобладании Th-1 типа ответа при различных нарушениях репродуктивной функции у женщин с овариальной недостаточностью, синдромом гиперандрогенемии, неспецифическим хроническим эндометритом, наружным генитальным эндометриозом и железисто-фиброзным полипом. Установлено, что независимо от характера патологии у женщин с нарушением репродуктивной функции наиболее выраженные нарушения экспрессии рецепторов половых стероидов наблюдаются в стромальных клетках эндометрия. Показано, что при избытке андрогенов снижено в крови количество В-лимфоцитов и индуцированная продукция ИЛ-4.

Установлена роль аутоиммунного компонента в патогенезе развития изменений эндометрия при неспецифическом хроническом эндометрите и наружном генитальном эндометриозе. Выделен вариант неспецифического хронического эндометрита с преобладанием фиброзирования стромы, особенностью которого является перманентность системного иммунного ответа в отсутствии признаков топического воспаления.

Впервые проведено комплексное изучение гормональной и иммунной систем у больных с железисто-фиброзным полипом эндометрия. Установлено, что в отличие от окружающего эндометрия, ткань полипа характеризуется монотонностью экспрессии рецепторов половых стероидов на протяжении менструального цикла, повышенным содержанием CD16+, CD56+ NK-, В-клеток и лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR+, что свидетельствуют об активном локальном иммунном ответе.

Практическая значимость работы

Показана значимость иммуногистохимических методов оценки экспрессии рецепторов половых стероидов в эндометрии женщин с нарушением репродуктивной функции. Разработан метод диагностики неспецифического хронического эндометрита на основе определения иммуногистохимических маркеров воспалительного процесса в эндометрии (CD16+, CD56+ NK-, B - клетки, лимфоциты, экспрессирующие HLA-DR+) в сочетании с показателями системного иммунитета (патент на изобретение N2 10.02.2003).

Разработан метод иммуноферментного определения аутоантител к антигенам клеток эндометрия (патент на изобретение N2 08.06.2005). Доказана роль аутоиммунного процесса и несостоятельности иммунных механизмов адаптации при неспецифическом хроническом эндометрите, наружном генитальном эндометриозе и целесообразность определения антител к антигенам эндометрия в крови у женщин с нарушением репродуктивной функции.

Обоснована эффективность применения иммуномодуляторов в составе комплексной терапии на этапе планирования беременности у женщин с нарушением репродуктивной функции при неспецифическом хроническом эндометрите и наружном генитальном эндометриозе.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При нормогонадотропной нормопролактинемической овариальной недостаточности, синдроме гиперандрогенемии, неспецифическом хроническом эндометрите, наружном генитальном эндометриозе и железисто-фиброзном полипе эндометрия наблюдается общность однонаправленных патогенетических изменений: снижение экспрессии рецепторов половых стероидов в строме эндометрия в фолликулярную фазу цикла и гиперэкспрессия рецепторов в строме и в железах в секреторную фазу цикла; нарушение фенотипического состава лимфоцитов эндометрия, характеризующееся дефицитом субпопуляции CD56+ NK-клеток и превалированием CD16+ NK-клеток; снижение в периферической крови цитотоксических лимфоцитов CD8+ при преобладании цитокинов Th-1 типа (ФНО-α и ИФН-γ), вызванных нарушениями гормональной и иммунной регуляции морфофункционального состояния эндометрия.

2. В патогенезе неспецифического хронического эндометрита, наружного генитального эндометриоза и железисто-фиброзного полипа эндометрия имеет место несостоятельность иммунных механизмов регуляции, проявляющаяся аутоиммунным характером иммунного ответа, повышенным содержанием в эндометрии CD16+ NK - и В-клеток, лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR+, снижением в крови содержания CD16+ NK - и В-клеток и цитотоксической активности NK - клеток, увеличением количества лимфоцитов, экспрессирующих маркер готовности к апоптозу CD95+, а также снижением индуцированной продукции ИФН-α, ИФН-γ, ФНО-α, ИЛ-2, повышением содержания в сыворотке ФНО-α, ИЛ-6 и низкомолекулярных ЦИК, что свидетельствует о превалировании Th-2 типа иммунного ответа.

3. Изменение чувствительности эндометрия к гормональным влияниям, нарушения циклической его трансформации и процессов имплантации у больных с наружном генитальным эндометриозом обусловлены характером иммунного ответа.

4. Комплексная терапия, включающая иммунотропные препараты (ликопид, полиоксидоний) у женщин с неспецифическим хроническим эндометритом способствует восстановлению чувствительности эндометрия к гормональной регуляции, снижению всех исследованных субпопуляций лимфоцитов в эндометрии (CD16+ и CD56+ NK-, В-клеток, и лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR+), что указывает на угасание топического хронического воспалительного процесса. Нормализация субпопуляционного состава лимфоцитов, синтеза и продукции медиаторов межклеточного взаимодействия, снижение уровней sIgA, антиэндометриальных антител в сыворотке свидетельствуют о подавлении аутоиммунного ответа и позволяют определить оптимальные сроки планирования беременности.

5. Результатом комбинированной терапии наружного генитального эндометриоза I/II и III/IV стадий является нормализация показателей Т-клеточного звена, восстановление нормальной продукции ИФН-α, ИФН-γ, ФНО-α, снижение уровней sIgA, низкомолекулярных ЦИК, что свидетельствует о превалировании Th-1 типа ответа и подавлении аутоиммунного компонента. При терапии женщин с НГЭ в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом сохраняется Th-2 тип ответа с аутоиммунным компонентом.

Апробация и внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертации доложены на международных, российских и городских конференциях (Медико-биологический конгресс (Санкт-Петербург, 1997), II съезд Российской ассоциации врачей акушеров и гинекологов «Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии» (Москва, 1997); XXV и XXVI научные сессии НИИАГ «Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщины» (Санкт-Петербург, и 1999); XXXIII конференция дерматовенерологов, акушеров-гинекологов и урологов (Санкт-Петербург, 1998); V Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 1998); конференции – «Лечение бесплодия: нерешенные проблемы» (Саратов, 2001), «Современные подходы к лечению бесплодия» (Екатеринбург, 2002), «Проблемы охраны здоровья населения и окружающей среды» (Санкт-Петербург, 2002), «Цитокины. Воспаление. Иммунитет» (Санкт-Петербург, 2002), «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок» (Петрозаводск, 2002); IV и V Российские форумы «Мать и дитя» (Москва, 2002 и 2003); Всероссийская конференция «Клиническая эндокринология – достижения и перспективы» (Санкт-Петербург, 2003); VI и IX Всероссийские научные конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (2002 и 2005); 4 международный конгресс по аутоиммунитету (Будапешт, 2004); Республиканская конференция «Иммунология репродукции» (Иваново, 2005; Сочи, 2007); IX Всероссийский научный Форум с международным участием им. акад. В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2005», 2-ой Международный научный Конгресс «Оперативная гинекология – новые технологии» (Санкт-Петербург, 2006); 9 мировой конгресс в акушерстве и гинекологии по бесплодию (Барселона, 2007).

По теме диссертации опубликовано 53 научные работы, среди них 9 – в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ, наиболее значимые из них представлены в автореферате. Данные диссертации используются в работе научно-поликлинического и патологоанатомического отделений НИИАГ им. СЗО РАМН, Центра профилактики и лечения невынашивания беременности, НИЛ клеточного и гуморального иммунитета, НИЛ морфологических исследований ВЦЭРМ им.  МЧС России.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, глав описания материала и методов исследования, собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 93 отечественных и 386 зарубежных источников. Материалы диссертации изложены на 288 страницах, иллюстрированы 16 рисунками и 105 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Обследовано 690 женщин, наблюдавшихся в поликлинике НИИАГ им.  СЗО РАМН и в Центре профилактики и лечения невынашивания беременности. Критерии включения: возраст от 18 до 40 лет и нарушение репродуктивной функции (у 82,3% женщин – бесплодие, у 17,7% – невынашивание беременности ранних сроков, у 15,5% – привычное невынашивание). Критериями исключения были: антифосфолипидный синдром, гипергонадотропная и гиперпролактинемическая недостаточность яичников, сахарный диабет, наличие системных аутоиммунных заболеваний, миома матки размерами свыше 35 мм, выраженный аденомиоз, отсутствие обеих маточных труб, применение оральных контрацептивов в течение последних 3 месяцев.

Группу контроля составили 30 здоровых фертильных женщин, обследованных в связи с бесплодием партнера. Критериями включения в эту группу были: возраст 18-40  лет, отсутствие гинекологической патологии, а также тяжелых экстрагенитальных заболеваний. Группа контроля по показателям системного иммунитета состояла из 18 здоровых женщин – доноров крови в возрасте от 27 до 36 лет без нарушений репродуктивной функции, обследовавшихся в НИЛ клеточного и гуморального иммунитета НИО клинической иммунологии ВЦЭРМ им. А.С. Никифорова МЧС России.

Всем женщинам проводился комплекс стандартных клинических и лабораторных методов исследования, консультации эндокринолога, иммунолога. Неоднократно выполнено бактериологическое исследование секретов влагалища и цервикального канала, культуральная и ПЦР-диагностика микоплазменной и хламидийной инфекций, ультразвуковые исследования матки и яичников на 10-13 и 21-23 дни цикла.

Инструментальные методы исследования включали гистеросальпингографию, гистероскопию, лапароскопию, выскабливание полости матки или биопсию эндометрия.

Гистологическое исследование эндометрия, полученного на 7-11 и 15-23 дни менструального цикла, и яичников с окраской гематоксилином-эозином выполнено в патологоанатомическом отделении НИИАГ им.  СЗО РАМН.

Исследование экспрессии рецепторов половых стероидов (эстрогенов и прогестерона) и фенотипического состава лимфоцитов с маркерами CD16+, CD56+, HLA-DR+ и CD20+ в эндометрии выполнено иммуногистохимическим методом с использованием моноклональных антител фирмы «Novocastrа» (Великобритания). Оценку экспрессии рецепторов проводили по системе Н score (Zidan A. et al., 1997), подсчет лимфоцитов осуществлялся в световом микроскопе при увеличении ×400 в трех полях зрения.

Радиоиммунный и иммуноферментный (ИФА) методы использовались для определения гормонов: пролактина, ФСГ, ЛГ, тестостерона (Т), свободного тестостерона (св. Т), андростендиона (А4), дегидроэпиандростендиола (ДГЭА), дигидротестостерона (ДГ-Т), инсулина, ТТГ, антител к тиреопероксидазе (ТПО) и тиреоглобулину (ТГ), тироксина общего (Т4) и свободного на 3-7 дни менструального цикла, эстрадиола (Е2), прогестерона и 17-гидроксипрогестерона (17-ОН-Р) на 3-7 и 16-23 дни цикла в лаборатории эндокринологии репродукции НИИАГ им.  СЗО РАМН. Метод ИФА применен для определения уровней в крови антифосфолипидных, антиспермальных и антиовариальных антител в лаборатории иммунологии НИИАГ им.  СЗО РАМН.

Антиэндометриальные антитела (АЭА) в сыворотке крови определяли методом ИФА с использованием тест-систем производства лаборатории биотехнологии ЦНИРРИ по авторской методике (патент РФ N2303267).

Содержание в сыворотке иммуноглобулинов классов A, M, G определяли турбодиметрическим методом, E, sIgA – методом ИФА (тест-системы фирмы «ХЕМИ»). Определение цитокинов выполнено методом ИФА тест-системами фирмы «Протеиновый контур» и «Цитокин». Исследования субпопуляций лимфоцитов CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+, CD56+, и лимфоцитов, экспрессирующих маркеры активации CD25+, CD95+, HLA-DR+, осуществляли на проточном цитофлюориметре EPICS XL фирмы Coulter Corporation (США) с моноклональными антителами фирмы Beckman Coulter. Цитотоксическую активность NK-клеток определяли методом ДНК-проточной цитометрии. Выполнены исследования фагоцитоза, спонтанной и стимулированной адгезии фагоцитов, определений спонтанной и индуцированной бактерицидности.

Статистическая обработка материала выполнялась на персональном компьютере с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (Excel 2003 и Statistica v.6.0). Оценку связи переменных осуществляли с помощью коэффициента корреляции Пирсона. Статистическую значимость различий проводили с использованием непараметрических критериев Манна-Уитни, χ2 и точного критерия Фишера. Пороговым значением уровня статистической значимости считали p=0,05.

Результаты исследования

На основании результатов обследований были сформированы группы женщин: с нормогонадотропной нормопролактинемической недостаточностью яичников (ГНЯ, n=101), синдромом гиперандрогенемии (ГА, n=139), с неспецифическим хроническим эндометритом (НХЭ, n=275), наружным генитальным эндометриозом (НГЭ, n=126) и с железисто-фиброзным полипом эндометрия (ЖФП, n= 49).

Группа с гормональной недостаточностью яичников (ГНЯ). Критерии включения: нормальные значения базальных уровней гонадотропинов (ФСГ 1,6-10,4 МЕ/л и ЛГ 2,6-15,1 МЕ/л) и пролактина (100-753 мМЕ/л) на 3-7 дни цикла и сниженный уровень прогестерона на 18-23 дни цикла (до 10,0 нмоль/л – при ановуляции и 10,0 – 18,0 нмоль/л – при недостаточности лютеиновой фазы цикла). Из исследования исключены женщины с аутоиммунными заболеваниями. Выделены подгруппы: с ановуляторным менструальным циклом (n=49) и с недостаточностью лютеиновой фазы цикла (n=58). Данные о нарушениях репродуктивной функции представлены в таблице 5.

Медианы значений Е2 в крови на 3-7 дни и прогестерона на 18-23 дни менструального цикла в сыворотке были достоверно ниже, чем в группе контроля (табл. 1 и 2). При морфологическом исследовании эндометрия у женщин с НЛФ основным нарушением было отставание эндометрия в развитии как в фолликулярную (18%), так и в лютеиновую (47,7%) фазы цикла и гиперпластические процессы (11,3%). При ановуляции выявлено снижение экспрессии РПС и РПЖ в эндометрии на 7-11 дни цикла (табл. 1) и наличие железистой гиперплазии эндометрия (ЖГЭ) у 57,5% больных, полип эндометрия (ПЭ) – у 22,5%. На 18-23 дни цикла у женщин с НЛФ и ановуляцией установлена гиперэкспрессия РЭ и РП в эндометрии по отношению к группе контроля (табл. 2). Выявлена прямая корреляция между уровнями Е2 в крови и экспрессии РЭ и РП в стромальных клетках (r=0,58; p<0,05 и r=0,56; p<0,05 соответственно) и обратная корреляция между уровнями прогестерона в сыворотке и экспрессии РПЖ при ановуляции (r=-0,48; p<0,05).

Таблица 1

Уровни экспрессии РЭ и РП (медиана, Hscore), количество лимфоцитов в эндометрии,
уровень эстрадиола (Е2-пмоль/л) в крови у фертильных женщин (n=6)
и при нарушении репродуктивной функции (n=202), обследованных на 7-11 дни цикла

Группы / данные	РЭС	РПС	РЭЖ	РПЖ	Е2	CD56+	CD16+	HLA DR +	CD20+
контроль	270	275	270	285	395,3	10	8	4	0
недостаточность лютеиновой фазы	240	240	270	270	203*	12	28*	11	1
ановуляторный синдром	240	220*	275	205*	175*	13	18*	3	1
синдром поликистозных яичников	205*	205*	275	290	211*	10	42*	3	2
смешанная гиперандрогенемия	овуляция	255	280	300	300	293	8	35*	9	1
ановуляция	245	270	260	300	194*	10	19	10	4
периферическая гиперандрогенемия	овуляция	225*	225	250	225	364	2	16*	16	1
ановуляция	205*	210*	235	255	212*	3*	10	9	1
НХЭ	ТВ+АИТ-	овуляция	240*	270	270	270	277,4*	15	23*	10	3*
ановуляция	240*	210*	250*	240*	232,8*	12	24*	15*	4*
ТВ+АИТ+	овуляция	270*	270*	270	270	386,8	25*	30*	17*	18
ановуляция	192,5*	210*	260	255	245,4*	15	30*	13	3*
ПФС	овуляция	195*	180*	240*	230*	253,0*	3*	8	1	1
ановуляция	0	125	30	270	372,5	8	–	10	–
НГЭ I/II	АИТ-	овуляция	210*	270	270	270	326,9	8	33*	30	33*
ановуляция	190*	220	240	210	250,0	12	30*	9*	3*
АИТ+	овуляция	270	280	295	300	335,6	10	35*	12	4*
НГЭ III/IV	АИТ-	овуляция	220*	215*	260	265	320,9	11	15*	10	1
ановуляция	270	270	280	290	224,7*	1*	15*	8	6
АИТ+	овуляция	170	230	230	270	269	0	8	0	0
ановуляция	225*	247,5	205*	242,5	245*	48	42	55	2

*- p<0,05, различия с группой контроля, критерий Манна-Уитни

В эндометрии на 19-23 дни цикла, при АС и НЛФ установлено понижение количества CD56+ NK-клеток по отношению к группе контроля (табл. 2), что отмечено и другими авторами (Tuckerman E. et al., 2004). Известно, что физиологическое повышение количества CD56+ NK-клеток в секреторном эндометрии связано с влиянием прогестерона, который стимулирует экспрессию рецепторов хемокинов клетками эндометрия, и хоминг-рецепторов NK-клетками (Sentman C. L. et al., 2004), и, возможно, пролиферацию эндометриальных CD56+ NK-клеток (Inoue T. et al., 1996). У женщин с НЛФ установлена прямая корреляция между уровнем прогестерона в сыворотке и количеством CD16+ NK-клеток в эндометрии лютеиновой фазы цикла (r=0,66; p<0,05). Повышение CD56+ NK-клеток в эндометрии необходимо для нормального течения имплантации и ранних сроков гестации, т. к. влияет на модификацию спиральных артерий и дифференцировку клеток трофобласта (Ashkar A. A. et al. 2000; Croy B. A. et al. 2006; Leonard S. et al. 2006). Кроме того, в эндометрии на 19-23 дни цикла у больных ГНЯ впервые обнаружено повышение CD16+ NK-клеток, обладающих высоким цитотоксическим потенциалом (табл. 2).