На правах рукописи.
.
КОМПЛЕКСНАЯ ЛУЧЕВАЯ ДИАГНОСТИКА
НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук.
14.0019 – лучевая диагностика, лучевая терапия
Москва – 2009.
Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им.
Научный руководитель
Доктор медицинских наук, профессор
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор
Кандидат медицинских наук .
Ведущее учреждение:
ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Росздрава»
Защита состоится «____» ______________________2009 г. в ____ часов
на заседании Диссертационного совета Д.208.040.06. при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования,
Московская Медицинская Академия им. Росздрава по адресу:
Москва, ул. Достоевского,.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им
Адрес: Москва, Нахимовский проспект. Д. 49.
Автореферат разослан………………………………………………….2009г.
Ученый секретарь, диссертационного совета,
Доктор медицинских наук, профессор Марина Петровна Грачева.
Список сокращений.
АлАТ - аланинаминотрансфераза.
АсАТ - аспартатаминотрансфераза.
АФК – активные формы кислорода.
БМ – базальная мембрана.
ВКМ – внеклеточный матрикс.
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения.
ГБ – гипертоническая болезнь.
ГГТП – гаммаглутаматтранспептидаза.
ГЦК – гепатоцеллюлярная карцинома.
ГСГ - гаммасцинтиграфия
ДКТ – динамическая компьютерная томография.
ДС – дуплексное сканирование.
ЗК – звездчатые клетки.
ИБС – ишемическая болезнь сердца.
ИМТ – индекс массы тела.
КТ – компьютерная томография.
КТА – компьютерная томографическая ангиография.
ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности
ЛПНП – липопротеиды низкой плотности.
ЛПВП – липопротеиды высокой плотности.
ММП – матричные металлопротеиназы.
МРТ – магнитно-резонансная томография.
МРС - магнитно-резонансная спектроскопия.
МНЖК – мононенасыщенные жирные кислоты.
МС – метаболический синдром.
МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография.
НАСГ – неалкогольный стеатогепатит.
НЖК – насыщенные жирные кислоты.
НЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени.
ОФЭКТ- одноэмиссионная фотонная компьютерная томография.
ПНЖК – полиненасыщенные жирные кислоты.
ПОЛ – продукты перекисного окисления липидов
ПБП – пункционная биопсия печени.
ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография.
ПЯЛ – полиморфно-ядерные лейкоциты.
РФК – реактивные формы кислорода.
РНИ – радионуклидное исследование.
СП – стеатоз печени.
СЖК – свободные жирные кислоты.
ТГ – триглицериды.
ТИМП – тканевые ингибиторы металлопротеиназ.
УЗИ – ультразвуковое исследование.
NADH - никотинамид динуклеотид гидрат
PCr – фосфокреатинин
PDE – фосфодиэфир
Pi – неорганический фосфат
PME - фосфомоноэфир
ХМ – хиломикроны.
ЩФ – щелочная фосфатаза.
ЭТ – эндотоксин
Актуальность проблемы.
Заболевания гепатобилиарной системы являются одной из наиболее распространенных форм патологии органов пищеварения, имеющих тенденцию к росту [ (2001), (2004)]. По статистике ВОЗ около 30% взрослого населения страдает различными заболеваниями печени. Ухудшение экологической обстановки, широкое применение различных лекарств, дисбиоз кишечника, нарушение обмена веществ, ожирение и тд. Способствуют формированию метаболических и воспалительных изменений в печени, что в свою очередь оказывает отрицательное воздействие на течение ряда иных заболеваний внутренних органов [ (2000), (2004)].
Стеатоз печени является одним из часто встречающихся синдромов поражения печени, однако многие годы «жировая» печень считалась относительно доброкачественным заболеванием, часто развивающимся у лиц злоупотребляющих алкоголем и больных сахарным диабетом 2-го типа. Однако, с 1980г стали обращать на себя внимание случаи развития гепатита при стеатозе печени у лиц, не злоупотреблявших алкоголем в гепатотоксических дозах. Проблема «жировой» печени вызвала высокий интерес исследователей в связи с ростом ожирения в популяции [A. M. Morselli-Labate et al (1999), G. Marchesini (2001)].
В последующие годы «неалкогольный стеатогепатит» и другие ранее употреблявшиеся термины - «диабетический гепатит», «алкоголь - подобная болезнь печени» и др. были объединены в рамках неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП), в развитии которой выделяют стадии стеатоза, стеатогепатита, фиброза. При дальнейшем прогрессировании болезни возможно развитие цирроза печени. Также жировая болезнь печени и особенно неалкогольный стеатогепатит являются частью наиболее распространенного в популяции метаболического синдрома, включающего в себя также гиперлипидемию, нарушение толерантности к углеводам или сахарный диабет, ИБС, артериальную гипертонию, гиперурикемию, включающую синдром подагры. Метаболический синдром является основной причиной смерти больных в популяции в связи с высоким риском развития инфарктов, инсультов и сахарного диабета.
Заболеваемость НЖБП в популяции остается неуточненной. НЖБП в Северной Америке, Европе, Японии достигает в популяции 10-40%, при этом неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) верифицируют в 1,2-4,8% случаев. В настоящее время отмечается неуклонный рост заболеваемости НЖБП, на долю которой в США приходится 69% заболеваний печени. Частота выявления НАСГ среди пациентов, у которых на протяжении длительного времени выявляют лабораторные признаки цитолиза «неясного генеза», составляет 20-32%. Несмотря на отсутствие данных о распространенности НЖБП в России, можно полагать, что более чем у 2 млн больных сахарным диабетом 2-го типа имеется НЖБП [И. Т Ивашкин (2000), (2001)].
В диагностике, анализе течения, эффективности лечения, прогнозе НЖБП одним из важных показателей служит степень жировой инфильтрации печени. Наиболее достоверным методом в его определении является биопсия печени, по результатам которой выделяют 3 степени ожирения гепатоцитов. Однако данный инвазивный метод требует соблюдения определенных правил, нарушение которых может повлечь развитие серьезных осложнений. Также использование этого метода ограничено наличием целого ряда противопоказаний к применению [ (2002)].
Кроме того, необходимо отметить, что ПБП дает информацию только об участке, откуда непосредственно был взят материал, и, принимая во внимание тот факт, что выраженность жировой инфильтрации на разных участках печени неоднородна, можно заключить, что данные ПБП не всегда объективно отражают степень стеатоза органа. Исходя из этого, не ослабевает актуальность разработки методов менее травматичных, но обладающих не меньшей достоверностью в диагностике жировой инфильтрации при НЖБП.
Достижения научно-технического прогресса сделали методы лучевой диагностики одними из основных в решении данной задачи. Метод КТ, по мнению многих авторов, является одним из наиболее перспективных в исследовании вопросов, связанных с ранней диагностикой патологии печени. Это мнение обосновывается на возможностях КТ в объективной оценке топики и распространенности патологического процесса, четкой визуализации и оценки структуры органа во многих проекциях и в трехмерном пространстве. Но основным преимуществом метода является возможность оценки такого показателя как плотность ткани органа. – Это объективный показатель, выражаемый в конкретных числовых значениях (единицах Хаунсфилда), являющийся отражением распространенности и выраженности патологического процесса в органе. Этот параметр является наиболее чувствительным и специфичным в диагностике жировой инфильтрации печени, по сравнению с параметрами, определяемыми при данной патологии такими распространенными методами как УЗИ и РНИ. [ И (1995), Г (1997), М. Мизандари(2002)].
С применением контрастирования при КТ и появлением метода компьютерной томографической ангиографии (КТА), с одной стороны расширило рамки диагностических возможностей метода, но с другой привело к возникновению новых задач в оценке возможности метода в диагностике жировой инфильтрации печени [ Г (1997)].
Метод КТА позволяет оценить изменение кровотока органа, в различных интервалах времени, что также является важным диагностическим параметром, так как характер перфузии объективно отражает изменения, происходящие в органе при НЖБП.
В настоящее время опубликованы работы [М. Мизандари(2002), М. М Сысоев (2003)] посвященных возможностям КТ и КТА в диагностике жировой инфильтрации печени, однако, на наш взгляд, в них не в полной мере оценены возможности методов в диагностике стеатоза печени. Некоторые авторы [ Г (1997), В. М Китаев (2006)] оценивали возможности КТ в диагностике и дифференциальной диагностике жировой инфильтрации печени и сравнивали полученные данные с возможностями других методов лучевой диагностики. В данных исследованиях была оценена возможность КТ в выявлении жировой инфильтрации печени как таковой, оценка же возможности метода в выявлении разной выраженности стеатоза с определением параметров чувствительности и специфичности не проводилось. В исследованиях других авторов, [L. L. Berland (1995),М. М Сысоев (2003)38,54] где при помощи метода КТА, оценивалась выраженность различной степени стеатоза, не были статистически определены показатели различной степени стеатоза в нативную фазу исследования, в результате чего данные, полученные с помощью КТА трудно соотнести с данными нативного исследования, вследствие чего объективность полученных результатов может быть сомнительна.
Таким образом, можно резюмировать, что на современном этапе развития КТ широко применяется в диагностическом процессе, и стала неразделимой частью медицинской практики. Чувствительность и специфичность КТ в диагностике жировой инфильтрации печени превышают возможности других инструментальных методов исследования, и составляют 85-90% [М. Мизандари(2002)]. Однако многие вопросы относительно возможности методов КТ и КТА в диагностике различной выраженности жировой инфильтрации печени при НЖБП остаются все еще открытыми. С учетом вышеизложенного были сформулированы цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования:
С помощью КТ и КТА повысить эффективность диагностики неалкогольной жировой болезни печени.
Задачи:
1. Разработать методику оценки степени жировой инфильтрации при НЖБП на основании данных КТ и КТА
2. Выработать количественные критерии степени жировой инфильтрации печени при КТ.
3. Выработать количественные критерии степени жировой инфильтрации печени при КТА.
4. Сравнить между собой чувствительность КТ и КТА в определении степени жировой инфильтрации печени относительно данных пункционной биопсии печени.
Научная новизна
Впервые на достаточном клиническом материале оценены возможности компьютерной томографии в определении степени выраженности жировой инфильтрации печени.
Разработаны количественные критерии оценки степени жировой инфильтрации печени посредством компьютерной томографии и компьютерной томографической ангиографии.
Практическая значимость.
Уточнены инструментальные критерии диагностики степени жировой инфильтрации печени. Определение количественных показателей различной степени выраженности жировой инфильтрации печени, способствует повышению эффективности диагностики и выбору адекватной терапии, больным с синдромом жировой инфильтрации печени.
Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности использования КТ и КТА в определении степени жировой инфильтрации печени при НЖБП.
Личный вклад автора
Автор лично проводил Кт и КТА исследования. Выполнил работу по количественной оценке полученных результатов, систематизации, классификации и статической обработке материалов.
Публикации:
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.
Апробация диссертации:
проведена 5-го ноября 2008 г на заседании кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО ММА им. .
Положения, выносимые на защиту:
1) КТ и КТА с высокой точностью относительно ПБП позволяют диагностировать различные степени жировой инфильтрации печени.
2) КТА обладает большей чувствительностью по сравнению с нативным исследованием при диагностике различной выраженности жировой инфильтрации печени.
Структура диссертации.
Диссертация включает введение, обзор литературы, главу по материалам и методам, главу, посвященную результатам исследования, главу обсуждения, заключение, выводы и практические рекомендации. Диссертация изложена на 123 страницах машинописи, содержит 22 таблицы, 31 рисунок. Список литературы включает 190 источников (46 отечественных и 144 иностранных).
Содержание работы
Настоящая работа основана на анализе 130 пациентов с НЖБП, находившихся на лечении в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. . Контрольную группу составили 20 пациентов, которым проводилось КТ исследование брюшной полости с контрастированием, по поводу внепеченочной патологии. Среди больных, включенных в исследование, превалировали женщины (63,1%) по сравнению с мужчинами (36,9%). Средний возраст больных НЖБП и лиц контрольной группы был сопоставим. Критериями включения больных в исследование были:
-наличие жировой инфильтрации печени (устанавливалась посредством УЗИ)
Критериями исключения служили:
-злоупотребление алкоголем >50 г/сут.
- тяжелые сопутствующие заболевания – психоневрологические, онкологические;
- цирроз печени умеренной и терминальной стадии.
Из 130 пациентов чрескожная биопсия печени проводилась 74 больным в клинике нефрологии профессиональных и внутренних болезней им. с последующей обработкой и исследованием полученного материала на кафедре патологической анатомии М. М.А. им. . Клиническими показаниями для проведения пункционной биопсии печени были гепатомегалия, стойкое изменение функциональных проб печени, избыточная масса тела, исключение болезней накопления печени и аутоиммунного заболевания. Биопсия проводилась иглой Менгини диаметром 1,4 или 1,6 мм, в 8-м или 9-м межреберье по средней подмышечной линии в положении больного лежа на спине под местной анастезией 0,25% раствором новокаина. Весь полученный материал считался репрезентативным (от фр. (выявлено не менее 6 портальных трактов, при этом макроскопическая длина столбика ткани печени не менее 12 мм). При гистологическом исследовании биоптатов количественное определение жировой инфильтрации определяли по следующей градации (таблица 2.1)
Таблица 2.1 Критерии оценки степени жировой инфильтрации ( 1996)
Степень жировой инфильтрации | Количество гепатоцитов, содержащих жир (%) |
I | 0-29 |
II | 30-59 |
III | >60 |
Кроме этого, оценивалась активность воспалительного процесса в паренхиме печени. С этой целью использовали общепринятую градацию с определением индекса гистологической активности (ИГА) по Knodell R. G. (1981).
Стадию НЖБП определяли по степени развития фиброзных изменений по шкале METAVIR.
2.2.1 Методика ультразвукового исследования органов
и сосудов брюшной полости
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости проводили на аппарате Esaote S. N. 8598, работающем в режиме реального времени с «серой шкалой». Обследование проводилось в стандартных условиях: натощак, с предварительным ограничением употребления продуктов, вызывающих пневматоз кишечника, после двенадцатичасового голодания накануне исследования, в положении на спине, на правом и левом боку на высоте глубокого вдоха. Ультразвуковое исследование печени проводилось в косой (вдоль нижнего края реберной дуги), поперечной и продольной плоскостях, добиваясь визуализации всех отделов органа. По данным, полученным при ультразвуковом исследовании печени, делали следующие заключения:
1. Наличие/отсутствие увеличения размеров печени
2. Наличие/отсутствие жировой инфильтрации печени на основании сочетания повышенной эхогенности и сохранности сосудистого рисунка при неоднородности паренхимы печени. Больные с отсутствием признаков стеатоза печени в исследование не включались
2.2.2 Мультиспиральная компьютерная томография
В исследование включались больные, имеющие признаки стеатоза печени, (повышение эхогенности печени, снижение визуализации сосудистого рисунка при сохранности его архитектоники) выявленные при УЗИ. Мультиспиральную компьютерную томографию в сочетании с компьютерной томографической ангиографией проводили на аппарате Asteion Super 4 фирмы Toshiba. При нативном исследовании использовали стандартный протокол обследования брюшной полости. Больного укладывали на стол на спину, в положении рук за головой. На пульте управления выбирали программу «ABDOMEN» После этого производилось топографическое сканирование области живота для определения зоны интереса. После определения врачом границ исследования проводилось послойное томографирование в рамках следующих технических параметров:
- напряжение на трубке 120 кV.
- сила тока 220 мА.
- толщина среза 3мм.
- питч 1.
Для проведения компьютерной томографии не требовалось какой-либо специальной подготовки пациента. Единственным требованием для проведения процедур, связанных с внутривенным введением контраста, было воздержание от приема пищи не менее 6ч до предполагаемого времени проведения исследования. Это делалось для предупреждения рефлекторной рвоты в ответ на введения контрастного средства. При исследовании печени определяли:
1. Размеры печени и ее долей (в см.);
2. Плотность паренхимы печени путем регистрации коэффицента поглощения
излучения в единицах Хаунсфилда (ед. Н), (норма 55-60 ед. Н) в зонах
интереса на следующих уровнях:
- на уровне верхушки печени, соответствует положению IX-X грудных
позвонков;
- на уровне «кавальных» ворот, соответствует X грудному позвонку (рис 2.);
- на уровне появления левой доли печени, соответствует X-XI грудным
позвонкам;
- на уровне портальных ворот печени;
- на уровне нижнего края печени (XI-XII грудных позвонков).
3. Однородность структуры паренхимы печени;
4. Наличие портосистемного коллатерального кровотока
5. наличие асцита
6. Размеры и структура селезенки.
7. Размеры селезеночной вены.
При анализе данных при нативном исследовании делали заключение о:
1.увеличении размеров печени в критериях есть/нет
2. выраженности жировой инфильтрации печени (ед. Н).
3.наличие очаговых образований в паренхиме печени. Больных с очаговой патологией (кроме очагового стеатоза) в исследование не включали.
4.увеличение селезенки в критериях есть/нет
5.Наличие портосистемного коллатерального кровотока в критериях есть/нет
На каждом уровне определяли денситометрические показатели в 3-4 зонах интереса (ROI), затем вычисляли среднее значение плотности всего органа путем сложения показателей плотности всех зон интереса и делением суммарного значения на общее количество зон интереса. Зона интереса соответствовала 1см2 .
КТА проводилась с использованием неионного, контрастного препарата Омнипак -300 в дозе 1мл на 1 кг веса. Болюсное введение проводилось, со скоростью 3мл/сек, в вену локтевого сгиба. Протокол КТА состоял в следующем: после проведения нативного исследования выполнялось болюсное контрастирование. Начало томографирования - при достижении плотности крови в аорте 100 ед. Н. Изображения получали в артериальную (20с), венозную (55 – 70 с) и отсроченные фазы (2 мин, 3 мин., 5 мин и 7мин.)
Продолжительность фаз контрастирования в среднем составляла, 8 сек. После производилась денситометрия и графическое отображение изменений плотности в обозначенных зонах интереса – брюшном отделе аорты, печени и селезенки во времени на графике «время плотность». Также оценивались следующие параметры (рисунки 1-2):
- плотность печени (P art h.) и селезенки (Part lien.) в артериальную
фазу контрастирования;
- повышение плотности печени (P ven h.) и селезенки (Pven lien.) в венозную
фазу контрастирования;
- время повышения плотности печени до наибольших значений в заданных
фазах томографирования, от начала введения контраста – Тмах.*;
- плотность печени к окончанию исследования – Р7min.
- плотность селезенки в отсроченные фазы томографирования на 2-й, 3-й, 5-й и
7-й минутах исследования.
- градиент плотности печени (ΔР) – разность плотности печени при контрастировании, на Part h, Pven h., на 2, 3, 5 и 7-ой минуте и нативном исследовании.
* - Надо отметить, что параметр Тmax отражал время достижения максимальной плотности именно в данных фазах контрастирования, этот параметр отнюдь не отражает время достижения истинного максимума плотности печени, так как в нашем исследовании интервалы между фазами томографирования были достаточно велики для этого.
|
|
|
Рисунок 1. Компьютерная томограмма. Зоны интереса, оцениваемые при КТА:
брюшной отдел аорты (А), печень (П), селезенка (С).
Рисунок 2. График. Параметры, изучаемые при КТА.
|
|
|
|
|
|
|
|
Статистическую обработку материала проводили на персональной ЭВМ с помощью программы Microsoft Excel. Для описания данных применялись стандартные статистические методы (расчет средних величин, стандартного отклонения). При сравнении данных использовали дисперсионный анализ, t-критерий коэффициент корреляции Пирсона. Различия считали достоверными при р<0,05.
Результаты собственных исследований.
Общая характеристика выборки представлена в таблице 3.1.
Таблица 3.1 Характеристика выборки.
Количество пациентов | Контрольная группа (n=20) | Больные НЖБП (n=130) | |
Пол | Муж. | 8 (40 %) | 48 (36,9%) |
Жен. | 12 (60%) | 82 (63,1%) | |
Возраст | 43,41± 5,2 | 45,43±9,3 |
Распределение показателя ИМТ в выборке было следующим (таблица 3.2):
Таблица 3.2 Распределение показателя ИМТ.
ИМТ Кг/м2 | Контрольная группа (n=20) | НЖБП (n=130) | ||
Муж. (n=8) | Жен. (n=12) | Муж. (n=48) | Жен. (n=82) | |
18-26 | 6 | 7 | 8 | 5 |
27-29 | 2 | 5 | 19 | 33 |
>30 | 0 | 0 | 21 | 45 |
Также были исследованы характер углеводного обмена, некоторые биохимические показатели, характеризующие цитолитический (уровень АлАТ, АсАТ) и холестатический (уровень ЩФ, ГГТП) синдромы, уровень общего холестерина и билирубина (таблица 3.3,3.4).
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 |
