р=0,023

NS p=0,016

Рисунок 2. Зависимость уровня гемоглобина от стадии ХСН

р=0,001

р=0,027

р=0,015 NS NS

NS

Рисунок 3. Зависимость уровня гемоглобина от функционального класса ХСН

На наш взгляд, о существенном вкладе гемодилюции в снижение уровня гемоглобина у пациентов с ХСН свидетельствует увеличение уровня гемоглобина на фоне лечения ХСН без применения препаратов, стимулирующих эритропоэз. При анализе уровня гемоглобина и гематокрита в динамике (при поступлении в стационар и через 12±6 дней) выявлено достоверное увеличение обоих показателей (Таблица 4)

Таблица 4. Динамика уровней гемоглобина и гематокрита

Первично

Повторно

P

Гемоглобин, г/л

121[106;121]

126[114;148]

<0,001

Гематокрит, %

36[32;43]

38[34;45]

0,003

Сведения об уровне показателей, отражающих обмен железа у пациентов группы Б в зависимости от наличия или отсутствия анемии (по критериям ВОЗ) приведены в таблице 4.

Таблица 5. Общие данные о показателях обмена железа у пациентов группы Б

Параметр

Все

С анемией

без анемии

Р

Сывороточное железо, мкг/дл (Fe)

80,0[51,7;130,8]

50[36;88]

89[61,4;149]

0,005

Трансферрин, мг/дл (TRF)

260[245;270]

250[240;270]

260[250;270]

NS

Сатурация трансферрина, % (satTRF)

24,5[17,1;37,2]

19,7[11,2;28,0]

27,2[18,2;42,0]

0,019

Ферритин, мкг/л (F)

97,4[55,3;177,8]

93,5[52,1;178,8]

99,7[55,3;265,8]

NS

Растворимые рецепторы трансферрина, мг/мл (sTfrR)

2,8[1,9;6,2]

2,4[1,9;6,4]

2,9[2,0;4,0]

NS

Отношение ферритин-рецепторы трансферрина (sTfrR-F)

1,40[0,98;2,89]

1,42[0,99;3,17]

1,38[0,78;2,58]

NS

Гепсидин, пг/мл (H)

87,5[46,3;178,0]

110[60;240]

85[45;140]

0,075

При анализе зависимости показателей обмена железа от уровня гемоглобина и стадии ХСН получены следующие результаты (Таблица 5,6)

НЕ нашли? Не то? Что вы ищете?

Таблица 6. Показатели обмена железа в зависимости от уровня гемоглобина

параметр

Уровень гемоглобина

p*

менее 110 г/л

110-129 г/л

130-149 г/л

более 150 г/л

Fe, мкг/дл

49[35,8;95,5]

72,0[62,3,90,3]

96,0[57,0;149]

110,5[53,0;159,0]

0,023

TRF, мг/дл

245[228,3;257,3]

260[257,5;274]

260[240;270]

270[260;280]

0,005

satTRF, %

19,8[11,2;30,2]

21,6[18,3;27,3]

28,3[17,1;43,0]

31,2[19,5;42,0]

NS

F, мкг/л

93,5[51,3;143,2]

107,7[82;314]

66,7[54,3;126]

170,1[64,7;265,8]

0,028

sTfrR, мг/мл

2,4[1,9;6,2]

6,0[1,9;6,3]

2,8[1,8;4,0]

3,0[2,6;3,2]

NS

sTfrR-F

1,22[0,96;2,86]

2,70[0,75;3,0]

1,26[0,98;2,58]

1,44[1,29;1,78]

NS

H, пг/мл

130[61,3;250]

42[15;97,5]

72,5[30;140]

79[50;90]

0,033

Таблица 7. Показатели обмена железу у пациентов в зависимости от стадии ХСН по Стражеско-Василенко

Параметр

Стадия ХСН по Стражеско-Василенко

р*

2А

2Б

3

Fe, мкг/дл

94,4[64,1;122,5]

67,5[40,2;147,0]

88,0[59,0;121,0]

NS

TRF, мг/дл

260[247,5;272,5]

260[243;270]

253[245;260]

NS

satTRF, %

27,2[19,9;37,0]

20,4[13,7;42,0]

28,0[17,7;37,2]

NS

F, мкг/л

56,4[48,0;98,2]

112,9[64,7;265,8]

178,8[54,3;332,7]

0,031

sTfrR, мг/мл

2,4[1,6;3,2]

3,0[2,1;7,8]

3,0[1,8;5,4]

0,051

sTfrR-F

1,2[0,9;1,6]

1,4[1,0;3,2]

1,7[0,8;2,1]

NS

H, пг/мл

120,0[43,5;170,0]

82,0[50,0;110,0]

240[240;280]

0,005

Пациентам со сниженным уровнем гемоглобина было свойственно наиболее низкое содержание сывороточного железа (Рисунок 4)

р=0,009

р=0,023

р=0,064 NS NS

Рисунок 4. Зависимость уровня сывороточного железа от уровня гемоглобина

При этом у пациентов с наиболее низкими значениями гемоглобина (и, соответственно, сывороточного железа) отмечено наиболее высокое содержание гепсидина (рисунок 5), что не свойственно железодефицитным состояниям. Следовательно, снижение уровня сывороточного железа у этих пациентов не может служить критерием наличия ЖДА и поводом к назначению препаратов железа.

Достоверных различий в показателях обмена железа между пациентами с различными функциональными классами ХСН по NYHA выявлено не было.

р=0,049

р=0,048

р=0,026 NS NS

Рисунок 5. зависимость уровня гепсидина от уровня гемоглобина.

Интересно отметить, что пациенты, получающие статины, имели достоверно более низкий уровень гепсидина (65[24;90] vs 115[60;240] пг/мл, р<0,001) и, вероятно, как следствие этого, более высокий уровень сывороточного железа (89[75;149] vs 62[49;118] мкг/дл, р=0,012) и сатурации трансферрина (28[21;38] vs 19[14;37]%, р=0,015). Эти различия в частоте назначения статинов у пациентов с нормальным и сниженным уровнем гемоглобина, на первый взгляд, безусловно, могут быть объяснены плейотропными эффектами этой группы препаратов, в том числе их влиянием на провоспалительный статус у пациентов с ХСН. Снижение уровня провоспалительных цитокинов под влиянием статинов, вероятно, может препятствовать их угнетающему действию на кроветворение и тем самым, в какой-то мере предупреждать снижение уровня гемоглобина. В то же время, обращает на себя внимание достоверно более низкий уровень холестерина и триглицеридов в группе пациентов с анемией (Таблица 3), в следствие чего поводы к назначению статинов в этой группе пациентов, вероятно, возникают реже. Подобным образом может быть объяснено и достоверно более редкое назначение сердечных гликозидов в группе пациентов с анемией: среди пациентов без анемии несколько чаще (в 61% случаев) встречались пациенты с постоянной формой фибрилляции предсердий по сравнению с пациентами с анемией (50%), хотя эти различия и не были достоверными.

У пациентов, принимающих ацетилсалициловую кислоту, отмечено достоверно более низкое содержание гепсидина (60[24;75] vs 120[85;240] пг/мл, р<0,001). При этом уровни сывороточного железа, ферритина и рецепторов трансферрина у пациентов принимающих и не принимающих аспирин достоверно не различались. Объяснение этого факта может быть двояким. Во-первых, повышение уровня гепсидина может возникать в ответ на снижение уровня железа, обусловленное хронической кровопотерей, но этому предположению противоречит отсутствие различий в показателях обмена железа у пациентов, принимавших и не принимавших, аспирин. Кроме того, как указывалось выше, в исследование не включались пациенты с явной кровопотерей из желудочно-кишечного тракта, в том числе пациенты с положительной бензидиновой реакцией. То есть, если пациенты, включенные в исследование, и имели хроническую кровопотерю, то она была незначительной. Во-вторых, снижение уровня гепсидина на фоне приема ацетилсалициловой кислоты может объясняться ее противовоспалительным эффектом. Второе объяснение, впрочем, не исключающее первого, представляется более убедительным.

Достоверно более высокое содержание гепсидина (при отсутствии статистически значимых различий в уровне остальных показателей, отражающих обмен железа) отмечено у пациентов, принимавших непрямые антикоагулянты: 115[80,5;240] vs 60[24,8;102,5] пг/мл, р=0,002. Возможно, это объясняется тем, что у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий (поводы к назначению непрямых антикоагулянтов у которых, естественно, возникают чаще) уровень гепсидина оказался достоверно более высоким, чем у пациентов с синусовым ритмом: 110[79;240] vs 60[24;75] пг/мл, р=0,003.

По нашим данным уровни HIF и эритропоэтина не зависят от стадии и функционального класса ХСН, а так же таких клинических проявлений ХСН, как одышка, застойные явления в легких и периферические отеки. Уровень HIF оказался достоверно выше у женщин 13,25[7,75;29,0] пг/мл, по сравнению с мужчинами 5,1[1,95;10,0] пг/мл, р=0,004. Уровень эритропоэтина не зависел от пола. У пациентов со сниженным уровнем гемоглобина (менее 130 г/л) выявлено более высокое содержание HIF 13,25[5,0;38,0] пг/мл по сравнению с пациентами, уровень гемоглобина у которых превышал 130 г/л 5,6[2,0;8,0] пг/мл, р=0,008 (Рисунок 6).

р=0,008

Рисунок 6. Зависимость уровня HIF от уровня гемоглобина

Вероятно, это объясняет тот факт, что у женщин уровень HIF оказался выше, так как у них уровень гемоглобина был достоверно ниже, чем у мужчин (109,8[101,5;126,5] vs 146,5[124,3;151,7] г/л, р<0,001).

Уровни HIF и эритропоэтина у пациентов с сохраненной и сниженной систолической функцией левого желудочка достоверно не различались, однако у пациентов с фракцией выброса левого желудочка <45% отмечена отрицательная корреляция между уровнем HIF и ФВ: ρ=-0,551, р<0,001.

Помимо этого, обнаружена корреляционная связь между функциональным состоянием почек (клиренсом креатинина по Cocraft-Gault) и уровнем HIF: ρ=0,418, р=0,003. Здесь следует отметить, что у пациентов, получавших ИАПФ, уровень HIF был достоверно выше, (7,5[4,3;21,5] vs 1,5[1,3;8,0] пг/мл, р=0,018), что, вероятно, объясняется известным влиянием этой группы препаратов на функцию почек (клиренс креатинина у пациентов, принимавших ИАПФ был достоверно больше по сравнению с пациентами, не принимавшими препаратов из этой группы: 67,74[55,78;83,91] vs 37,49[31,14;70,81] мл/мин, р=0,008).

Интересно отметить, что у пациентов, принимавших ИАПФ, уровень эритропоэтина оказался достоверно ниже 2,75[1,2;7,2] МЕ/мл, по сравнению с пациентами, не принимавшими препаратов этой группы 9,6[6,0;13,8] МЕ/мл, р=0,008.

Нами так же выявлено достоверно большее содержание HIF, у пациентов, получавших β-адреноболкаторы: 8,0[4,35;23,0] vs 3,0[1,4;4,75] пг/мл, р=0,001. Вероятно, это может объясняться несколькими причинами. Во-первых, по нашим данным, у пациентов, принимавших β-адреноболкаторы отмечен более высокий уровень КК: 71,86[56,23;86,99] vs 38,8[31,14;45,38] мл/мин, р<0,001. Во-вторых, учитывая приведенные выше сведения о связи уровня HIF и ФВ левого желудочка, полученный результат отчасти может объясняться отрицательным инотропным действием этих препаратов. Наконец, следует учитывать, что в ответ на гипоксию может возникать тахикардия. По нашим данным уровень HIF коррелировал с ЧСС: ρ=0,341, р=0,018 (столь слабая корреляция, вероятно, объясняется тем, что гипоския является не единственной причиной тахикардии у пациентов с ХСН), а по мере возрастания ЧСС возникает больше поводов к назначению β-адреноболкаторов.

Отмечена отрицательная корреляция между уровнями HIF и сывороточного железа (ρ=-0,485, р=0,001), а также сатурации трансферрина (ρ=-0,510, р<0,001). Это, вероятно, объясняется тем, что, как было показано выше, снижение уровня гемоглобина, которое приводит к усилению выраженности гипоксии, сопровождается уменьшением уровней сывороточного железа и сатурации трансферрина.

Ожидаемая положительная корреляция (ρ=0,592, р=0,004) между уровнем эритропоэтина и HIF наблюдалась нами только при уровне последнего более 12 пг/мл.

Нами не было выявлено связи между уровнем гемоглобина и эритропоэтина. Поскольку степень повышения уровня эритропоэтина оперделяется не только величиной снижения уровня гемоглобина, но и скоростью этого снижения, а так же длительностью существования анемии, а последние два фактора в нашем исследовании не учитывались, то это привело к полученному результату.

Выводы

1.  Распространенность анемий у пациентов с ХСН составила 23%. В подавляющем большинстве случаев (90%) снижение уровня гемоглобина было незначительным (более 90 г/л).

2.  Среди пациентов со сниженным уровнем гемоглобина чаще встречаются больные с терминальными стадиями ХСН. Пациентам со сниженным уровнем гемоглобина свойственны большая выраженность проявлений ХСН (усиление одышки, худшие результаты выполнения теста с шестиминутной ходьбой).

3.  У пациентов с уровнем гемоглобина менее 110 г/л отмечено наиболее низкое содержание сывороточного железа (49 мкг/дл) и сатурации трансферрина (19,8%), а также наиболее высокое содержание гепсидина (130 пг/мл).

4.  Снижение уровня гемоглобина у пациентов с ХСН сопровождается повышением уровня фактора, индуцированного гипоксией (HIF). При повышении уровня HIF более 12 пг/мл отмечается его положительная корреляция с уровнем эритропоэтина (ρ=0,592, р=0,004).

5.  У пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ <45%) снижение сократительной способности миокарда левого желудочка сопровождается повышением уровня HIF.

Практические рекомендации

1.  Снижение уровня сывороточного железа и сатурации трансферрина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью не может служить основанием для диагностики железодефицитной анемии и, соответственно, применения препаратов железа для коррекции уровня гемоглобина.

2.  У пациентов с ХСН необходимо использование всех доступных для исследования параметров обмена железа (ферритина, трансферрина, рецепторов трансферрина, а в ряде случаев гепсидина) для суждения о характере имеющейся анемии.

3.  Для оценки недостаточной продукции эритропоэтина помимо оценки функционального состояния почек целесообразно количественное определение уровня фактора, индуцированного гипоксией.

По теме диссертации опубликованы научные работы:

1., Панферов В. А. «Анемия и хроническая сердечная недостаточность: очевидные факты и нерешенные вопросы»// Врач– 2007 - № 6– С. 18-22.

2. , , «К вопросу о распространенности анемий среди пациентов с хронической сердечной недостаточностью»// XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 2008,С.259.

3., , «Распространенность и структура анемий у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в терапевтическом стационаре» // Кардиология – 2009 - № 4– С.37-39.

4. Panferov A. S, Napalkov D. A., Sulimov V. A., Levina A. A., Manukova Y. I. Abnormalities of iron metabolism in patients with chronic heart failure. European Journal of Heart Failure Supplements 2009; 8(2), Abstract 1489.

5.Panferov A. S, Napalkov D. A., Sulimov V. A., Levina A. A., Manukova Y. I. Changes in hypoxia-inducible factor (HIF-1 alpha) in patients with chronic heart failure and systolic dysfunction of left ventricle. European Journal of Heart Failure Supplements 2009; 8(2), Abstract 1164.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АД – артериальное давление

АРА – антагонисты рецепторов ангиотензина II

АТII – ангиотензин II

АХЗ – анемия хронических заболеваний

ВОЗ – Всемирная Организация Здравоохранения

ДАД – диастолическое артериальное давление

ЖДА – железодефицитная анемия

ИАПФ – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИЛ-6 – интерлейкин 6

ИМТ – индекс массы тела

КК – клиренс креатинина

МЕ – международная единица

РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД – систолическое артериальное давление

СД – сахарный диабет

ФВ – фракция выброса левого желудочка

ФК – функциональный класс ХСН

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ЧСС – частота сердечных сокращений

AHA/ACC – американская ассоциация сердца/американская коллегия кардиологов.

Hb – гемоглобин

HIF – фактор, индуцированный гипокцией

Ht – гематокрит

NS – отсутствие достоверных различий

sTfR - растворимые рецепторы трансферрина

* При применении критерия χ2 для одной выборки, ожидаемое распределение – у пациентов без анемии.

* Тест Крускела-Уоллиса

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2