Оптимизация противотромботической терапии острого инфаркта миокарда (стр. 2 )

Признак	Группа 1 ТЛТ 750 тыс. ЕД СК (n = 81)	Группа 2 ТЛТ 1,5 млн ЕД СК (n = 78)	р
Абс.	%	Абс.	%
Экстренная КВГ	38 чел.	48,1%	39 чел.	50%	> 0,05
Время от ТЛТ до экстренной КВГ (мин)	99,8±10,94	–	102±13,84	–	> 0,05
Время от начала боли до ТЛТ (час)	3,25±0,13	–	3,12±0,12	–	> 0,05
Поражение коронарного русла
1-сосудистое	14 чел.	37,8%	9 чел.	23%	> 0,05
2-сосудистое	10 чел.	26,3%	11 чел.	28%	> 0,05
3-сосудистое	13 чел.	34,2%	19 чел.	48,7%	> 0,05
Проведена спасительная механическая реканализация (БАП)	10 чел.	12%	7 чел.	8,9%	> 0,05

Историческое когортное исследование ТЛТ

В рамках исследования эффективности и безопасности болюсного введения СК проведено историческое когортное исследование путем сплошной выборки историй болезней согласно протоколу. Проанализированы истории болезней отделения неотложной кардиологии НИИ кардиологии г. Томска за 2000–2006 гг. Для дополнительного анализа отобраны 729 историй с проведением тромболитической терапии СК. Проведено сравнение клинических характеристик пациентов с болюсным и капельным введением СК и частоты развития геморрагических инсультов.

Протокол исследования тромболитической активности тромбовазима на модели тромбоза и его влияния на показатели гемостаза
в эксперименте

Первая часть исследования проведена на 19 крысах-самцах Вистар массой 220–240 г под этаминал-натриевым наркозом. Кровоток в правой и левой общих сонных артериях измеряли с помощью электромагнитных расходомеров крови MFV-1100 и MFV-2100 (Nihon Kohden, Япония). У крыс опытной группы (n = 10) и контрольной группы (n = 9) моделирование тромбоза проводили аппликацией на левую сонную артерию 10% раствора железа хлорида на 15 мин. Через 5 мин после удаления хлорида железа крысам опытной группы вводили тромбовазим в дозе 70 ЕД внутрибрюшинно и 10 ЕД внутривенно инфузией в течение 10 мин. Контрольным крысам также проводили моделирование тромбоза, но вместо тромбовазима вводили эквиобъемное количество физиологического раствора внутрибрюшинно и внутривенно. Кровоток регистрировали в течение 90 мин от момента аппликации хлорида железа. Через 24 ч у крыс под эфирным наркозом вновь измеряли кровоток по сонным артериям и после эвтаназии (передозировка эфирного наркоза) вырезали сегменты правой и левой общих сонных артерий для определения массы тромба.

Вторая часть исследования была проведена на 18 крысах-самцах Вистар массой 220–240 г. Крысам опытной группы (n = 10) тромбовазим вводили в дозе 70 ЕД внутрибрюшинно и 10 ЕД внутривенно. Животные контрольной группы (n = 8) получали эквиобъемное количество физиологического раствора внутрибрюшинно и внутривенно. Кровь для исследования забирали через 1 час после введения тромбовазима или физраствора методом катетеризирования общей сонной артерии. Животные находились под эфирным наркозом. В качестве стабилизатора использовали 3,8% раствор цитрата натрия в соотношении с кровью 1:9.

Содержание фибриногена в плазме крови определяли на гемокоагулометре «Cormay KG-4» с использованием набора реактивов «Тех-фибриноген тест» фирмы «Технология-стандарт». Фибринолитическую активность оценивали методом определения спонтанного эуглобулинового фибринолиза с использованием набора «Фибринолиз-тест», определения плазминогена – с использованием набора «ХромоТех-Плазминоген» производства «Технология-Стандарт». Агрегацию тромбоцитов, вызванную индуктором АДФ в концентрации
1·10–6 М, измеряли на анализаторе агрегации тромбоцитов АТ-02, агрегатограммы регистрировали на самописце «Recоrder 2210».

Протокол изучения безопасности и эффективности терапии
тромбовазимом у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда в сравнении с терапией стрептокиназой: дизайн исследования, клиническая характеристика групп.

Согласно разрешению Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 01.01.01 г. № 000 в 2005–2006 гг. в четырех клинических центрах Новосибирска и Томска проводились клинические исследования по протоколу № 000 «Открытое рандомизированное клиническое исследование нового лекарственного средства тромбовазим для лечения острого инфаркта миокарда». В исследование было включено 168 пациентов в возрасте до 75 лет, которые соответствовали следующим критериям:

1)  в течение 6 часов развились следующие признаки инфаркта миокарда – непрерывный ангинозный приступ длительностью более 30 мин в сочетании со следующими изменениями на ЭКГ: подъем сегмента ST на 1 мВ и более в двух и более отведениях от конечностей или в грудных отведениях V4–V6, или элевация сегмента ST как минимум на 2 мВ в двух и более грудных отведениях V1-V3;

2)  стабильность показателей гемодинамики (при систолическом артериальном давлении не менее 90 мм рт. ст.).

Критериями исключения были общепринятые противопоказания для тромболитической терапии и полная блокада левой ножки пучка Гиса.

Включение пациента в исследование осуществлялось после подписания информированного согласия пациента.

Больные были рандомизированы методом случайных чисел на 2 группы. В группе с тромбовазимом случайным образом оказалось больше больных с повторным инфарктом миокарда (табл. 3). Постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) в группе тромбовазима при поступлении был отмечен у 30% больных, тогда как в группе стрептокиназы – у 17% (р<0,05).

Таблица 3

Клиническая характеристика групп по протоколу
клинического испытания тромбовазима

Показатель	Тромбовазим n = 86	Стрептокиназа n = 82	p
Мужчины, %	75%	80%	нд
Средний возраст, лет	57,6±9,2	58,5±8,8	нд
ПИКС (кол-во б-х)	26 (30%)	14 (17%)	р<0,05
Локализация ИМ (кол-во б-х):
– передний	40	31	нд
– задний	44	49	нд
– циркулярный	2	2	нд
Класс Killip (кол-во б-х)
– 1	70	64	нд
– 2	14	15	нд
– 3	2	3	нд
АГ в анамнезе (кол-во б-х)	62	56	нд
СД в анамнезе (кол-во б-х)	10	11	нд
Индекс Кетле (у. е.)	27,9±4,0	27,3±4,0	нд
Время от начала ИМ до рандомизации (мин)	194±82	201±106	нд
Время от начала ИМ до ТЛТ (мин)	208±9,3	117±5,2	нд

По всем остальным клинико-демографическим показателям группы не различались. У всех больных отмечено закономерное повышение КФК/КФК-МВ более чем в 2 раза от верхней границы нормы, т. е. у всех больных верифицирован диагноз острого инфаркта миокарда.

Все больным 1-й группы (n = 86) при поступлении в/в в течение 1 часа вводился тромбовазим в ударной дозе 2000 ЕД. После ударной дозы вводилась поддерживающая доза тромбовазима 2000 ЕД со скоростью 100 ЕД/час в течение суток. С целью профилактики рецидивов инфаркта миокарда на 2 и 3-и сутки заболевания проводились повторные инфузии тромбовазима по 2000 ЕД со скоростью 100 ЕД/час. Больные 2-й группы (n = 82) при поступлении получали тромболитическую терапию стрептокиназой 1,5 млн ЕД в/в в течение 1 часа.

Все больные получали аспирин (250–500 мг при поступлении, затем
75–150 мг в день) и гепарин (болюс 5 тыс. ЕД при поступлении (если это не было сделано на догоспитальном этапе) и инфузия гепарина с начальной скоростью 1 тыс. ЕД в час с последующей коррекцией дозы по АЧТВ). В 1-й группе инфузия гепарина начиналась параллельно с началом введения тромбовазима, во 2-й группе инфузия гепарина начиналась при уменьшении АЧТВ после тромболизиса до 60–90 секунд, т. е. когда оно достигало 1,5–2,5 раза от нормы. Также все больные получали стандартную терапию β-блокаторами, нитратами, антагонистами Са2+, ингибиторами АПФ и т. д. с соответствующими показаниями и противопоказаниями.

Используемые методы обследования:

a)  Электрокардиограммы регистрировались перед началом исследования, через 60, 120, 180 мин после начала введения тромбовазима или стрептокиназы. Косвенным признаком реперфузии служило уменьшение подъема сегмента ST на 50% и более от исходного уровня в 2 и более в информативных отведениях в течение 3 часов от начала введения тромболитика (, 1988).

b)  Кровь на КФК/КФК-МВ забиралась до введения стрептокиназы или тромбовазима и через 6 (±2), 16 (±2) и 24 (±2) часа после тромболизиса.

c)  Концентрация общего фибриногена плазмы определялась перед началом лечения, через 24, 48, 72 часа после начала тромболизиса.

d)  Уровень плазминогена определялся перед началом тромболизиса, через
12 и 24 часа от его начала.

Наблюдение за больными проводили в течение 30 дней.

Протокол исследования сравнительной эффективности аспирина, тиклопидина и их комбинации

Обследовано 28 больных крупноочаговым ОИМ, поступивших в первые
6 часов от начала ангинозного приступа. При поступлении они методом случайной выборки были рандомизированы на 3 группы. В исследование не включали больных с геморрагическим синдромом в анамнезе, с заболеваниями, которые могут осложняться кровотечениями, с осложненным течением инфаркта миокарда (кардиогенный шок, альвеолярный отек легких, тяжелые нарушения сердечного ритма) и больных старше 70 лет. По полу, возрасту больных и клиническим признакам заболевания группы были сопоставимы (табл. 4). Всем больным проводили общепринятую терапию анальгетиками, нитратами и гепарином. В l-й группе назначали аспирин: 500 мг при поступлении, затем 250 мг ежедневно. Во 2-й группе вместо аспирина назначали тиклопидин по 250 мг 2 раза раза в день. В 3-й группе пациенты получали аспирин и тиклопидин параллельно в течение 3 недель в указанных дозах. Исследование агрегационной способности тромбоцитов проводили фотометрическим методом по Born. В качестве индуктора агрегации использовали раствор АДФ в максимальной (5·10–6 М), оптимальной (1·10–6 М) и минимальной (5·10–7 М) конечных концентрациях. Получали максимальную амплитуду агрегации (в %) и индекс дезагрегации ИД (в отн. ед.), которое определяли как соотношение Аmax – Amin (на 5-й минуте) к Аmax, выраженное в %. Кровь на исследование брали утром, натощак, в 1-e сутки ОИM, затем на 7 и 21-е сутки заболевания.

Таблица 4

Клиническая характеристика больных по протоколу исследования тиклопидина

Показатель	1-я группа (n = 9)	2-я группа (n = 9)	3-я группа (n=10)
Возраст, годы	56,8±3,5	55,9±3,2	50,5±2,1
Муж./Жен.	7/2	8/1	9/1
Сопутствующие заболевания
Гипертоническая болезнь	5 (55)	5 (55)	3 (33)
Сахарный диабет	2 (22)	0 (0)	1 (10)
Сопутствующая терапия
В/в ТЛТ стрептокиназой	5 (55)	7 (77)	6 (60)
Антагонисты Са2+	4 (45)	3 (33)	4 (40)
β-блокаторы	2 (33)	5 (55)	4 (40)

Протокол исследования сравнительной эффективности аспирина, клопидогрела и их комбинации