Оптимизация противотромботической терапии острого инфаркта миокарда (стр. 4 )

Статистическая обработка результатов исследования проводилась методами вариационной статистики в программах EXCEL 5,0 и «StatGraphics Plus» с использованием t-критерия Стьюдента для анализа количественных показателей. Для множественных сравнений использован t-критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони. Для анализа качественных признаков использован критерий c2. При относительно малом объеме выборки (данные по КФК) для анализа достоверности различий использован критерий Вилкоксона. Для проверки на нормальность использовался критерий Шапиро–Вилка.

Поскольку изучаемые выборки не подчинялись нормальному закону распределения, для определения достоверности различий использовались непараметрические критерии. Для трех и более независимых выборок применяли непараметрический аналог дисперсионного анализа: Н-критерий Краскалла–Уоллиса. Для анализа таблиц сопряженности вычисляли χ2 (при объеме выборки n > 30 и при ожидаемых частотах в каждой ячейке более 5. Если эти требования не выполнялись, то применяли точный критерий Фишера (оценки достоверности различий в данных по количеству геморрагических осложнений). Данные представлялись в виде «среднее ± ошибка среднего». Статистически значимым считался уровень р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Клинические аспекты спонтанной реперфузии коронарной
артерии у больных острым инфарктом миокарда

При проведении ретроспективного анализа историй болезней все больные, у которых на ДГЭ был диагностирован острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST, при поступлении в стационар были разделены на 2 группы. В 1-ю группу (основную) включались больные, у которых при поступлении в отделение наблюдались косвенные признаки реперфузии КА (купирование болевого синдрома и снижение сегмента ST на 50% и более по сравнению с исходной ЭКГ). Во 2-ю группу (контрольную) включались все остальные больные, т. е. у которых сохранялись признаки острой окклюзии коронарной артерии, продолжающегося повреждения миокарда. В 1-ю группу вошло 69, а во 2-ю – 147 больных, т. е. больные со спонтанной реперфузией составили 32% от общего количества анализируемых больных. По клинико-демографическим характеристикам больные двух групп между собой достоверно не различались (табл. 6).

При анализе лечения на ДГЭ оказалось, что больным 1-й группы бригады скорой медицинской помощи достоверно более часто в/в вводили 5 мг верапамила: 37 больным (53%) против 55 больных (37%) (р < 0,05). Этот результат подтвержден и другими расчетами: если всех больных разделить в зависимости от применения верапамила на ДГЭ, то в группе с верапамилом (n = 92) признаки реперфузии КА наблюдались у 37 больных, т. е. в 40,3% случаев, тогда как
в группе без верапамила (n = 124) – только у 33 больных, т. е. в 25,8% случаев
(p < 0,05). На основании этих данных можно сделать вывод, что в/в введение верапамила на ДГЭ увеличивает частоту развития спонтанной реперфузии
ИСКА на 14%. Это может быть объяснено двумя уже известными особенностями действия верапамила: коронаролитическим и антиагрегационным.

Таблица 6

Клиническая характеристика больных на момент
поступления в стационар со спонтанной реперфузией КА (1-я группа) и
с сохраняющейся окклюзией КА (2-я группа)

Показатель	1-я группа (n = 69)	2-я группа (n = 147)	Р
Возраст (годы)	61,7±1,7	61,7±1,0	Нд
Мужчины	45 (65%)	%)	Нд
Женщины	24 (35%)	37 (25%)	Нд
Передний ИМ	36 (52%)	67 (45%)	Нд
Нижний ИМ	33 (48%)	77 (52%)	Нд
Циркулярный ИМ	0 (0%)	3 (2%)	Нд
Коронарный стаж (годы)	3,1±0,7	3,3±0,5	Нд
Гипертоническая болезнь	49 (71%)	98 (66%)	Нд
Сахарный диабет	10 (14%)	18 (12%)	Нд
Ожирение	24 (35%)	48 (33%)	Нд
Курение	40 (58%)	86 (58%)	Нд
Время от начала боли до поступления (час)	2,7±0,2	2,3±0,1	Нд

Частота рецидивов инфаркта миокарда в первой группе оказалась больше, чем во второй (табл. 7), с тенденцией к достоверности. Это обусловлено тем, что у всех больных первой группы при поступлении в стационар восстановилась проходимость КА и появился материальный субстрат для ее повторной окклюзии, в отличие от второй группы, в которой у части больных добиться реперфузии КА не удалось даже после проведения лечебных мероприятий в условиях стационара. Этот результат логичен, ожидаем и согласуется с данными литературы. В частности, такой же результат получил D. Rimar с соавторами в 2002 г. (Rimar D., 2002). Таким образом, у больных с спонтанной реперфузией более остро встает проблема по профилактике реокклюзии КА. Кстати, точно так же, как и у больных после успешной тромболитической терапии.

Таблица 7

Клинические исходы заболевания

	1 группа	2 группа	Р
Рецидивы ИМ	13 (18,8%)	12 (8,2%)	0,07
М/о ИМ	12 (17%)	0	< 0,001
Нест. стенокардия	2 (3%)	0	нд
Летальный исход	1 (1,4%)	18 (12,2%)	< 0,01

У 14 больных 1-й группы (20%) окончательный диагноз был сформулирован как мелкоочаговый инфаркт миокарда и даже нестабильная стенокардия, т. е. быстрая реперфузия КА предотвратила развитие крупноочагового некроза миокарда. Летальность в 1-й группе была достоверно меньше, чем во 2-й:
1 (1,4%) против,2%) (р < 0,01), ), то есть почти в 8 раз, что обусловлено, вероятно, меньшим объемом поражения миокарда. Это подтверждает актуальность задачи по повышению частоты спонтанной реперфузии КА.

Сравнение эффективности стрептокиназы
при болюсном и капельном введении у больных
острым инфарктом миокарда

В 1-й (основной) группе с болюсным ведением 750 тыс. ЕД СК ферментная реканализация инфаркт-связанной коронарной артерии была эффективной у 63 человек, что составляет 80,7% от общего числа больных. Во 2-й (контрольной) группе с капельным введением 1,5 млн ЕД стрептокиназы тромболизис был эффективным у 59 человек, что составило 79,7% от общего числа пациентов данной группы. Разница между этими показателями статистически недостоверна. Таким образом, из полученных данных видно, что реперфузия ИСКА при использовании двух разных методов ТЛТ стрептокиназой происходила с одинаковой частотой.

Для подтверждения этого результата мы подсчитали отдельно частоту коронарной реперфузии у тех пациентов, у которых проводилась экстренная коронаровентрикулография (прямой и самый достоверный метод определения коронарного кровотока). В первой группе экстренная коронаровентрикулография была проведена у 38 человек (45,7% от общего числа больных), во второй группе – у 39 человек (50% от общего числа больных). Различия по эффективности проводимой нами ТЛТ у пациентов данных подгрупп не обнаружено: 73,1 и 81,5% среди пациентов 1 и 2-й групп соответственно.

Время от начала введения стрептокиназы до наступления признаков реперфузии ИСКА оказалось достоверно (p < 0,002) меньше у больных 1-й группы и составило 42,6±4,04 мин против 78,9±6,05 мин у больных 2-й группы. Таким образом, у пациентов первой группы восстановление коронарного кровотока происходит в среднем на 36 мин раньше, чем во второй группе.

Сравнительная эффективность болюсного и капельного введения СК

Показатель	750 тыс. ЕД	1,5 млн ЕД	Р
Частота реперфузии КА (%)	80,7%	79,7%	нд
Время от начала ТЛТ до реперфузии КА (мин)	42,6±4,0	78,9±6,0	< 0,002
Рецидивы ИМ (кол-во б-х)	11 (13%)	7 (8%)	нд
Летальность %	2,5%	3,8%	нд

Снижение систолического АД на фоне ТЛТ было более выражено в 1-й группе: на 43,66±3,9 мм рт. ст. против 32,7±3,25 мм рт. ст. во 2-й группе
(p = 0,04). Снижение систолического артериального давления до 80 мм рт. ст и ниже произошло у 30 больных 1-й группы (44%) и у 19 больных 2-й группы (33%). Достоверной разницы между этими показателями нет. Во всех случаях в обеих группах однократного внутривенного введения 0,2 мл 1% р-ра мезатона оказывалось достаточно для нормализации АД. Таким образом, развивающаяся кратковременная гипотония в этой ситуации сама никогда не представляла опасности для жизни пациента. Напротив, существует мнение, что снижение артериального давление является маркером эффективности ТЛТ (Kennedy J. W., 1983, 1985). Известно, что образующийся плазмин активирует калликреин-кининовую систему плазмы, в результате чего наступает освобождение брадикинина и снижение АД (, 1976). Следовательно, чем больше образуется плазмина, тем сильнее должно снижаться АД. В настоящей работе для проверки этой гипотезы все обследованные больные были разделены на
2 группы в зависимости от наличия или отсутствия признаков реканализации коронарной артерии. Обнаружено, что у больных с эффективным тромболизисом (n = 94) систолическое АД снижалось в среднем на 40,3±3,0 мм рт. ст., в то время как у больных с неэффективной ТЛТ (n = 29) – на 33,7±5,15 мм рт. ст.
(р = 0,29), и хотя достоверного различия получено не было, складывается впечатление, что при увеличении клинического материала это предположение может подтвердиться.

Во время периода госпитализации (в среднем 30 дней) умерло 5 человек:
2 человека в основной группе, что составило 2,5%, и 3 человека в контрольной группе, что составило 3,8% от общего числа больных, разница между группами недостоверна. Причем из них 4 человека умерло от основного заболевания: острого инфаркта миокарда и его осложнений. Оба умерших пациента 1-й группы и один пациент из второй группы погибли в первые двое суток заболевания в результате развившегося истинного кардиогенного шока, у одной пациентки из 2-й группы на 21-е сутки заболевания произошло рецидивирование ОИМ с расширением зоны некроза и также с развитием кардиогеного шока. Одна больная из 2-й группы умерла от осложнения тромболитической терапии – геморрагического инсульта.

Различной степени тяжести кровотечения случились у 6 человек из основной группы (7,3%) и у 8 человек из контрольной группы (это составило 10,25%, рис. 16), различие недостоверно. Однако у пациентов основной группы это были в четырех случаях обширные гематомы после инъекций в местах пункции периферических и центральных вен, также в первой группе случилось одно носовое кровотечение и одно кровотечение из десен. Все эти геморрагии были быстро купированы и не привели к развитию анемии.

Самое серьезное осложнение тромболитической терапии, которое повлекло за собой гибель больного – это случившийся через 4 часа после введения
1,5 млн ЕД стрептокиназы у больной контрольной группы геморрагический инсульт (1,28% от всех больных второй группы). Кроме того, во второй группе у
3 человек произошли кровотечения из десен, которые были остановлены полосканием e-аминокапроновой кислоты, у одного пациента были обширные постинъекционные гематомы, еще один случай – необильное носовое кровотечение. И у трех человек из контрольной группы в первые сутки после проведения ТЛТ случились серьезные желудочные кровотечения, которые были купированы консервативными методами.

Таким образом, из представленных данных видно, что хотя общее количество геморрагических осложнений в двух группах не различается, более тяжелые кровотечения произошли во второй группе больных.

Как известно, после проведения тромболитической терапии развивается системное фибринолитическое состояние, которое характеризуется снижением концентрации общего фибриногена крови.

Динамика концентрации фибриногена отражена в таблице 8.

Таблица 8

Динамика концентрации фибриногена

	Исх.	6 часов	12 часов	24 часа	48 часов	10-е сутки	21-е сутки
1 гр.	2,89±0,2	1,75±0,1	1,62±0,1	2,26±0,1	3,1±0,2	3,63±0,2	3,41±0,1
2 гр.	3,21±0,1	1,38±0,2	1,41±0,1	1,84±0,1	2,84±0,1	3,25±0,1	3,36±0,2
	нд	нд	нд	р =0,02	нд	нд	нд

Исходно в обеих группах концентрация общего фибриногена (ФГ) в крови достоверно не различалась и была в пределах физиологической нормы. Через
6 ч после проведения ТЛТ концентрация ФГ снижается до 1,75±0,1 и 1,38±0,2 г/л в 1 и 2-й группах соответственно (р > 0,05). Гипофибриногенемия сохраняется у больных обеих групп в течение первых суток после проведения тромболитической терапии, причем отмечается большее снижение концентрации общего ФГ у больных 2-й группы: 1,41±0,1 г/л через 12 ч и 1,84±0,1 г/л через 24 ч после ТЛТ против 1,62±0,1 и 2,26±0,1 г/л соответственно в 1-й группе, причем это различие достоверно через 24 ч (р = 0,02).

Таким образом, капельное введение 1,5 млн ЕД стрептокиназы обеспечивает более длительное фибринолитическое состояние по сравнению с болюсным введением 750 тыс. ЕД СК. По-видимому, это не имеет позитивного значения, так как не обеспечивает увеличения частоты реперфузии КА в первые
2 ч после проведения ТЛТ. Даже если предположить, что у отдельных больных реперфузия может наступить позже этого времени, маловероятно, что такая поздняя реперфузия уменьшит размер формирующегося очага некроза. Поэтому выигрыш от длительного системного фибринолитического состояния не является очевидным, а увеличение частоты и тяжести геморрагических осложнений ТЛТ не вызывает сомнений.

Изучение тромболитической активности тромбовазима
в эксперименте

При моделировании тромбоза в сонной артерии в контрольной группе крыс исходные значения кровотока составили 3,3±0,4 и 3,2±0,5 мл/мин в ипсилатеральной и контрлатеральной (левой и правой) артериях соответственно (табл. 9). После наложения хлорида железа наблюдалось прогрессивное снижение кровотока в левой сонной артерии, достигавшее к 75-й минуте опыта 64%. К 90-й минуте кровоток снизился до 0,9±0,3 мл/мин, что было в 3,7 раза ниже исходной величины, и у 25% крыс отмечена полная окклюзия сонной артерии. В правой сонной артерии наблюдалось компенсаторное повышение кровотока в период с 45 по 90-ю минуту на 65–72%. Через 24 ч количество животных с полным отсутствием кровотока по левой сонной артерии возрастало до 63%, а наличие тромба в просвете артерии выявлено у 88% крыс. Масса тромба составила 3,0±0,5 мг.

Исходные значения кровотока в сонных артериях у крыс, получавших тромбовазим, достоверно не отличались от значений в контрольной группе и составили 3,8±0,3 и 3,4±0,4 мл/мин соответственно. У крыс опытной группы также выявлено прогрессивное, хотя и менее выраженное снижение кровотока в левой артерии, которое начиналось с 45-й минуты и продолжалось до 90-й минуты наблюдения. В правой артерии при введении тромбовазима отсутствовали существенные изменения кровотока по сравнению с исходным значением, вследствие чего в период с 45 до 90-й минуты кровоток в опытной группе был достоверно ниже, чем у контрольных животных. К 90-й минуте эксперимента доля животных с полной окклюзией левых сонных артерий в опытной группе составила 22% и существенно не отличалась от контрольной величины. Вместе с тем, через 24 ч доля животных с отсутствием кровотока составила 22%, а наличие тромба выявлено лишь у 33% животных; оба показателя были достоверно ниже, чем соответствующие значения в контрольной группе. Средняя масса тромба составила 1,8 г, что на 40% меньше, чем в контроле (0,05 < р < 0,1).