Оптимизация противотромботической терапии острого инфаркта миокарда (стр. 5 )

Таким образом, при введении тромбовазима после начала формирования тромба в сонной артерии у крыс выявлено, что через 24 ч достоверно и существенно (в 3 раза) снижается доля животных с полной окклюзией сонной артерии и наличием в ней тромба, что свидетельствует о выраженной тромболитической активности препарата при лечебном применении.

Таблица 9

Влияние тромбовазима на кровоток (мл/мин) по сонным артериям после аппликации железа хлорида (0–15 мин)
на левую сонную артерию крыс

Группа	Общая сонная артерия	Исходные значения	15 мин	30 мин	45 мин	60 мин	75 мин	90 мин
Контроль, n = 9	левая	3,3±0,4	2,6±0,6	2,8±0,9	2,1±0,7	2,3±0,7	1,2±0,4	0,9±0,3
правая	3,2±0,5	3,5±0,6	5,1±0,8	5,3±0,8	5,5±0,8	5,5±0,6	5,3±0,5
Тромбовазим, n = 10	левая	3,8±0,3	3,3±0,5	2,7±0,5	1,7±0,4	1,6±0,3	1,6±0,4	1,8±0,5
правая	3,4±0,4	3,9±0,4	3,6±0,7	2,6±0,4*	2,5±0,4*	2,9±0,5*	2,8±0,4*

* – р < 0,05 между группами.

Таблица 10

Показатели гемостаза у крыс после введения
физраствора и тромбовазима

Показатель	Группа контроля (физраствор) (n = 8)	Группа тромбовазима (n = 10)	Р
Фибриноген (г/л)	3,98±2,7	2,19±1,4	<0,05
Спонтанный эуглобилиновый фибринолиз (мин)	229±17	162±23	<0,05
Концентрация плазминогена (%)	100±6	141±17	<0,05
Агрегация тромбоцитов (%)	41±3	30±5	нд

После введения тромбовазима содержание фибриногена было в 1,8 раза ниже, чем в контрольной группе (табл. 10). Наблюдалось усиление фибринолитической активности крови: время спонтанного эуглобулинового лизиса уменьшилось на 29%. Наряду с этим отмечено повышение концентрации плазминогена на 40%. Агрегация тромбоцитов после введения тромбовазима была ниже, чем в контрольной группе: 30±5 против 41±3 %, но это различие не достигло статистической значимости.

Клиническое исследование тромбовазима
при остром инфаркте миокарда

В рамках исследования сравнительной эффективности тромбовазима и стрептокиназы при остром инфаркте миокарда частота реперфузии коронарной артерии (КА) в группах тромбовазима и стрептокиназы составила 59 и 72% соответственно (табл. 11); среднее время достижения реперфузии – 119±5,1 и 117±5,2 мин соответственно, различия недостоверны.

Таблица 11

Частота реперфузии КА и летальность

Показатель	Тромбовазим	Стрептокиназа	Р
Частота реперфузии КА (%)	59%	72%	нд
Время от начала введения тромболитика до реперфузии при эффективном тромболизисе (мин)	119±5,1	117±5,2	нд
Рецидивы ИМ (кол-во б-х)	11 (13%)	7 (8%)	нд
Летальность (кол-во б-х)	4 (4,7%)	9 (11%)	нд

При отсутствии признаков реперфузии КА после введения тромбовазима
7 пациентов дополнительно получили тромболизис другим тромболитиком (стрептокиназа или пуролаза). Еще 8 пациентам после неэффективного тромболизиса (7 после тромбовазима и 1 после стрептокиназы) было проведено экстренное стентирование инфаркт-связанной КА.

Частота рецидивов ИМ между группами достоверно не различалась и составила 11% (13 больных) и 7% (8 больных) в 1 и 2-й группах соответственно.

Летальность составила в 1-й группе 4,7% (4 больных) против 11,0%
(9 больных) во 2-й группе. Все погибшие в группе тромбовазима умерли в результате развития истинного кардиогенного шока.

В группе стрептокиназы причины летальных исходов: 5 – кардиогенный шок, 1 – фибрилляция желудочков, 2 – разрыв миокарда, 1 – геморрагический инсульт. При введении тромбовазима у 4 больных появились пирогенные реакции: температура тела повышалась до 38 ºС, сопровождалась ознобом, купировалась введением димедрола и реланиума (табл. 12). При введении СК таких реакций не отмечено, но была 1 аллергическая реакция в виде кожных высыпаний.

Таблица 12

Осложнения ТЛТ

Побочный эффект	тромбовазим	стрептокиназа
Пирогенные реакции	4	0
Аллергические реакции	0	1
Реперфузионные аритмии	2	1
Малые кровотечения	0	5
Гематурия	1	1
Тяжелые кровотечения	0	1 (геморрагический инсульт)
Тромбофлебит	3	0
Остановка введения из-за снижения АД	2	6

В группе тромбовазима из геморрагических осложнений наблюдался только 1 случай микрогематурии, а в группе СК отмечены 5 «малых» геморрагических осложнений в виде подкожных гематом в местах инъекций гепарина,
1 микрогематурия и одно серьезное кровотечение в виде внутримозгового кровоизлияния, которое привело к смерти пациента.

Введение тромбовазима не приводило к существенному снижению АД, и всего у 2 пациентов потребовалось временное прекращение инфузии тромболитика из-за гипотонии против 6 таких больных в группе СК.

Показатели концентрации плазминогена и фибриногена крови в течение первых суток лечения в группе тромбовазима не изменились, тогда как в группе СК наблюдались закономерные снижения этих показателей (табл. 13).

Таблица 13

Динамика показателей гемостаза

Показатели	Тромбовазим	Стрептокиназа	р
Плазминоген (%)
– до ТЛТ	98,0±22,2	103,0	нд
– через 12 часов	106±24	50±19	р < 0,01
– через 24 часа	109±29	51±7	р < 0,01
Фибриноген (г/л)
– до ТЛТ	3,38±1,43	3,48±1,22	нд
– через 12 часов	3,20±1,17	1,69±1,05	р < 0,01
– через 24 часа	3,26±1,27	1,27±1,09	р < 0,01

Наиболее важным результатом проведенного клинического исследования следует считать тот факт, что в клинике подтвердился тромболитический эффект тромбовазима, который был обнаружен на доклинической стадии работы в эксперименте. Обнаружено, что в использованных дозах эффект тромбовазима носит дозозависимый характер: если в I–II фазах исследования при введении ударной дозы 800–1600 ЕД препарата частота реперфузии КА составила всего 32%, что надо рассматривать как эффект плацебо, то при введении 2000 ЕД эта частота возрастает до 59%. Хотя статистически значимого различия по частоте реперфузии КА между группами тромбовазима и стрептокиназы не получено, складывается впечатление, что тромболитическая активность тромбовазима уступает активности стрептокиназы, и это различие должно достигнуть достоверности при увеличении количества больных.

В отличие от стрептокиназы, тромбовазим не снижает уровень плазминогена, т. е. не является его активатором. Также подтверждены данные доклинических исследований, что тромбовазим не снижает значительно уровень общего фибриногена, т. е. он не обладает системным литическим действием. Поэтому его можно классифицировать как фибринспецифичный тромболитик. Эти особенности тромбовазима обусловливают то, что тромболизис тромбовазимом требует обязательного сочетания с гепаринотерапией для профилактики ретромбозов.

В экспериментальной части работы после введения тромбовазима у крыс обнаружено статистически значимое снижение концентрации фибриногена, а у больных инфарктом миокарда такого не обнаружено. Такое различие в результатах обусловлено, вероятно, разными дозами тромбовазима: если у крыс водилось 300 ЕД/кг, то у больных – только 60 ЕД/кг.

Т. к. тромбовазим не является активатором плазминогена, он не активирует и брадикинин-кининовую систему и в результате не снижает АД в отличие от других тромболитиков, особенно стрептокиназы.

Относительно невысокая летальность особенно в группе тромбовазима обусловлена тем, что в исследование не включались исходно наиболее тяжелые больные с кардиогенным шоком и старческого возраста. Проведенное стентирование КА у нескольких больных также, вероятно, способствовало снижению летальности. Нельзя исключить, что в какой-то степени на конечные точки могли повлиять другие эффекты тромбовазима: в экспериментальной части работы было обнаружено, что тромбовазим снижает агрегабельность эритроцитов, уменьшает вязкость плазмы и обладает выраженным противовоспалительным действием. Но это остается только предположением, т. к. протокол исследования не предполагал изучения этих эффектов.

Таким образом, проведенное исследование пока не позволяет рекомендовать использование тромбовазима в широкой клинической практике. Но подтвержденная тромболитическая активность тромбовазима у больных инфарктом миокарда и некоторые преимущества его перед стрептокиназой – прежде всего уменьшение опасности геморрагических осложнений и отсутствие аллергенности, что позволяет вводить его повторно – дают основание для продолжения исследований. Необходимо улучшать качество препарата для исключения пирогенных реакций, увеличивать его тромболитическую активность и на этом основании продолжать поиск наиболее эффективных доз и режима введения. Вероятно, потребуется дальнейшее увеличение ударной дозы. Согласно отчету «Изучение острой токсичности тромбовазима» максимально переносимой дозой при струйном введении является 330 ЕД/кг, что при массе пациента в 70 кг составляет 23100 ЕД. Т. е. использованные дозы в проведенном клиническом исследовании находятся только на нижней границе «терапевтического окна», и имеются большие возможности для повышения этой дозы.

Возможности тиенопиридинов при остром инфаркте миокарда

Оценка эффективности тиклопидина при ОИМ

Как видно из таблиц 14 и 15, в конце первых суток ОИМ показатели агрегатограммы между группами не различались. По-видимому, у больных острым артериальным тромбозом, которым является острый инфаркт миокарда, различие в эффективности применяемых препаратов в первые сутки заболевания проявиться не успевает. На 7-е сутки заболевания во 2-й группе по сравнению с l-й происходит достоверное уменьшение амплитуды агрегации при максимальной и оптимальной концентрациях индуктора и есть тенденция к увеличению индекса дезагрегации при максимальной концентрации индуктора: 44,25±14,92 против 13,74±6,64 (р = 0,006).

Таблица 14

Динамика амплитуды агрегации тромбоцитов (в %)

Группа	Аmax1	Amax7	Amax21	Aopt1	Aopt7	Aopt21	Amin1	Amin7	Amin21
1-я (n = 8)	18,59±3,04	26,88±2,4	24,94±7,95	3,25±0,92	7,37±1,16	4,00±1,07	1,05±0,32	1,71±0,53	1,39±0,51
2-я (n = 8)	21,12±4,56	9,28±1,96	4,21±1,54	2,94±0,96	1,79±0,85	0,33±0,01	1,17±0,52	0,79±0,36	0,06±0,3
3-я (n = 10)	19,4±2,12	6,5±1,43	6,7±1,44	2,67±0,27	1,5±1,5	0,94±0,44	0,3±0,0	0,0	0,0
Р 1-2		<0,001	<0,05		<0,05	<0,01			<0,05
Р 1-3		<0,01	<0,05		<0,01	<0,05		<0,01	<0,01

А – амплитуда агрегации: max – максимальная концентрация индуктора;