Гиполипидемическая активность аторвастатина у больных с ишемической болезнью сердца после аортокоронарного шунтирования

УДК 616.1-005.4-089:615.03

Ключевые слова: аорто-коронарное шунтирование, холестерин липопротеидов низкой плотности, аторвастатин.

Гиполипидемическая активность аторвастатина у больных с ишемической болезнью сердца после аорто-коронарного шунтирования.

, ,

Воронежская государственная медицинская академия им. . Воронежская областная клиническая больница № 1. Межтерриториальный кардиохирургический центр.

ИБС является одной из основной причин смертности и инвалидизации населения [9]. Данные рандомизированных исследований показывают, что назначение ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзима А (ГМГ-КоА) редуктазы позволяет увеличить выживаемость и уменьшить риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС [4,5,8,10,11]. Доказана необходимость агрессивной терапии статинами у больных после АКШ [1,7]. Поддержание целевого уровня ХС-ЛПНП в настоящее время рекомендуется проводить неопределенно долго, в связи с чем, высокая гиполипидемическая эффективность ингибитора ГМГ-КоА редуктазы должна сочетается с его хорошей переносимостью [2,3].

Целью настоящего исследования явилось изучение гиполипидемической активности аторвастатина у больных с ИБС в различные сроки после АКШ.

Материалы и методы: в исследование было включено 38 больных ИБС, перенесших операцию АКШ по поводу 2-4 сосудистого поражения коронарных артерий. Средний возраст пациентов составил 54,3±6,1 года (41-62 года). Все больные были мужчинами. Пациентам были даны подробные рекомендации по соблюдению гиполипидемической диеты.

Исследование динамики уровня ХС-ЛПНП, ХС и ТГ после АКШ при отсутствии гиполипидемической терапии проведено у 11 пациентов (группа В). В данную группу были включены больные, имевшие противопоказания к назначению аторвастатина (n=7): активные патологические процессы в печени, сопровождавшиеся повышением уровня печеночных ферментов более чем на 50% выше нормы, другие желудочно-кишечные заболевания в стадии обострения, индивидуальная непереносимость к аторвастатину, или отказавшиеся от приема статинов по экономическим соображениям (n=4). Исследование уровня ХС-ЛПНП, ХС, ТГ, АсАТ, АлАТ и КФК проводилось до операции, затем через 2 , 4, 8 и 12, 16 и 24 недели после АКШ.

Табл. 1 и 2

Влияние аторвастатина на уровень ХС-ЛПНП и ХС в различные сроки после операции было изучено у 27 больных (группа А). По основным клиническим характеристикам, времени искусственного кровообращения (ИК), уровню ХС-ЛПНП, ХС и ТГ до и после АКШ, количеству больных, принимавших до оперативного лечения статины, пациенты групп А и В достоверно не различались (табл. 1 и 2).

Препарат назначался в сроки от 2 недель до 4 недель после оперативного лечения независимо от уровня ХС-ЛПНП и ХС при отсутствии противопоказаний. Начальная доза составляла 5 мг в сутки. Если целевой уровень ХС ЛПНП (менее 2,6 ммоль/л) [6] не достигался, через 8 недель после операции дозу увеличивали до 10 мг в сутки, а при отсутствии эффекта через 12 недель аторвастатин назначался в дозе 20 мг в сутки. Срок наблюдения составил от 16 до 24 недель (20,1±1,8). Обследование включало в себя определение уровня ХС-ЛПНП, ХС, триглицеридов (ТГ), АсАТ, АлАТ и КФК до операции, а затем через каждые 4 недели наблюдения после назначения препарата.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью методов параметрической и непараметрической статистики с использованием программы “Biostat”. Достоверными считалось вероятностное значение р<0,05.

Табл. 3

Результаты: анализ исследуемых показателей в группе В показал, что через 2 недели после АКШ происходит снижение уровня ХС-ЛПНП (р<0,001), ХС (р<0,001), и ТГ (р<0,05) по сравнению с дооперационными показателями (табл. 3). При отсутствии гиполипидемической терапии данная закономерность сохранялась для ХС (р<0,05) и ХС-ЛПНП (р<0,001) и через 4 недели после оперативного лечения. Затем количество ХС, ХС-ЛПНП и ТГ начинало расти, достигая через 8 недель дооперационного уровня, оставаясь таким до 12-24 недели наблюдения.

Табл. 4

С учетом данных о динамике уровня ХС и ХС-ЛПНП при отсутствии гиполипидемической терапии после АКШ была выбрана начальная доза аторвастатина 5 мг в сутки. В группе А целевой уровень ХС ЛПНП при приеме аторвастатина в данной дозировке был достигнут у 5 пациентов (18,5%) через 8 недель и у 2 больных (7,4%) через 12–24 недели после оперативного лечения (табл. 4). В дозе 10 мг в сутки препарат вызывал снижение до целевого уровня ХС ЛПНП через 8 недель после АКШ у 22 пациентов (81,5%), через 12 недель - у 21 больного (77,8%), через 16-24 недели наблюдения - у 18 больных (66,6%). Назначение аторвастатина в дозе 20 мг в сутки через 12 недель потребовалось у 4 пациентов (14,4%), через 16-24 недели после АКШ - у 7 больных (26%). У 6 из них целевой уровень ХС ЛПНП не был достигнут. Доза аторвастатина через 8 недель после операции составила 9,07±1,98 мг в сутки, через 12 недель-11,1±4 мг в сутки, через 16-24 недели после АКШ -12,2±4,87 мг в сутки. В итоге, из 21 пациента, у которых были достигнуты целевые уровни ХС-ЛПНП, - у 2 больных (9,5%) доза аторвастатина составила 5 мг в сутки, у 18 больных (85,7%) – 10 мг в сутки, и у 1 (4,8%) – 20 мг в сутки.

Табл. 5

В целом по группе А за время наблюдения произошло снижение уровня ХС на 32,3% с 6,22±1,01 Ммоль/л (до операции) до 4,21±0,25 Ммоль/л (через 16-24 недели после операции) (р<0,001), ХС-ЛПНП на 30,2% с 3,61±0,43 Ммоль/л (до операции) до 2,52±0,24 Ммоль/л (через 16-24 недели после операции) (р<0,001). Уровень ТГ за время наблюдения достоверно не изменился (табл. 5).

Табл. 6

Причем, уровень ХС-ЛПНП и ХС пациентов группы А через 16-24 недели после АКШ был достоверно ниже аналогичных показателей больных, не получавших в послеоперационном периоде гиполипидемической терапии (табл. 6).

Табл. 7

Изучение клинических характеристик, исходного и послеоперационного уровня ХС, ХС-ЛПНП и ТГ пациентов группы А (группа А 1, n=6), у которых целевой уровень ХС-ЛПНП после АКШ не был достигнут, выявило достоверно более высокие дооперационные значения ХС (р<0,05) и ХС-ЛПНП (р<0,05), по сравнению с больными, у которых применение аторвастатина в дозе 5-20 мг в сутки привело к снижению уровня ХС-ЛПНП после оперативного лечения до целевого (группа А 2, n=21) (табл. 7).

Повышения уровня АсАТ, АлАТ более чем в 3 раза от исходного, повышение уровня КФК у больных группы А не наблюдалось. Побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, описанных при приеме аторвастатина, в данной группе выявлено не было.

Обсуждение результатов: необходимость проведения агрессивной гиполипидемической терапии статинами у пациентов, перенесших АКШ, не вызывает сомнений [1,7]. В тоже время гиполипидемическая активность различных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и динамика уровня ОХ, ХС-ЛПНП и ТГ после АКШ при отсутствии специфической терапии изучены недостаточно. Использование аторвастатина для проведения гиполипидемической терапии в настоящем исследовании было связано как с его более выраженной по сравнению с другими препаратами этой группы гиполипидемической активностью, так и с низкой частотой побочных реакций, сопоставимой с плацебо [2,3].

Исследование динамики уровня ХС и ХС-ЛПНП после оперативного лечения, у пациентов, не получавших гиполипидемической терапии, показало, что после АКШ их уровень достоверно снижается, достигая дооперационного через 8 недель после хирургического вмешательства, оставаясь таким в течение 12-24 недель наблюдения.

Анализ динамики уровня ХС и ХС-ЛПНП на фоне приема аторвастатина в дозе 5-20 мг в сутки (в среднем 12,2±4,87 мг в сутки) выявил их достоверное снижение через недели после АКШ (при хорошей переносимости препарата) как по сравнению с дооперационными показателями, так и с уровнем ХС и ХС-ЛПНП пациентов, не получавших гиполипидемической терапии. Рекомендуемые показатели (ХС ЛПНП - менее 2,6 ммоль/л) на фоне ежемесячного титрования препарата были достигнуты у 77,8 % больных. У большинства из них (85,7%) в сроки наблюдения до 24 недель суточная доза аторвастатина была достаточно низкая - 10 мг. В тоже время у 6 пациентов, имевших до операции более высокий, чем остальные больные группы А, уровень ХС и ХС-ЛПНП, не смотря на использование средних доз препарата (20 мг в сутки), целевой уровень ХС-ЛПНП достигнут не был.

По-видимому, для достижения целевого уровня ХС-ЛПНП у большинства пациентов, перенесших АКШ, и имевших до оперативного лечения умеренное повышение уровня ХС-ЛПНП, с целью уменьшения вероятности возникновения побочных эффектов и снижения стоимости лечения статинами, возможно ежемесячное титрование дозы препарата, начиная с 5 мг в сутки. В тоже время больным, имевших до АКШ высокий уровень ХС-ЛПНП, необходимо в раннем послеоперационном периоде назначение аторвастатина в дозе 20-40 мг в сутки для снижения активности атеросклеротического процесса. Для окончательного решения о режимах дозирования статинов у больных после АКШ требуются дальнейшие исследования на больших группах пациентов с обязательной оценкой отдаленных результатов лечения.

Выводы:

1.  аторвастатин у больных после АКШ обладает достаточно высокой гиполипидемической активностью и безопасностью,

2.  для выбора оптимальной дозировки препарата необходимо ежемесячное титрование дозы аторвастатина с учетом дооперационного уровня ХС-ЛПНП и динамики данного показателя в различные сроки после АКШ.

Список литературы:

1.  Ранние и одногодичные результаты коронарного шунтпрования; связь с дислипопретеидемией /, , и др. //Кардиология. – 1996.- № 12.- С. 13-17.

2.  Black D. M. An overview of the clinical safety profile of atorvastatin (Liprinon), a new HMG–CoA reductase inhibitor /D. M.Black, R. G.Bakker - Arkema, J. W.Nawrocki //Arch. Intern. Med.– 1998.– Vol.158.– P.

3.  Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patient with hypercholesterolemia (the CURVES study) /P. Jones, S. Kafonek, I. Laurora et al. //Amer. J. Cardiology.– 1998.– Vol. 81.– P.

4.  Coronarographic changes with lovastatin therapy. The Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS) /D. H.Blankenhorn, S. P.Azen, D. M.Kramsch et al. //Amer. Intern. Med.– 1993.– Vol. 119.– P.

5.  Effects of lipid - lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels. The Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS) /J. W.Juketa, A. V.G. Bruschke, A. J.van Boven et al. //Circulation.– 1995.– Vol. 91.– P. 2

6.  Executive summary of the Third report of the National Cholesterol Program (NCEP) Expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) //J. A. M. A.– 2001.– Vol. 285.– P. 2

7.  For the Post CABG Investigators long - term effects on clinical outcomes of aggressive lowering of low - density lipoprotein cholesterol levels and low dose anticoagulation in the Post Coronary Artery Bypass Craft Trial /G. L.Knatterud, Y. Rosenberg, L. Campeau et al. //Circulation.– 2000.– Vol. 102.– P.

8.  Long - term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention on cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels //New Engl. J. Med.– 1998.– Vol. 339.– P. 1

9.  Murray C. J.L. Mortality by cause for eight regions of the world: Global Burden of Disease Stady /C. J.L. Murray, A. D.Lopez //Lancet.- 1997.- Vol. 349.- P. .

10.  Scandinavian Simvastatin survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) //Lancet.– 1994.– Vol. 344.– P. 1

11.  Use of intravascular ultrasound to compoind effects of different strategies of lipid - loweringtherapy on plaque volume and composition in patients with coronary artery disease /M. Schartl, W. Bocksch, D. Kooswchyk et al. //Circulation.– 2001.– Vol. 104.– P.

Таблица 1

Клиническая характеристика и исходный уровень ХС, ХС-ЛПНП, ТГ у пациентов группы А и В

Показатель	Группа А (n=27)	Группа В (n=11)	p
Возраст (лет)	52,7±6,9	56,2±5,7	н. д.
ОИМ в анамнезе (%)	59	45	н. д.
NYHA (ФК)	2,9±0,3	2,7±0,5	н. д.
Ожирение (%)	30	27	н. д.
Гиперт. болезнь (%)	70	64	н. д.
Время ИК (мин)	52±15	62±18	н. д.
Прием статинов до операции (%)	23	18	н. д.

н. д.- различия недостоверны

Таблица 2

Уровень ХС, ХС-ЛПНП, ТГ у пациентов группы А и В

Показатель	Группа А (n=27)	Группа В (n=11)	p
ХС (Ммоль/л) (до/после АКШ)	6,02±1,02/4,47±0,66	5,79±0,82/4,21±0,27	н. д.
ХС–ЛПНП (Ммоль/л) (до/после АКШ)	3,61±0,43/1,84±0,12	3,31±0,41/1,92±0,43	н. д.
ТГ (Ммоль/л) (до/после АКШ)	1,82±0,84/1,38±0,21	1,73±0,54/1,21±0,32	н. д.

н. д.- различия недостоверны

Таблица 3

Динамика уровня ХС-ЛПНП, ХС и ТГ у пациентов группы В (n=11)

Показатель	До АКШ	2 недели после АКШ	4 недели после АКШ	8 недель после АКШ	12 -24 недели после АКШ
ХС(Ммоль/л)	5,79±0,82	4,21±0,27	5,13±0,23	5,52±0,42	5,81±0,53
ХС–ЛПНП (Ммоль/л)	3,31±0,41	1,92±0,43	2,72±0,29	3,01±0,37	3,22±0,35
ТГ(Ммоль/л)	1,73±0,54	1,21±0,32	1,62±0,38	1,75±0,62	1,81±0,45

Таблица 4

Доза аторвастатина в различные сроки после АКШ в группе А (n=27)

Доза аторвастатина	8 недель после АКШ (абс./%б-ных)	12 недель после АКШ (абс./%б-ных)	16 недель после АКШ (абс/%б-ных)	20-24 недели после АКШ (абс/%б-ных)
5 мг/сут	5/18,5%	2/ 7,4%	2/ 7,4%	2/7,4%
10 мг/сут	22/81,5%	21/77,8%	18/66,6%	18/66,6%
20 мг/сут,	-	4/14,8%	7/26%	7/26%

Таблица 5

Динамика уровня общего ХС, ХС-ЛПНП, ТГ у пациентов группы А (n=27)

Показатель	До АКШ	16-24 неделя после АКШ	p
ХС (Ммоль/л)	6,22±1,01	4,21±0,25	<0,001
ХС–ЛПНП (Ммоль/л)	3,61±0,43	2,52±0,24	<0,001
ТГ (Ммоль/л)	1,82±0,84	1,73±0,67	н. д.

н. д.- различия недостоверны

Таблица 6

Уровень ХС, ХС-ЛПНП, ТГ у пациентов групп А и В через 16-24 недели после АКШ

Показатель	Группа А (n=27)	Группа В (n=11)	p
ХС (Ммоль/л)	4,21±0,25	5,81±0,53	<0,001
ХС–ЛПНП (Ммоль/л)	2,52±0,24	3,22±0,35	<0,001
ТГ (Ммоль/л)	1,73±0,67	1,81±0,45	н. д.

н. д.- различия недостоверны

Таблица 7

Исходный уровень ХС, ХС-ЛПНП, ТГ у пациентов групп А 1 и А 2

Показатель	Группа А 1 (n=6)	Группа А 2 (n=21)	p
ХС (Ммоль/л)	6,61±1,01	5,69±0,82	<0,05
ХС–ЛПНП (Ммоль/л)	3,71±0,62	3,22±0,23	<0,05
ТГ (Ммоль/л)	1,72±0,72	1,84±0,91	н. д.

н. д.- различия недостоверны

Аннотация: изучена гиполипидемическая активность аторвастатина в дозе 5-20 мг в сутки в различные сроки после аорто-коронарного шунтирования (АКШ) у 27 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Целевой уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) на фоне ежемесячного титрования дозы через 16-24 недели после оперативного лечения был достигнут при приеме аторвастатина 12,2±4,87 мг в сутки у 77,8% больных при хорошей переносимости препарата.. У 6 (22,2%) пациентов, имевших до АКШ высокие уровни ХС и ХС-ЛПНП, не смотря на применение суточной дозы препарата 20 мг, уровень ХС-ЛПНП не достиг рекомендуемого. У 11 пациентов, не получавших гиполипидемическую терапию, в сроки от 2 до 4 недель после АКШ выявлено снижение уровня ХС-ЛПНП и общего холестерина (ХС), который к 8 недели после оперативного лечения достигал исходного, оставаясь на дооперационном уровне до 12-24 недели наблюдения.

The hypolipidemic activity of atorvastatin in patients with ischemic heart disease after coronary artery bypass grafting.

E. V. Minacov, S. A. Kovalev, V. N. Belov, E. A. Belova.

The Voronezh N. N. Burdenko State Medical Academy. Hospital Therapy Chair. The Voronezh Regional Hospital N1.

Summary-the level of lipoproteins was studied in 27 patients with ischemic heart disease in different terms after coronary artery bypass grafting (CABG), using atorvastatin 5-20 mg per day. The monthly atorvastatin doze correction has been performed from 16th till 24th week after CABG. Purposeful level of low density lipoprotein cholesterol (LDLC) was reached in 77,8% of patients with good portability of the remedy. The level of LDLC remained higher than suggested in 6 (22,2%) patients, using atorvastatin 20 mg. These patients had high preoperative cholesterol and LDLC rates. In 11 patients out of blood lipid lowering therapy the decrease of LDLC level was shown in period from 2 to 4 week after CABG. This level returned to initial by 8th week and remained close to preoperative from 12th to 24th week of study.