Соматическая патология у женщин в климактерии: клинико-функциональные, психологические и организационно-методические аспекты (стр. 1 )

На правах рукописи

ПОПОВ
Артём Анатольевич

Соматическая патология у женщин

В климактерии: клинико-функциональные, психологические и организационно-методические аспекты

14.00.05 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание
ученой степени доктора медицинских наук

Екатеринбург – 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «___»________________________2009 г. в ______часов на заседании диссертационного совета Д 208.102.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 620219. Екатеринбург, ул. Репина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО УГМА Росздрава по адресу: 620219. Екатеринбург, .
С авторефератом – на сайте ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации: http://vak. *****.

Автореферат разослан “____”______________ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор

Список сокращений

АГ – артериальная гипертензия

АД – артериальное давление

АО – абдоминальное ожирение

БНС – боли в нижней части спины

ДИ – доверительный интервал

ДРА – двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

ЗГТ – заместительная гормональная терапия

ЖКБ – желчно-каменная болезнь

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИМ – инфаркт миокарда

ИМТ – индекс массы тела

ИР – инсулинорезистентность

КА – коэффициент атерогенности

КС – климактерический синдром

ММИ – модифицированный менопаузальный индекс

МПК – минеральная плотность кости

МС – метаболический синдром

НТГ – нарушенная толерантность к глюкозе

НОУ – нарушения обмена углеводов

НЯ – нежелательные явления

ОА – остеоартроз (остеоартрит)

НМК – нарушение мозгового кровообращения

ОБ – окружность бедер

ОП – остеопороз

ОТ – окружность талии

ОХС – общий холестерин

ОШ – отношение шансов

СД – сахарный диабет

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

ССС – сердечно-сосудистая система

ТГ – триглицериды

ХС ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС ЛПОНП – холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ЧСС – частота сердечных сокращений

MMSE – the Mini Mental State Examination

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы: В  современных условиях менопауза протекает бессимптомно менее чем у половины женщин [ и др., 1988, , 2004, Woods E. N. et al., 2008; K. Jokinen et al., 2007]. Менопауза признана независимым фактором риска развития АГ, ИБС, ОП, ОА и других неинфекционных заболеваний, имеющих высокую социальную значимость [ и др., 2006; G. Mercuro et al., 2003; E. B. Gold et al., 2001]. Вместе с тем, остается не выясненным, как влияет характер протекания климактерия на жизненный прогноз [Менопауза и здоровье женщин, 2004], хотя тяжёлые социальные и экономические последствия персистенции вазомоторных симптомов хорошо изучены [W. H. Utian, 2005].

Повышение риска обсуждаемых заболеваний ассоциировано с изменениями гормонального фона в этот период жизни [, , 2005, V. Bittner, 2002]. В связи с этим предпринимались попытки использования ЗГТ для первичной и вторичной профилактики ССЗ у женщин. Однако результаты проспективных исследований не позволили решить вопрос однозначно [, 2003; Writing group for WHI study, 2002; D. Grady et al., 1998, 2002] и нуждаются в дополнительном анализе [IMS, 2007]. Дефицит эстрогенов многопланово влияет на ССС, прежде всего – на липидный обмен, формирование инсулинорезистентности и эндотелиальной дисфункции [, 2005; , 2004; , 2002; D Kuh., 2005; B. Isomaa et al., 2001]. ЗГТ не рассматривается как метод первичной и вторичной профилактики ССЗ [NAMS, 2007], применяется для купирования умеренных и тяжёлых проявлений КС, а также может быть использована для профилактики постменопаузального ОП и симптомов урогенитальной атрофии [AACE, 2008; E. M. Umland, 2008; IMS, 2007].

Реальные результаты ЗГТ не удовлетворяют полностью ни пациенток, ни врачей: в каждом третьем случае не удаётся достичь купирования КС [L. W. Maartens et al., 2000]. Кроме того, не показано улучшение прогноза у получавших ЗГТ в отношении ССЗ [ и соавт., 2008]. Не ясна роль терапевта или врача общей практики в ведении женщин с патологией внутренних органов в климактерии. В настоящее время отсутствует алгоритм оказания помощи женщинам в климактерии с патологией внутренних органов и их реабилитации

Необходимость коррекции расстройств периода менопаузального перехода сомнений не вызывает [A. P Ortiz et al, 2006; Umland E. M. 2008]. Однако врачи первого контакта – семейные врачи, участковые терапевты, гинекологи женских консультаций – недостаточно информированы об особенностях течения заболеваний внутренних органов в климактерии [T. Kojima, 2008, D Kuh., 2005 и др.]. Между тем, течение и лечение АГ, ИБС, ХСН, постменопаузального ОП имеет целый ряд гендерных различий [, 2008; , 2006; и др., 2003; , 2003; J. F. Reckelhoff, 2001]. Появились данные о роли депрессии [ и др., 2005; и др., 2005; J. S. Rumsfeld et al., 2005], ОП [ и др., 2004; S. L. Silverman, 2004], ОА [Fautrel B., 2005, G. Singh et al., 2002] в повышении частоты ИБС. С другой стороны данные об эффективности у женщин препаратов для лечения ССЗ, также неоднозначны [ и др., 2006; P. G. Shekelle et al., 2003 и др.]. Высокая социальная значимость повышения заболеваемости и смертности женщин в постменопаузе привели к разработке рекомендаций по профилактике и лечению ССЗ у женщин этой возрастной группы [ и др., 2008; L. Mosca et al, 2004].

Традиционно проблема менопаузы являлась прерогативой гинекологов-эндокринологов [, , 2005 и др.]. Вместе с тем, у женщин обсуждаемой группы часто обнаруживается патология, требующая компетенции терапевта, эндокринолога, психотерапевта и др. Особого внимания заслуживает наличие у одной пациентки, нескольких коморбидных заболеваний, требующих, согласно национальным рекомендациям, постоянного лечения. Более того, в ряде случаев нераспознанные и не контролируемые заболевания внутренних органов, а также психоэмоциональные расстройства могут иметь клинические проявления, общие или сходные с симптомами эстрогенного дефицита [ и др., 2002; и др., 2003; Schneider, 2002]. В связи с вышеперечисленным, всё больше требований предъявляется к роли участкового врача как ключевого звена практического здравоохранения [, 2008].

Создавшаяся ситуация явилась стимулом к организации в системе здравоохранения инновационной структуры, ориентированной на оказание доступной специализированной помощи женщинам обсуждаемой группы в г. Екатеринбурге, как модели крупного промышленного центра России.

Цель исследования

Используя системный подход в оценке патологии, ассоциированной с менопаузой, разработать концепцию комплексной диагностики и оказания доступной качественной помощи женщинам в климактерии.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. В одномоментном исследовании оценить структуру патологии внутренних органов у женщин с КС до 65 лет.

2. В проспективном наблюдении охарактеризовать динамику массы тела, МПК и КЖ во время менопаузального перехода и в ранней постменопаузе и её влияние на клинически значимые исходы: развитие АГ, ИБС, ИМ, НМК, НОУ, когнитивной дисфункции, переломов.

3. В проспективном исследовании сравнить эффективность первичной и вторичной профилактики социально значимых неинфекционных заболеваний у женщин с различной приверженностью выполнению рекомендаций

4. Провести анализ минимизации затрат на медикаментозную профилактику постменопаузального остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний

5. Разработать модель оказания доступной качественной медицинской помощи женщинам Екатеринбурга, включающей специализированные консультативные приёмы терапевта и гинеколога-эндокринолога, диспансерное наблюдение пациенток высокого риска, образовательные программы для врачей и пациенток.

6. Оценить эффективность комплексной образовательной программы по проблемам менопаузы для врачей первого контакта – участковых терапевтов поликлиник и акушеров-гинекологов женских консультаций, а также для пациенток с патологией внутренних органов, ассоциированной с менопаузой.

Научная новизна исследования. Впервые по данным одномоментного исследования комплексно оценена ассоциация умеренных и тяжёлых проявлений КС с наиболее социально значимыми неинфекционными заболеваниями и факторами риска последних: АГ, ожирением и избыточной массой тела, НОУ, гиперурикемии, МС, гипотиреозом, ОА, депрессией, социальным положением. Показано, что низкая МПК является независимым от проявлений КС фактором риска переломов, а также ассоциируется с высокой частотой АГ и повышенным сосудистым риском.

В проспективном исследовании прослежена динамика массы тела у женщин в климактерии, не получающих ЗГТ, и показана тесная связь прироста массы тела с развитием НОУ. Показано, что приверженность выполнению рекомендаций по профилактике постменопаузального ОП и обусловленных им переломов, сопровождается не только замедлением скорости потери МПК, но и статистически значимому уменьшению частоты новых случаев АГ, ИБС, ХСН, ОА.

На репрезентативной выборке показана бóльшая чувствительность критериев IDF (2005) в диагностике МС у женщин с избыточной массой тела по сравнению с критериями NCEP ATP III (2003).

При анализе ретроспективной когорты женщин, получавших ЗГТ, оценено негативное влияние неконтролируемой коморбидной патологии внутренних органов и депрессивных расстройств на эффективность, переносимость и приверженность ЗГТ.

Практическая значимость работы. Результаты исследования позволяют предложить концептуальную модель наблюдения и реабилитации женщин с патологическим течением климактерия в условиях Екатеринбурга, как модели крупного промышленного центра России, основанную на активном взаимодействии врача-терапевта и гинеколога-эндокринолога с привлечением консультативной помощи специалистов смежных специальностей. Показана возможность и актуальность выявления депрессивных расстройств на приеме врача терапевта или гинеколога с помощью стандартного инструмента, применяемого при оценке проявлений КС. На эффективность терапии КС оказывает влияние наличие сочетанной соматической патологии и депрессивных расстройств. Патогенетически обоснованное лечение тяжёлых проявлений КС с помощью ЗГТ может быть рекомендовано при сохранении симптомов КС после адекватной коррекции коморбидной патологии. В случаях хирургической менопаузы и тяжелого КС следует рассматривать возмож­ность начала ЗГТ с учётом индивидуального баланса «польза-риск».

Внедрение результатов исследования. Разработанные методы комплексной оценки факторов риска внедрены в работу Центральной городской больницы № 6, Городского центра медицинской профилактики г. Екатеринбурга, медицинского центра «Диагностика 2000», Центра остеопороза на базе Камской больницы, филиала ФГУ Приволжский окружной медицинский центр (г. Пермь).

Выпущена научно-популярная монография «Бархатный сезон в жизни женщины», пособие «Золотая осень: время худеть», Методические рекомендации «Остеопороз в практике врача: методическое пособие для участковых терапевтов, врачей общей практики, ревматологов, эндокринологов и других специалистов амбулаторного звена здравоохранения» на уровне Управления здравоохранения Администрации Екатеринбурга.

Результаты исследования используются в лекционном материале и при проведении практических занятий со студентами 4, 5, 6 курсов лечебно-профилактического факультета, при подготовке интернов и клинических ординаторов, на образовательных семинарах для врачей по проблемам менопаузы, на циклах профессиональной переподготовки и тематического усовершенствования врачей-ревматологов на кафедре внутренних болезней №2 ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Росздрава».

Апробация работы: материалы диссертации доложены на заседаниях Свердловского областного общества терапевтов (2000, 2001, 2002, 2003, 2005, 2007, 2008); Первом Российском конгрессе по менопаузе (Москва, 2001); Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2003); X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003); IV Российском Симпозиуме по Остеопорозу (Санкт-Петербург, 2000); I, II, III Российских конгрессах по остеопорозу (Москва, 2002; Ярославль, 2005; Екатеринбург, 2008); Всемирном конгрессе по остеопорозу (IOF World Congress on Osteoporosis, Lisbon, 2002); Европейском конгрессе по менопаузе (7th European Congress on Menopause, Istanbul, 2006); IV Съезде ревматологов России (Казань, 2005); Всемирном конгрессе по менопаузе (10th World Congress on the Menopause, 2002. Berlin); Х Всемирном конгрессе по Ожирению (10th World Congress on Obesity. Sydney, 2006), Европейском ревматологическом конгрессе (EULAR 2008. Paris); а также на заседании кафедры внутренних болезней №2 ГОУ ВПО УГМА (03.06.2008, Екатеринбург), заседании Проблемной комиссии по внутренним болезням ГОУ ВПО УГМА Росздрава 02.07.2008.

Публикации. По теме и материалам диссертации опубликовано 68 научных работ, в том числе 26 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который содержит 448 источников, в том числе 176 отечественных и 272 зарубежных авторов. Объем диссертации составляет 345 страниц, содержит 52 рисунка и 82 таблицы.

Положения, выносимые на защиту

1. Тяжёлое и атипичное течение климактерического синдрома является клиническим проявлением патологического течения климактерия и маркером повышенного риска полиморбидности, в первую очередь, развития инсулинорезистентности, артериальной гипертензии, атерогенной дилипопротеидемии, ожирения, приводящих в дальнейшем к развитию ИБС, инфаркта миокарда, нарушений мозгового крово­обращения, хронической сердечной недостаточности и стойкой утрате трудоспособности, и ассоциируется с высокой частотой эмоционально-аффективных расстройств, тиреоидной дисфункции, остеоартроза.

2. Сниженная минеральная плотность костной ткани, соответствующая остеопении и остеопорозу, является независимым от проявлений климактерического синдрома фактором риска поли­морбидности и переломов при минимальной травме.

3. Наступление менопаузы ассоциируется с приростом массы тела и перераспределением жировой ткани по абдоминальному типу, сопровождающихся развитием нарушений углеводного обмена.

4. Приверженность выполнению рекомендаций врача в течение двух лет наблюдения сопровождается снижением числа новых случаев артериальной гипертензии, ИБС, хронической сердечной недостаточности, нарушений углеводного обмена, остеоартроза и стойкой утраты трудоспособности

5. Неконтролируемая патология внутренних органов и депрессия существенно снижают приверженность заместительной гормональной терапии женщин, страдающих климактерическим синдромом. Одной из основных причин прекращения приёма ЗГТ являлась недостаточная эффективность последней в купировании проявлений климактерического синдрома при наличии депрессивных нарушений.

6. Одновременное проведение образовательных программ для врачей и пациенток позволяет оптимизировать процесс оказания квалифицированной медицинской помощи женщинам в климактерии.

7. Для повышения эффективности лечебного процесса, профилактики осложнений патологии внутренних органов, ассоциированной с менопаузой, необходима организация диспансерного наблюдения женщин врачом-терапевтом и гинекологом-эндокринологом.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы

В одномоментное исследование включена выборка из 1200 жительниц г. Екатеринбурга, полученная с помощью генератора случайных чисел из генеральной совокупности 6734 женщин, первично обратившихся на специализированный городской приём по проблемам менопаузы за период с 1996 по 2002 гг. Информированное согласие на участие в исследовании дали 1194 женщины.

В ретроспективное когортное исследование были включены 578 женщин, когда-либо принимавших ЗГТ по поводу КС. Назначение, подбор и замену препаратов, а также отмена ЗГТ проводились гинекологом-эндокринологом специализированного приёма по менопаузе.

Из участниц одномоментного исследования была сформирована проспективная когорта, включившая 751 человек, не получавших ЗГТ. Все женщины ежегодно осматривались терапевтом и гинекологом-эндокринологом с заполнением унифицированных регистрационных карт, проводили измерение массы тела, роста, ИМТ, ОТ и ОБ. На повторные визиты явились 573 женщины (75,9%). В ходе телефонного опроса удалось выяснить, что 5 женщин умерли от ССЗ, 12 – переехали в другие города. Информации о судьбе 161 женщины получить не удалось в связи со сменой телефонных номеров в г. Екатеринбурге и изменениями законодательства, не позволившими установить их место нахождения через справочные службы. Для решения частных задач из когорты формировались группы для исследований «случай-контроль».

Возраст обследованных к началу наблюдения составил от 28 до 64 лет (медиана 51,0; 25% и 75%: 48 ÷ 55 лет). В достоверной постменопаузе к моменту включения находились ,0%) женщин. Медиана длительности постменопаузы составила 2 года (25% и 75%: 0 ÷ 6 лет). Пациентки моложе 45 были представлены женщинами с синдромом раннего истощения яичников и индуцированной менопаузой, у женщин старше 55 лет сохранялись проявления КС.

Тяжесть КС оценивали с помощью ММИ. Диагностика АГ, стабильной стенокардии, ХСН проводилась согласно национальным рекомендациям последних пересмотров (2006 – 2008). Регистрировали перенесённые НМК и ИМ. МС диагностировали по критериям NCEP ATP III (2003) и IDF (2005). Стойкую утрату трудоспособности регистрировали при наличии группы инвалидности. Депрессию верифицировали согласно критериям Международной Классификации Болезней 10-пересмотра. Когнитивные расстройства выявляли с помощью русской версии MMSE. ОА диагностировали по критериям Американской ревматологической ассоциации. МПК оценивали методом ДРА поясничного отдела позвоночника, ПОБ (DPX «Lunar») и ДОП (DTX 200). Диагностику НОУ проводили согласно классификации ВОЗ (1999). В сыворотке крови определяли уровни ИРИ и ТТГ, мочевой кислоты, ОХС, ХС ЛПВП, ЛПНП, ТГ. ХС ЛПНП и ЛПОНП рассчитывали по формуле Фридвальда. Допплерэхокардиография проводилась на аппарате «Apogee 800+» (ATL США). Для оценки качества жизни использовали русскую версию опросника «SF-36».

Статистическая обработка проводилась с помощью пакета «Statistica for Windows 5,0». При нормальном распределении данные приведены в виде средних и стандартных отклонений, различия оценивались с помощью вариационной статистики. При распределении, отличном от нормального, для характеристики групп и различий между ними использовали медианы, 25% и 75%, критерии Манна – Уитни, Краскала - Уоллиса; точный критерий Фишера, критерий χ². Каппа статистику и ОШ рассчитывали с помощью пакета «Epicalcs» (Eclipse Digital Imaging, 1997). Анализ выживаемости проводили с использованием метода Каплана-Майера и критерия Гехана-Вилкоксона. Исследование одобрено Этическим комитетом ЦГКБ №6 г. Екатеринбурга.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основную группу составили 1040 женщин с клиническими проявлениями КС. Группа сравнения была представлена 154 женщинами, активно не предъявлявшими жалоб и не имевшими критериев КС, обратившимися на ежегодный профилактический осмотр гинеколога и давшими согласие на участие в исследовании (см. табл.1).

Таблица 1

Общая характеристика обследованных женщин в климактерии (медианы, 25% и 75%)

Показатель	КС (n=1040)	Нет КС (n=154)	Р
Возраст, годы	52 (48,0 – 55,0)	50 (47 – 53)	0,005
Длительность менопаузы, годы	2 (0 – 6)	2 (0 – 5)	0,26
Доля женщин в постменопаузе (%)	,5%)	97 (63,0%)	0,58
Возраст менопаузы, годы	48 (45 – 51)	47 (44 – 50)	0,27
Масса тела, кг	71,85 (63 – 81)	67 (61,75 – 77)	0,012
Рост, см	– 164)	– 166)	0,056
ИМТ, кг/м2	27,9 (24,8 – 31,2)	25,6 (24,8 – 29,3)	< 0,001
ОТ, см	87 (80 – 69)	82 (76 – 89)	< 0,001
ОБ, см	– 105)	103	< 0,001
ОТ/ОБ	0,82 (0,77 – 0,86)	0,79 (0,75 – 0,83)	0,001
Нейровегетативные симптомы	16	7 (5 – 9)	< 0,001
Обменно-эндокринные симптомы	5 (3 – 7)	3 (2 – 4)	< 0,001
Психоэмоциональные симптомы	11	4 (2 – 6)	< 0,001
ММИ, баллы	32	15 (11,5 – 17)	< 0,001

Женщины основной группы были на 2 года старше, хотя по возрасту наступления, продолжительности постменопаузы и доле женщин в постменопаузе, а также переживших хирургическую менопаузу, различий между ними не было. Страдавшие КС имели, в среднем, на 3 кг большую массу тела, чем женщины группы сравнения и были более чем на 1 см ниже последних, имели более высокие ИМТ и ОТ.

Таблица 2

Частота сердечно-сосудистых заболеваний, когнитивных и эмоциональных расстройств у женщин в климактерии

Заболевания	Группы	ОШ; 95% ДИ
КС (n=1040)	Нет КС (n=154)
АГ	,8%)	58 (37,7%)	4,67 (3,27 – 6,66)
ИБС	,6%)	5 (3,2%)	4,28 (1,72 – 10,63)
ХСН	,8%)	17 (11,0%)	4,91 (2,92 -8,25)
ИМ и/или НМК	29 (2,8%)	1 (0,6%)	6,90 (0,95 – 50,43)
АО	,3%)	74 (48,1%)	2,32 (1,65 – 3,27)
МС	,4%)	17 (29,6%)	3,85 (2,29 – 6,49)
НОУ	,4%)	11 (7,1%)	18,35 (2,54 – 132,41)
Депрессивные расстройства	,0%)	20 (13,0%)	3,61 (2,22 – 5,87)
Тревожные расстройства	304 (29,8%)	14 (9,1%)	2,76 (1,83 – 4,18)
Когнитивная дисфункция	,0%)	31 (20,1%)	5,33 (3,84 – 8,25)

Частота АГ и ХСН у страдавших КС превышала таковую в общей популяции жителей России (Шальнова и соавт., 2001; и соавт., 2006): три четверти женщин с проявлениями КС и только каждая третья из группы сравнения имели АГ. КС ассоциировался с более чем четырёхкратным повышением шансов развития АГ, ИБС, ХСН, значимым увеличением шансов развития АО и МС, а частота НОУ была почти в два раза выше, чем группе сравнения. Депрессивные расстройства у больных КС выявлялись в 3,61 раза, а тревожные – в 2,76 раза чаще, лёгкая когнитивная дисфункция – более чем в пять раз чаще, чем в группе сравнения.