Исследование взаимосвязи структура - фармакологическая активность производных коричной кислоты (стр. 4 )

В случае, если ЭТМС содержит qi, Wij и Rij, то выделенные признаки 3 и 4 имеют следующий вид:

С1	0,13	2,42	5,13	6,56	7,44	7,11	1,01
	С5	-0,05	2,96	4,44	5,18	5,20	3,67
		С8	-0,13	1,05	2,37	2,40	6,49
			С9	0,38	1,02	1,82	7,91
				О10	-0,31	2,22	8,77
					О11	-0,28	8,45
						О15	-0,25

Признак 3 ( 22/3 ), a = 0,725, Р = 0,852

С1	0,13	2,44	1,35	5,13	6,56	7,44	7,11	2,37	1,01
	С5	-0,05	1,44	2,97	4,44	5,18	5,20	2,46	3,67
		С6	0,13	4,38	5,85	6,58	6,57	1,01	2,40
			С8	-0,13	1,05	2,37	2,40	5,31	6,49
				С9	0,38	1,02	1,18	6,78	7,91
					О10	-0,31	2,22	7,34	8,77
						О11	-0,28	7,61	8,45
							О13	-0,21	2,73
								О15	-0,25

Признак 4 ( 12/2 ), a = 0,323, Р = 0,813

Как видно из представленных ЭТМС, для разных характеристик диагональных элементов ( qi, RC ) разделение на группу активных и группу малоактивных соединений происходит за счет параметров на атомах С1, С5, С6, С8, С9, О10, О 11 3-фенилпропанового ядра и атомах О13 и О15 заместителей. Величины зарядов и значения RC на атомах выделенных структурных фрагментов характеризуют наиболее реакционноспособные центры молекул.

Для проверки прогностической ценности выявленных признаков нами использованы соединения IIIa и IIIи, не вошедшие в обучающую выборку. После проведения соответствующих расчетов и построения ЭТМС для них подтверждено наличие следующих признаков:

признак 1 признак 3 для соединения IIIa

признак 2 признак 4 для соединения IIIи

На этом основании для обоих соединений можно прогнозировать проявление АО активности, что было подтверждено экспериментальными биологическими исследованиями (табл. 3.1).

Таким образом, выделенные фрагменты молекулы контрольного соединения можно рассматривать в качестве фармакофоров, наличие которых в молекуле вещества приводит к проявлению АО активности в ряду исследуемых соединений.

Выделенные разделяющих признаков могут быть использованы в качестве системы прогнозирования как АО активности, так и других видов активности непосредственно связанных с нарушениями перекисного окисления липидов клеточных мембран [19].

Для подтверждения взаимосвязи между антиоксидантной и гепатопротекторной активностью в ряду исследуемых соединений была исследована гепатозащитная активность для наиболее активных антиоксидантов – соединений Iе и IIIи (табл. 2.5).

Таблица 2.5

Гепатопротекторная активность соединений Iе и IIIи.

Соединения	Выживаемость животных, %	Активность АЛТ, моль/л/час	Активность АСТ моль/л/час
Интактные	100	0,5 ± 0,05	0,8 ± 0,06
СCl4	70	6,00 ± 0,52	5,60 ± 0,35
Витамин Е	80	4,10 ± 0,23	4,60 ± 0,36
Силибор	100	3,80 ± 0,29	3,53 ± 0,30
Дибунол	90	3,96 ± 0,27	3,74 ± 0,29
Iе	80	3,87 ± 0,28	4,48 ± 0,32
IIIи	100	3,35 ± 0,23	2,32 ± 0,11

Гепатозащитное действие оценивалось по ингибированию активности ферментов АЛТ и АСТ в сыворотке крови крыс с экспериментальным токсическим гепатитом.

Результаты исследований свидетельствуют о том, что исследуемые соединения, показавшие высокую антиоксидантную активность, проявили значительный гепатозащитный эффект на уровне силибора, но превосходящие дибунол и витамин Е. Эти исследования подтверждают прямую взаимосвязь между проявлением антиоксидантной активности и гепатозащитного действия в ряду производных коричной кислоты.

Таким образом, на основании проведенных исследований по ССА в ряду производных коричной кислоты можно констатировать следующее:

–  на основании анализа структур фенольных соединений, обладающих антиоксидантной активностью, осуществлен прогноз и целенаправленный синтез производных коричной кислоты, обладающих выраженной антиоксидантной активностью и установлено, что определяющей в проявлении является виниленовая группа. При наличии в арильном радикале электронодонорных заместителей, кроме метоксигрупп, активность соединений значительно возрастает;

–  исследование потенциалов восстановления производных коричной кислоты свидетельствует о том, что значения потенциала восстановления ( Ер ) не зависят от концентрации исследуемых соединений и соответствуют восстановлению виниленовой связи, т. е. значения Ер могут служить достоверным признаком в корреляционном анализе;

–  установлено, что для соединений с низкой антиоксидантной активностью значение Ер находится в пределах от –1,65 В до –1,72 В, а для высокоактивных соединений величина Ер составляет от –1,78 В до –1,85 В;

–  исследование функциональной зависимости антиоксидантной активности от значений Ер позволило выявить линейную зависимость активности соединений от значения Ер, что в было подтверждено соответствующим корреляционным уравнением (коэффициент корреляции 85,66 %);

–  с использованием электронно-топологического подхода проведен конформационный анализ исследуемых соединений, рассчитаны их структурные параметры (равновесные длины связей, валентные и торсионные углы), заряды на атомах и характеристики реакционных центров. На этом основании создан банк данных, включающий электронные и пространственные характеристики соединений;

–  с помощью программ искусственного интеллекта проведена обработка массива ЭТМС и выделены признаки, характеризующие антиоксидантную активность в ряду замещенных а арильном радикале производных коричной кислоты;

–  прогностическая ценность проведенных исследований ССА подтверждена синтезом соединений (например, 4-гидрокси-3,5-ди-трет.-бутилкоричной кислоты), по значениям Ер и выделенным по ЭТМС признакам, отнесенные к группе активных соединений, что подтверждено последующими биологическими исследованиями. Эти соединения наряду с высокой антиоксидантной активностью показали и достаточно высокое гепатопротекторное действие, что подтверждает взаимосвязь между антиоксидантным и гепатопротекторным действием.

ЛИТЕРАТУРА

1.  , , Запрометов эффективность некоторых природных фенольных соединений. // Журн. общ. химии. – 1972. – Т. 42, Вып. 6. – С. 1414 – 1420.

2.  Kikuzaki H., Nakatani N. Structure of a new antioxydative phenolic acid from oregano (Origanum vulgare L.). // Agr. and Biol. Chem. – Vol. 53, N 2. – P. 519 – 524.

3.  , Николаев полифенольных компонентов из растений на течение экспериментального гепатита. // Фармация. – 1983. – Т. 32, № 4. – С. 74.

4.  , Саратиков действия гепатопротекторов при токсическом поражении печени. // Фармакология и токсикология. – 1988. – Т. 51, № 1. – С. 89 – 93.

5.  Марчишин фенольных соединений арники при токсическом поражении печени. // Фармакология и токсикология. – 1983. – Т. 46, № 2. – С. 102 – 106.

6.  Николаев фармакотерапия антиоксидантами повреждений печени. // Фармакология и токсикология. – 1983. – Т. 46, № 1. – С. 79 – 81.

7.  , Марчишин соединения арники облиственной как антиоксиданты. – М., 19с. – Деп. в ВИНИТИ 27.06.84. № .

8.  Adzet T., Camarasa J., Hernandez J. S. Action of an artichoke extrakt against CCl4-inducted hepatotoxicity. // Acta pharm. Jugosl. – 1987/ - Vol. 37, N 3. – P. 183 – 187.

9.  , Шаперенко силибора на жёлчеобразовательную функцию печени в эксперименте и клинике. // Гастроэнтерология. Республ. межвед. сб. – Киев: Здоров’я, 1985. – Вып. 17. – С. 7 – 9.