Исследование взаимосвязи структура - фармакологическая активность производных коричной кислоты (стр. 7 )

Дибазол 2-Стирилбензимидазол

Наличие электронодонорных заместителей в положениях 3 и 4 стирильного фрагмента усиливает активность соединений (соед. VIв, VIг, VIе). Введение 3,4-метилендиоксигруппы приводит к резкому снижению активности (соед. VIд), что может быть обусловлено адекватным электронным вкладом метилендиоксигруппы по сравнению с вкладом метоксигруппы (соед. VIб). Наличие электроноакцепторных заместителей в стирильном фрагменте также приводит к значительному снижению активности ( соед. VIж, VIз). Низкую активность соединения VIи, по-видимому, можно объяснить стереохимическими особенностями молекулы.

Таким образом, использование логико-структурного подхода в анализе структур приведенных рядов соединений позволил выявить определенные закономерности взаимосвязи ССА в проявлении этими соединениями антигипоксической активности и на этом основании осуществлять прогноз и целенаправленный синтез соединений – аналогов по структуре и активности.

ЛИТЕРАТУРА

1.  , , Крылов фармакологической эффективности антиоксидантных и мембраностабилизирующих лекарственных средств при различных нарушениях мозгового кровообращения. // Фармакология и токсикология. – 1989. – Т. 52, № 6. – С. 69 – 73.

2.  Пат. 99790 ГДР, МКИ С 07 D 51/70. Способ получения 3,4,5-триметоксициннамоиламидов. / Huguet G., Fauran C., Raynaud G. (ГДР). - № 000; Заявлено 19.06.72; Опубл. 20.08.73.

3.  Пат. Япония, МКИ С 07 D 295/18, A 61 K 31/4,3,4-триметоксибензил)-, 4-триметоксизамещенные циннамоилалкилпиперазины. / Эттю Эйити, Когава Нобуо, Курата Саноэ и др. (Япония). - № ; Заявлено 01.06.81; Олубл. 08.12.82. // РЖ 19. Химия: Свод. т. / ВИНИТИ. – 1984. - № 3 090П.

4.  Пат. 791238 Франция, МКИ C 07 D 295/18, 295/12, A 61 K 31/495. Способ получения 1-[(3-N-метиланилино-2-окси)-пропил]-4-(3,4,5-триметоксициннамоил)-пиперазина. / Ги Буржери, Ален Лакур, Жерар Муане и др. (Франция). - № 000/23/04; Заявлено 11.07.79.

5.  Пат. 543519 Швейцария, МКИ C 07 D 51/70. Способ получения амидов триметоксикоричной кислоты. / Hugnet G., Tauran C.,Raynand G. et al. (Швейцария). - № 000; Заявлено 30.05.72; Опубл. 14.12.73.

6.  Машковский средства. // Москва, Волна», 2004.

7.  Negwer M. Organisch-Chemische Arzneimittel und ihre Synonyma. // Berlin, 1987.

8.  Пат. 4703040 США, МКИ C 07 D 295/08, А 61 К 31/495. Новые производные 1-бензгидрил-4-циннамилпиперазинов и фармацевтические составы на их основе для лечения нарушений мозгового кровообращения. / Отака Хироси, Каназава Тоширо, Ито Киезо, Цукамото Горо (Япония). - № 000; Заявлено 31.12.85; Опубл. 27.10.87.

9.  Corsano S., Streppaghetti G., Brasis L. Synthesis and pharmacological evaluation of some analogues of the Ca-antagonist cinnarizine. / Arch. Pharm. – 1988/ - Vol. 321, N 3. – P. 171 – 174.

10. Влияние стугерона на церебральную гиподинамику у больных с нарушением мозгового кровообращения. / , , // Клинич. мед. – 1972. – № 2. – С. 62 – 69.

11. Метелица ишемической болезни сердца. // Терапевт. арх. – 1974. – № 1. – С. 14 – 26.

12. , Гаевый взаимосвязи между структурой и действием на мозговое кровообращение функциональных производных коричной кислоты. // Инструктивное письмо. Пятигорск, 1991. – 16 с.

13. О лечебном применении новокаина в пожилом и старческом возрасте. / Врачеб. дело. – 1975. – № 9. – С. 105 – 107.

14. А. с. 1566684 СССР, МКИ С 07 С 237/16, Ф 61 К 31/16. Гидрохлориды амидов коричной кислоты, обладающие антиаллергическим и церебропротекторным действием. / , , и др. (СССР). – № 000/30-04. Заявлено 24.05.88. (Для служебного пользования).

15. Гаевый дибазола на церебральную гемодинамику и напряжение кислорода в тканях мозга. // Фармакология и токсикология. – 1971. – Т. 34, № 1. – С. 42 – 45.

16. Макинский данные о влиянии дибазола на мозговое кровообращение. // Журн. невропатол. и психиатр.. – 1972. – № 8. – С. 1164 – 1166.

ГЛАВА 4.

ИССЛЕДОВАНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ СТРУКТУРА –

АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ КОРИЧНОЙ КИСЛОТЫ

4.1. Анализ структурных признаков

с использованием логико-структурного подхода

В связи с ухудшением экологической обстановки за последние годы наблюдается значительный рост и хронизация течения аллергических заболеваний. Арсенал отечественных противоаллергических лекарственных средств, способных воздействовать на различные этапы аллергического ответа, весьма ограничен. Поэтому в настоящее время остро стоит вопрос о создании полифункциональных лекарственных средств, обладающих более широким спектром фармакологической активности.

С другой стороны, снижение содержания гепарина в крови и его активности сопровождается увеличением содержания свободного гистамина, вызывающего возбуждение специфических гистаминовых рецепторов. Эти процессы часто сопровождаются и различными внешними проявлениями аллергических заболеваний.

В литературе отсутствуют сведения об антиаллергической активности самих коричных кислот и мало данных, касающихся сложных эфиров коричной кислоты. Известно лишь, что кофейная и феруловая кислоты ингибируют активность 5- и 12-липоксигеназы, циклооксигеназы и тем самым, снижают уровень лейкотриенов и простагландинов в тканях [1, 2]. На этом основании можно предположить, что производные коричной кислоты могут быть использованы в качестве регуляторов высвобождения медиаторов при аллергических и воспалительных реакциях в организме.

Так, для подавления анафилактической реакции кожи используют различные производные циннамоил салициловой кислоты [3]. Замещенные a-бензилиден-g-бутиролактоны, содержащие скрытый циннамоильный фрагмент, ингибируют активность липоксигеназы и синтез SRS-A – медленно реагирующего вещества анафилаксии [4]. Для профилактики и лечения аллергических заболеваний и астмы предложены аралкадиеновые эфиры алкил - и галогеналкилзамещенных производных кофейной кислоты [5, 6].

Значительно больше сведений имеется в литературных источниках относительно противоаллергической активности циннамоил - и циннамиламидов. Так например, официнальные лекарственные препараты циннаризин и клоцинизин, являясь антагонистами кальция, проявляют и антигистаминную активность и используются для лечения различных аллергических заболеваний [7, 8].

В многочисленных патентах предложены производные циннамоилантраниловой кислоты и их соли с алифатическими аминами для лечения, астмы, крапивницы, сенной лихорадки и др. Так, выраженным антиаллергическим действием обладают соответствующие галоген-, гидрокси - и алкоксизамещенные циннамоиламиды [9 – 16], а также эфиры N-(Z-3,4-диметокси-циннамоил)антраниловой кислоты [17]. Большой ряд гидроксиариламидов галоген - и алкоксизамещенных производных коричной кислоты предложены в качестве противоаллергических средств [18, 19]. Амиды кофейной кислоты, амидный фрагмент которых представлен алкенил - и циклоалкенилзамещенными аминами, предложен для профилактики и лечения астмы и других аллергических заболеваний [20]. Антиаллергическим и противоастматическим действием обладают алкил-, пиперидилалкил-, пиперолидинилалкиламиды кофейной и диалкоксикофейной кислот, а в качестве антагонистов медленно реагирующих веществ анафилаксии используются производные карбоксиациламиноциннамоилалкенамидов [21].

В народной медицине для лечения астмы и других аллергических заболеваний используются семена Clausena lansium. Вероятно, действующим началом семян этого растения могут являться содержащиеся в них циннамамиды, представляющие собой производные фенилвиниленамида коричной кислоты [22].

В медицинской практике нашли широкое применение антиаллергические и противогистаминные средства, структуры которых приведены на рисунке 4.1 [8].

Циннаризин

Траниласт

Дипразин

Димедрол

Супрастин

Фенкарол

Тавегил

Диазолин

Рис. 4.1. Антиаллергические и противогистаминные средства.

На основании проведенного анализа структура – антиаллергическая активность для производных коричной кислоты с использованием логико-структурного подхода можно констатировать следующее: необходимым условием в проявлении активности является наличие циннамоильного или циннамильного фрагмента, а также:

–  гидрокси - и/или метоксигруппы в положениях 3 и 4 циннамоильного фрагмента;

–  амидного фрагмента, представленного N-алкил - или N-арилзамещенными аминами, либо азотсодержащим гетероциклом;

–  в ариламидном фрагменте наличие карбоксигруппы предпочтительно в положении 2 или 4;

–  наличие бензгидрильной группы, связанной с азотсодержащим гетероциклом, представляющим амидный фрагмент.

Выявленные структурные признаки явились основанием для синтеза новых производных коричной кислоты и их структурных аналогов, потенциальных средств, обладающих антиаллергической активностью.

4.2. Прогнозирование структур, обладающих

антиаллергической активностью

Предварительный скрининг соединений проводили на модели реакции пассивной кожной анафилаксии (РПКА) у крыс.

Исследования антиаллергической активности на модели РПКА показали, что незамещенная коричная кислота не обладает активностью. При переходе к структуре феруловой кислоты уже наблюдается слабовыраженное действие (9,7 %), что вероятно объясняется увеличением в целом полярности молекулы за счет введения электронодонорных заместителей и коррелирует с проявлением АО активности этих соединений. С учетом того, что в рпоявлении АО активности существенное влияние оказывает сопряженная виниленовая группа, было проведено исследование влияния удлинения цепи сопряжения на проявление антиаллергического эффекта.

С этой целью конденсацией 4-формилкоричной кислоты с замещенными ацетофенонами в присутствии оснований были синтезированы соответствующие производные 4-бензоилвиниленкоричной кислоты (табл. 4.1).

Таблица 4.1

Антиаллергическая активность производных

4-бензоилвиниленкоричной кислоты

Соединения	R1	R2	R3	Ингибирование РПКА, %
Контроль				–
Интал				32
Диазолин				36,3
VII а	Н	Н	Н	0
VII б	H	Br	Н	15,7
VII в	H	OCH3	H	16,4
VII г	OH	H	H	16,9
VII д	OH	OH	H	20,3
VII е	OH	OH	Br	36,0
VII ж	OC2H5	OC2H5	H	38,2
VII з	OH	OH	C(O)CH3	42,7

Полученные соединения, в отличие от соответствующих халконов, имеющих одинаковые заместители в кольце А, но не содержащие карбоксивиниленовый фрагмент в кольце В, характеризуются выраженной антиаллергической активностью.

При этом, если удлинение цепи сопряжения само по себе не приводит к проявлению активности (соед. VIIa), то введение заместителей в бензоильный фрагмент молекулы усиливает антиаллергической действие (соед. VIIб – VIIг). Максимальная активность в данном ряду соединений наблюдается при наличии электронодонорных заместителей в положениях 2 и 4 (соед. VIIд и VIIж). Введение в молекулы этих соединений электроноакцепторного заместителя в положение 5 (соед. VIIе и VIIз) приводит к дальнейшему усилению активности.

По-видимому, в данном ряду соединений определяющим в проявлении активности является фрагмент коричной кислоты, а наличие заместителей в бензоильном фрагменте усиливает антиаллергический эффект. Данный вывод подтверждается не только отсутствием активности у соответствующих халконов, но и стимулирующим интенсивность РПКА действием 4-диметил-аминохалконов [24].

Таким образом, удлинение «внешней» цепи сопряжения в молекуле халкона, которое реализовано в производных 4-бензоилвиниленкоричной кислоты, приводит к усилению антиаллергической активности [25].

Исходя из вышеизложенного, представляло интерес изучить влияние удлинения «внутренней» цепи сопряжения на ингибирование РПКА [26].

Для решения этой задачи, конденсацией коричного альдегида с замещенными ацетофенонами а присутствии основания были синтезированы соответствующие производные 1,5-дифенилпентадиен-2,4-она-1(винилоги халкона, соед. VIII, табл. 4.2).

Таблица 4.2

Физико-химические характеристики и активность

винилогов халкона

Соеди-нение	R1	R2	R3	Игнгибирование РПКА, %
VIII а	ОН	Н	Н	44,0
VIII б	ОН	ОН	Br	55,6
VIII в	OH	OH	C(O)CH3	60,3
VIII г	OC2H5	OC2H5	H	52,5

Как видно из результатов исследований, удлинения «внутренней» цепи сопряжения приводит к проявлению высокой активности, превосходящей ингибирующее действие соответствующих 4-бензоилвинилен-коричных кислот (соединения VII, табл. 4.1) [27].

4.3. Производные кумарин-3-карбоновой кислоты –

потенциальные антиаллергические средства

Согласно литературным данным высокая антиаллергическая активность характерна и для производных кумарина, представляющего собой лактон 2-гидроксикоричной кислоты. На этом основании представляло интерес получение и исследование антиаллергической активности новых производных кумарина. С этой целью, конденсацией кумарин-3-карбоновой кислоты с ароматическими аминами, синтезированы соответствующие ариламиды, антиаллергическая активность которых приведена в таблице 4.3.

Таблица 4.3

Антиаллергическая активность производных

кумарин-3-карбоновой кислоты

Соединение	R1	R2	Игнгибирование РПКА, %
IX а	Н	Н	13,4
IX б	Н	COОН	20,8
IX в	H	COO C2H5	32,8
IX г	H	COO(CH2)2(C2H5)2	58,1
IX д	OCH3	COO(CH2)2N(C2H5)2	60,9

Полученные результаты показывают, что если исходное соединение, кумарин-3-карбоновая кислота не обладает антиаллергическим действием, то амидирование по карбоксигруппе приводит к некоторому усилению активности (соед. IXа). Введение карбоксигруппы в ароматическое ядро амидного фрагмента способствует повышению активности, что, вероятно, связано с повышением кислотности молекулы (соед. IXб). Этерификация крбоксигруппы приводит к значительному усилению ингибирующего РПКА действия (соед. IX в). Этерификация карбоксигруппы диэтиламиноэтанолом, обусловливает ярко выраженный антиаллергический эффект (соед. IXг, IXд). Данный результат, вероятно, можно объяснить наличием в молекуле этих соединений третичного атома азота, входящего в структуры антигистаминных препаратов в виде алкиламиноалкильного фрагмента (димедрол, дипразин, супрастин), либо в виде азотсодержащего гетероциклического фрагмента (диазолин, фенкарол, тавегил, кетотифен) [8]. Следует отметить, что в указанных соединениях свободная пара электронов атома азота не участвует в сопряжении, в отличие от пары электронов атома азота в пиридиновом фрагменте супрастина, в молекуле которой эта пара электронов сопряжена с p-электронной системой гетероцикла. Поэтому, для выяснения роли пиридинового фрагмента в молекуле супрастина в проявлении активности, конденсацией хлорангидрида кумарин-3-карбоновой кислоты с 4-аминопиридином был синтезирован N-

пиридиламид кумарин-3-карбоновой кислоты: