Исследование взаимосвязи структура - фармакологическая активность производных коричной кислоты (стр. 5 )

10.  , Саратиков действия гепатопротекторов при токсическом поражении печени. // Фармакология и токсикология. – 1988. – Т. 51, № 1. – С. 89 – 93.

11.  , , Слышков активность аналогов коричной кислоты. // Фармакология и токсикология. – 1989. - № 3. С. 77 – 80.

12.  Straub W.? Domenjor R. Further investigaition of caffeine contracture of isolated frog muscle. // Arch. Exrt. Path. and Pharmacol. – 198. – P. 79 – 86.

13.  Sene A. Влияние транс-4-гидрокси-3-метоксикорчной кислоты на уровень полиаминов предстательной железы крыс. // Folia pharmocol. Jap. – 1987. – 89, N 4. // РЖ 54. Фармакология. Химиотерапевт. средства: Свод. т. / ВИНИТИ. – 1987. - № 8, 77.371.

14.  Chimi H., Sadik A., Tutour W. L. Contribution a y’etude comparative des pouvoirs antioxydants dans l’huile d’olive du tyrosol de l’hydrjxytyrosol, de l’acide ratoire. // Rev. fr. corps gras. – 1988. – Vol. 35, N 8-9. – P. 339 – 344.

15.  , , Юнусов эффект антиоксидантов на структуру и функцию мембран гепатоцитов. // Фармакология и научно-технический прогресс (1988; Ташкент): Тез. докл. – Ташкент. – 1988. – С. 396.

16.  Пат. 1278406 Англия. МКИ С 07 С 69/76, А 61 К 27/00. Производные эфиров коричной кислоты. / Ватанабэ Тошио, Азимото Такаюки, Йозиматцу Шигеки (Япония). - № 000; Заявлено 25.08.70; Опубл. 21.06.72.

17.  Yue C., Li Z. Синтез 4-карбомоилимидазол-5-иловых эфиров замещенных α-метилкоричных кислот. // Org. Chem. – 1986. – N 6. – P. 443 – 446. // РЖ 19. Химия: Свод. т. / ВИНИТИ№ 8Ж284.

18.  Пат. 3860624 США, МКИ С 07 С 153/07. п-Циклогексил-α-[(низший алкил)-алканоилтио]-гидрокоричная кислота. / Diamond J. (США). - № 000: Заявлено 12.06.73; Опубл. 14.01.75.

19.  Симонян и синтетические производных коричной кислоты. – Волгоград, 2005. – 164 с.

20.  Симонян . дис. … д-ра фарм. наук. – Пятигорск, 1992. – 30 с.

21.  А. с. 1744994 СССР, МКИ С 07 С 235/34, А 61 К 31/16. / , , и др. (СССР). Заявлено 30.г. (Для служебного пользования).

22.  , Огурцов и исследование антиоксидантной и гепатозащитной активности производных 3-фенилпропеновой кислоты. // Деп в ВИНИТИ 17.12.1991 г. № 000В91.

23.  , , Безуглый в органической химии. – Л.: Химия, 1975. – 351 с.

24.  Симонян и синтетические производные коричной кислоты. // Волгоград, 2005. – 164 с.

25.  Goda Y. K., Shibuya M., Sankawa U. Inhibitors of the arachidonate cascade from Allium chintnse and their effect on in vitro platelet agregation. // Chem. and Pharm. Bull./ - 1987. – 35, N 7. – P. 2668 – 2674.

26.  Srivastava P. K., Field L. Attemred latentiation of 2-acetamidoethanthiol with α,β-unsaturated acid. // J. Med. Chem. – 1973. – Vol. 16, N 4. – S. 428 – 429.

27.  Bersucer I. B., Dimoglo A. S. Reviews in Computational Chemistry (Ed. K. B. Lipkowitz and B. B. Boyd). UCH, 1991. – P. 423 – 460.

28.  Burkert U., Allinger N. L. Molecular Mechanics. – Washington, D. C.: Amer. Chem. Soc. – 1982.

ГЛАВА 3.

ИССЛЕДОВАНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ СТРУКТКРА –

АНТИГИПОКСИЧЕСКАЯ И ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНАЯ

АКТИВНОСТЬ

3.1. Прогнозирование структур с использованием

логико-структурного подхода

Повреждение клеток мозга может быть вызвано гипоксией, сопровождающейся активацией ПОЛ клеточных мембран. Одной из причин гипоксии клеток мозга может быть нарушение мозгового кровообращения [1]. Так как производные коричной кислоты обладают высокой антиоксидантной и мембраностабилизирующей (МС) активностью, то можно предположить, что эти соединения и их структурные аналоги могут проявлять и антигипоксическое, в частности, церебропротекторное действие.

Так, этокси-, пирролидино - и изопропиламинозамещенные 3,3,5-триметоксициннамоилпиперазина, обладающие сосудорасширяющим действием, предложены для лечения нарушений коронарного и периферического кровообращения [2]. Сосудорасширяющим действием обладают и 1-(2,3,4-триметоксибензил)- и 4-триметоксизамещенные циннамоилалкилпиперазины [3]. Стимулирующим и корригирующим действием на функции головного мозга обладают 3,4,5-триметоксициннамоиламиды N-замещенных пиперазинов и их соли [4, 5].

Для улучшения мозгового, коронарного и периферического кровообращения нашли применение лекарственные средства циннаризин (Е-1-циннамил-4-дифенилметилпиперазин) и его аналог клоцинизин. Они оказывают спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру, потенцируют действие диоксида углерода на сосуды мозга, уменьшают реакции на биогенные сосудосуживающие вещества [6, 7].

Производные циннамоилпиперазина

Резциннамин

Циклоартенолферулат

Рис. 3.1. Соединения улучшающие мозговое кровообращение.

Эти лекарственные средства применяют главным образом при нарушениях мозгового кровообращения, связанных с гипертонией и ранними формами атеросклероза сосудов мозга [6].

По современным представлениям ионы кальция, находящиеся в свободном состоянии в цитоплазме клеток, являются регуляторами ряда физиологических процессов (сокращение скелетной и гладкой мускулатуры, метаболических процессов и др.). Необходимая для этого концентрация кальция обеспечивается специальными «насосами» в клеточных мембранах эндоплазматической сети. Однако при ишемии и гипоксии ионы кальция, особенно при повышенной их концентрации, вызывают усиление метаболических процессов и повышают потребление кислорода, что приводит к деструкции клеточных мембран, возможно и по механизму ПОЛ.

Таким образом, лекарственные средства и вещества, обладающие способностью тормозить проникновение ионов кальция через клеточные мембраны (так называемые антагонисты кальция), и тем самым снижать активность АТФ-азы, уменьшают потребление богатых энергией фосфатов и снижают поглощение кислорода. При нарушении же кровоснабжения усиливается транспорт ионов кальция в клетки. Антагонисты кальция понижают тонус артерий, расслабляют гладкую мускулатуру вен, уменьшая при этом метаболические затраты и повышая устойчивость клеток к гипоксии. На этом основании антагонисты кальция успешно применяются в качестве антигипертензивных средств.

Бензгидрильные аналоги циннаризина – 1-бензгидрил-4-циннамоилпиперазины и фармацевтические составы на их основе предложены для лечения нарушений мозгового кровообращения [8]. Причем аналоги этих соединений, не содержащих пиперазиновое ядро, оказались более эффективными антагонистами кальция [9]. По-видимому, активность соединений определяется не пиперазиновым ядром, а циннамоильным фрагментом, являющимся общим структурным признаком всех описанных выше соединений. Данный вывод подтверждается использованием в качестве психоседативного средства цинтрамида, представляющего собой 3,4,5-триметоксициннамамид [7].

К антагонистам кальция относят и известный лекарственный препарат циннаризин, который ингибирует поступление в клетки ионов кальция и уменьшает их содержание в депо плазмолемм [10].

В механизме действия лекарственных препаратов, улучшающих мозговое, коронарное кровообращение важную роль играет их ингибирующее действие на фосфодиэстеразу, сопровождающееся накоплением в клетках циклического АМФ и повышением концентрации АТФ [11].

Следует отметить, что выбор лекарственных препаратов, предназначенных для лечения расстройств мозгового кровообращения, весьма ограничен. Поэтому, поиск эффективных лекарственных средств, способствующих улучшению мозгового кровообращения, является важной и своевременной задачей.

На основании вышеизложенного можно констатировать следующее:

1 – структурным элементом, определяющим указанные виды активности, является циннамоильный или циннамильный фрагменты;

2 – заместители в ароматическом ядре предпочтительны в 3 и 4 положениях и представлены гидрокси-, метоксигруппами или арильным радикалом;

3 – в a-положении пропенонового фрагмента возможно наличие бензоиламиногруппы;

4 – амидирование карбоксигруппы приводит к повышению активности;

5 – усиление активности наблюдается и при этерификации карбоксигруппы диэтиламиноэтанолом;

6 – введение азотсодержащего гетероцикла также способствует повышению активности.

В связи с вышеизложенным, представлялось интересным проведение целенаправленного поиска новых цереброваскулярных средств среди синтетических производных коричной кислоты, показавших выраженный АО эффект. Для реализации этой задачи в соответствии с прогнозом был осуществлен целенаправленный синтез замещенных в фенильном радикале производных коричной кислоты, их амидов и ациламинов, а также основе замещенных производных коричной кислоты получены соответствующие 2-стирилбензимидазолы [12].

3.2. Антигипоксическая активность замещенных в

арильном радикале производных коричной кислоты

Из замещенныз производных коричной кислоты (табл. 2.1, глава 2) для исследования церебропотекторного действия при циркуляторной гипоксии мозга были выбраны соединения, проявившие выраженную антиоксидантную активность (табл. 3.1).

Таблица 3.1

Антигипоксическая активность

производных коричной кислоты

Соеди-нения	R1	R2	Выжива-емость,%	Соединения	R1	R2	Выжива-емость,%
Iр	OH	OH	66,6	Iб	OCH3	H	33,3
Iв	OCH3	OCH3	50,0	Iу	N(CH3)2	H	28,5
Iт	– O – CH2 – O –	50,0	Iа	H	H	16,6
Iу	OH	OCH3	50,0	Контроль			26,1
Iд	OH	H	33,3	Дибазол			33,3
Iс	OH	COOH	33,3	Кавинтон			53,9

3.3. Антигипоксическая активность a-бензоиламино-

производных коричной кислоты

В таблицах 3.2 и 3.3 приведены результаты исследований антигипоксической активности производных a-бензоиламинокоричной кислоты. При этом, следует отметить, что ацилирование аминогруппы в a-положении 2-гидрокси - и 3,4,5–триметилбензоилом проведено на основании анализа структур, содержащих указанные фрагменты молекул и проявляющих церебропротекторную, гипотензивную и АО активность. Результаты исследований свидетельствуют о том, что введение в a-положение производных коричной кислоты бензоиламиногруппы в общем приводит к резкому повышению активности с сохранением аналогичных закономерностей, описанных выше для соединений ряда I (табл. 3.2 и 3.3; данные по контролю и препаратам сравнения приведены в табл. 3.1).

Таблица 3.2

Антигипоксическая активность a-(2-гидроксибензоил)амино

производных коричной кислоты

Соеди-нения	R1	R2	Выжива-емость,%	Соединения	R1	R2	Выжива-емость,%
IVа	H	H	57,0	IVд	ОСН3	OH	66,6
IVб	OH	H	83,3	IVе	ОСН3	ОСН3	83,3
IVв	ОСН3	H	33,3	IVж	OH	OH	83,3
IVг	OH	ОСН3	66,6	IVз	N(CH3)2	H	33,3

Таблица 3.3

Антигипоксическая активность a-(3,4,5-триметокси-

бензоил)аминопроизвоодных коричной кислоты

Соеди-нения	R1	R2	Выжива-емость,%	Соединения	R1	R2	Выжива-емость,%
IVи	H	H	55,0	IVн	OH	ОСН3	85,0
IVк	OH	H	60,0	IVо	ОСН3	ОСН3	70,0
IVм	ОСН3	ОСН3	65,0	IVп	N(CH3)2	H	40,0

Если незамещенная коричная кислота (соед. Iа) практически лишена антигипоксических свойств, то бензоиламинирование в a-положение приводит к существенному повышению активности и по выживаемости животных соединения IVа и IVи превышают активность дибазола и оказывают действие ну уровне кавинтона (результаты исследований кавинтона и дибазола приведены в табл. 3.1). Соединения, содержащие в циннамоильном фрагменте 3-гидрокси-4-метокси - или диметиламиногруппу уступают по активности кавинтону, и действие их проявляется на уровне дибазола. Все остальные соединения значительно превосходят по активности действие кавинтона.

3.4. Антигипоксическая активность производных

алкиламидов кричной кислоты

В медицинской практике в качестве средств влияющих на мозговое кровообращение, среди разных классов соединений, нашли применение и соединения содержащие остаток 4-аминобутановой кислоты, применяемой в качестве ноотропного средства [6] и циннамильный или циннамоильный фрагменты.