Исследование взаимосвязи структура - фармакологическая активность производных коричной кислоты (стр. 6 )

H2N – CH2 – CH2 – CH2 – COOH

Аминалон

Кансоин

Циннаризин

Цинтрамид

Анисоциннамол

Циннамаверин

Схема 3.2. Лекарственные средства, оказывающие

влияние на мозговое кровообращение.

С целью выявления вклада амидной группы в проявление антигипоксической активности исследованы амиды замещенных в ароматическом ядре производных коричной кислоты с различными аминокислотами в присутствии щелочи (соед. V, табл. 3.4.). При сохранении аналогичных закономерностей в проявлении активности с соединениями ряда I в зависимости от влияния заместителей в циннамоильном фрагменте выявлена следующая зависимость: при разветвленной цепи углеродных атомов в амидном фрагменте молекулы наблюдается снижение активности (соед. Vв, Vг, Vк, Vо, Vп), а для соединений Vф и Vх – полное отсутствие церебропротекторного действия. Соединения, содержащие неразветвленную цепь углеродных атомов, проявляют более высокую активность, которая достигает максимального значения для соединений, содержащих остаток 4-аминобутановой кислоты, применяемой в качестве ноотропного средства (ГАМК) [6].

Таблица 3.4

Антигипоксическая активность алкиламидов

производных коричной кислоты

Соеди- нения	R1	R2	R3	Выживаемость, %
1	2	3	4	5
Vб	ОН	Н	(СН2)2СООН	33,3
Vв	ОН	Н	СН(СН3)СООН	28,5
Vг	ОН	Н	СН(С2Н5)СООН	33,3
Vд	ОН	Н	(СН2)3СООН	66,6
Vе	ОН	Н	(СН2)5СООН	50,0
Vж	ОСН3	Н	СН2СООН	16,6
Vз	ОСН3	Н	(СН2)3СООН	33,3

1	2	3	4	5
Vи	ОСН3	Н	(СН2)2СООН	16,6
Vк	ОСН3	Н	СН(С2Н5)СООН	16,6
Vл	ОН	ОСН3	СН2СООН	33,3
Vм	ОН	ОСН3	(СН2)2СООН	33,3
Vн	ОН	ОСН3	(СН2)3СООН	66,6
Vо	ОН	ОСН3	СН(С2Н5)СООН	16,6
Vп	ОН	ОСН3	СН(СН3)СООН	16,6
Vр	ОН	ОСН3	(СН2)5СООН	33,3
Vс	ОСН3	ОН	СН2СООН	33,3
Vт	ОСН3	ОН	(СН2)2СООН	33,3
Vу	ОСН3	ОН	(СН2)3СООН	40,0
Vф	ОСН3	ОН	СН(С2Н5)СООН	–
Vх	ОСН3	ОН	СН(СН3)СООН	–
Vц	ОСН3	ОН	(СН2)5СООН	33,3
Vч	ОСН3	ОСН3	СН2СООН	33,3

3.5. Антигипоксическая активность производных диэтиламино-

этилового эфира циннамамида бензойной кислоты

Из синтезированных нами производных ариламидов коричной кислоты в качестве потенциальных церебропротекторов были выбраны соединения ряда VI (см. главу 2), представляющие собой производные диэтиламиноэтилового эфира циннамамида бензойной кислоты, ариламидный фрагмент которых представлен остатком новокаина. Выбор новокаина в качестве амидного фрагмента обусловлен тем, что он обладает спазмолитическим действием и, в связи с этим, используется для предотвращения спазмов периферических сосудов и улучшения микроциркуляции при атеросклерозе, гипертонической болезни, спазмах мозговых и коронарных сосудов [13]. С другой стороны, продукты его метаболизма в организме являются фармакологически активными веществами. Так, 4-аминобензойная кислота является составной частью соединений, встречающихся в тканях животных и растений, а диэтиламиноэтанол обладает умеренным сосудорасширяющим действием и является структурным фрагментом молекул спазмолитических лекарственных средств анисоциннамола и циннамаверина. Вероятно, фармакологический эффект обусловлен и наличием третичного атома азота, входящего в структуры циннаризина, улучшающего мозговое кровообращение, психоседативного средства – цинтрамида и других соединений, предложенных для коррекции мозгового кровотока. Третичный атом азота может быть представлен в виде алкиламиноалкильного фрагмента (анисоциннамол, циннамаверин), либо азотсодержащего гетероцикла (циннаризин и его аналоги). Результаты исследований представлены в таблице 3.5.

Таблица 3.5

Антигипоксическая активность производных диэтиламино-

этилового эфира циннамамида бензойной кислоты

Соеди-нения	R1	R2	Выживаемость, %
Vа	ОС(О)СН3	ОС(О)СН3	56,0
Vб	– О СН2 – О –	40,0
Vв	ОСН3	Н	66,6
Vг	ОС(О)СН3	СООН	56,0
Vе	ОС(О)СН3	ОСН3	40,0
Vж	ОС(О)СН3	Н	80,0
Vз	ОСН3	ОСН3	40,0

Результаты исследований свидетельствуют о том, что соединения ряда V обладают выраженной антигипоксической активностью. Если, описанные выше соединения проявили активность в дозе 25–40 мг/кг, то соединения ряда V оказались активными и в дозе 10 мг/кг. Максимальную активность проявили 4-метокси - и 4-ацетоксипроизводные (соед. Vв и Vж) [14].

3.6. Антигипоксическая активность производных

2-стирилбензимидазола

Известно, что лекарственное средство дибазол, обладающий спазмолитической активностью, понижает тонус и вызывает расширение сосудов мозга. Однако, как это отмечают авторы, такое действие носит непродолжительный характер [15, 16].

На этом основании и с целью усиления активности и продолжительности действия были синтезированы структурные аналоги дибазола – производные 2-стирилбензимидазола. Результаты исследований антигипоксической активности соединений ряда VI приведены в таблице 3.6.

Таблица 3.6

Антигипоксическая активность производных

2-стирилбензимидазола

Соеди- нения	R1	R2	Выживаемость, %
1	2	3	4
VIа	H	H	60,0
VIб	OCH3	H	20,0
VIв	OH	OCH3	40,0
VIг	OCH3	OCH3	80,0
VIд	– О СН2 – О –	40,0
VIе	N(CH3)2	H	80,0
VIж	NO2	H	20,0

1	2	3	4
VIз	Br	H	20,0
VIи		H	20,0

Полученные соединения характеризуются высокой антигипоксической активностью. Так, незамещенный 2-стирилбензимидазол (соед. VIа) почти в 2 раза превышает активность дибазола. Вероятно, это можно объяснить наличием единой p-электронной сопряженной системы в молекуле 2-стирилбензимидазола, чего нельзя сказать о молекуле дибазола, в которой ароматическое кольцо изолировано от бензимидазольного ядра метиленовой группой: