Исследование взаимосвязи структура - фармакологическая активность производных коричной кислоты (стр. 8 )

IXe

Полученное соединение ингибирует у крыс на 40 % РПКА (опосредованное IgE-антителами), а у морских свинок на 30,6 % (опосредованное IgG-антителами) и значительно превышает по активности соответствующий ариламид кумарин-3-карбоновой кислоты (соед. IXа). На этом основании можно констатировать, что пиридиновый гетероатом азота в молекуле супрастина и соединения IXе является разделяющим признаком.

При замене остатка ароматической аминокислоты в амидном фрагменте (соед. IXб) на алифатическую, наблюдается существенное увеличение активности (соед. IXж), что можно объяснить увеличением гидрофильности молекулы и большей её биодоступностью:

IХж

Для выяснения вклада амидного атома азота было синтезировано соединение IХз, в котором амидная связь замещена на сложноэфирную:

IХз

Данное соединение синтезировано конденсацией хлорангидрида кумарин-3-карбоновой кислоты с диметиламиноэтанолом в присутствии пиридина.

Биологические исследования показали, что полученный эфир обладает выраженной антиаллергической активностью (ингибирование РПКА составляет 49,3 %) при внутрибрюшинном введении. Однако, при введении per os активность соединения IХз резко падает. Можно предположить, что в ЖКТ происходит гидролиз сложноэфирной связи с образование неактивных метаболитов.

Таким образом, несмотря на высокую активность соединения Хз, для применения в медицинской практике более предпочтительны соответствующие амиды, не подвергающиеся столь быстрым превращениям при пероральном применении.

4.4. Антиаллергическая активность ариламидов

коричной кислоты

Вместе с тем, известно, что молекула кумарина под действием сильных оснований может дециклизоваться с присоединением молекулы воды и изомеризоваться в Е-2-гидроксикоричную кислоту по схеме [28]:

Можно предположить, что подобная изомеризация имеет место и в организме животных и человека под воздействием соответствующих ферментных систем. Подтверждением данного предположения является тот факт, что коричные кислоты рассматриваются в качестве возможных метаболитов кумаринов [28].

На этом основании и исходя из полученных выше результатов по выраженной антиаллергической активности амидов кумарин-3карбоновой кислоты можно ожидать, что соответствующие амиды коричной кислоты будут также обладать высокой активностью.

С целью подтверждения данного прогноза, конденсацией хлорангидридов производных коричной кислоты с ароматическими аминами синтезированы соответствующие ариламиды (табл. 4.4).

Таблица 4.4

Антиаллергическая активность ариламидов

производных коричной кислоты

Соеди-нения	R1	R2	R3	Ингибирование РПКА, %
1	2	3	4	5
Xа	H	H	H	18,5
Xб	H	H	COOH	29,3
Xв	H	H	COOC2H5	41,9
Xг	– O – CH2 – O –	COO(CH2)2N(C2H5)2	52,3
Xд	NO2	H	COO(CH2)2N(C2H5)2	54,1

1	2	3	4	5
Xе	OCH3	H	COO(CH2)2N(C2H5)2	60,8
Xж	OCH3	OCH3	COO(CH2)2N(C2H5)2	63,7
Xз	OC(O)CH3	OC(O)CH3	COO(CH2)2N(C2H5)2	65,5
Xи	OC(O)CH3	H	COO(CH2)2N(C2H5)2	69,1
Xк	OC(O)CH3	OCH3	COO(CH2)2N(C2H5)2	79,1
Xл	OCH3	OCH3	C(O)NH(CH2)2N(C2H5)2	80,0

С другой стороны, одним из возможных механизмов антиаллергического действия соединений является их способность блокировать кальциевые каналы в клетках. Соединения ряда X, обладая выраженным антиаллергическим действием, проявляют и высокий церебропротекторный эффект [32, 273]. Официнальные препараты, обладающие церебропротекторным, спазмолитическим, гипотензивным действием, являясь антагонистами кальциевых каналов, проявляют и антиаллергическую активность. На этом основании можно предположить, что соединения ряда X проявляют церебропротекторную и антиаллергическую активность и, в качестве антагонистов кальция блокируют кальциевые каналы, что препятствует избыточному накоплению эндогенных медиаторов аллергических реакций – гистамина, серотонина (табл. 4.5).

Таблица 4.5

Влияние соединений на реакции, вызванные гистамином и серотонином

Соединения	Ингибирование действия гистамина, %	Ингибирование действия серотонина, %
Интал	3,8	5,6
Х ж	20,8	30,9
Х з	27,1	31,0
Х и	29,6	41,1
Х к	34,7	37,6

Таким образом, проведенные исследования показывают, что наиболее высокую антиаллергическую активность, превосходящую действие официнальных препаратов интала и диазолина, проявляют соединения ряда X, а именно, соединения X в – X л. Кроме того, эти соединения в отличие от препаратов сравнения, обладают полифункциональным действием. Например, в отличие от интала и диазолина они ингибируют РПКА опосредованную не только IgE-, но и IgG-антителами, снижают кожные реакции вызываемые введением гистамина, серотонина и либератора гистамина – вещества 48/80. Кроме того, для соединений ряда Х изучено влияние на Н1-, 5НТ-рецепторы и на степень высвобождения липидных медиаторов восстановления из клеток-мишеней аллергии. В результате проведенных исследований установлено, что эти соединения обладают выраженным антагонизмом по отношению к Н1- и 5НТ-серотониновым рецепторам на изолированной подвздошной кишке морской свинки, тормозят высвобождение лейкотриенов из тканей лёгкого экспериментальных животных.

Полученные данные являются хорошей иллюстрацией возможностей логико-структурного подхода и позволяют рассматривать синтезированные на основе прогноза соединения в качестве перспективных субстанций для создания на их основе новых полифункциональных антиаллергических средств, обладающих и церебропротекторным действием.

4.5. Количественная оценка взаимосвязи структура –

антиаллергическая активность

Как было отмечено выше (раздел 2.2), наиболее информативным параметром, характеризующим распределение p-электронной сопряженной системы в молекуле 3-фенилпропеновой кислоты и ее производных является величина полуволны полярографического восстановления, а именно, пик, соответствующий восстановлению виниленовой группы.

На этом основании были исследованы потенциалы восстановления соединений (Ер) в условиях, описанных выше (раздел 2.2).

Таблица 4.6

Потенциалы восстановления и антиаллергическая

активность производных коричной кислоты

Соеди- нения	R1	R2	R3	Ер, В	Ингибирование РПКА, %/ 100
Коричная кислота (I а)	-1,720	0,000
VII а	Н	Н	Н	-1,788	0,000
Феруловая кислота (1 е)	-1,855	0,097
VII б	Н	Br	Н	-1,663	0,157
VII в	Н	ОСН3	Н	-1,834	0,164
VII г	ОН	Н	Н	-2,031	0,169
VII д	ОН	ОН	Н	-2,070	0,203
VII е	ОН	ОН	Br	-2,123	0,360
VII ж	ОС2Н5	ОС2Н5	Н	-2,123	0,382
VII з	ОН	ОН	С(О)СН3	-2,131	0,427

Регрессионным анализом установлено, что потенциал пика восстановления не зависит от концентрации соединений в растворе.

В таблице 4.6 приведены значения Ер и величина ингибирования РПКА для производных коричной кислоты. На основании полученных данных построен график зависимости антиаллергической активности (ААА) от значения Ер, представляющий собой прямую (коэффициент корреляции – 82,24 %, рис. 4.2).

РПКА, % 0,5 – 0,4 – 0,3 – 0,2 – 0,1 --

Ер, В 2,2 2,1 2,0 1,9 1,8 1,7