Молекулярно-генетические, гормонально-метаболические и клинические аспекты метаболического синдрома (стр. 2 )

Таблица 2

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра Gly10Lys гена KCNJ11 в группах «МС+» и «МС-»

Аллели и генотипы	Частоты аллелей и генотипов	p	OR	CI 95%
«МС+» (n = 104)	«МС-» (n = 100)
Gly	117/0,563	121/0,605	0,38	0,84	0,57−1,25
Lys	91/0,438	79/0,395	1,19	0,80−1,77
Gly/Gly	34/0,327	31/0,310	0,09	1,08	0,60−1,95
Gly/Lys	49/0,471	59/0,590	0,62	0,36−1,08
Lys/Lys	21/0,202	10/0,100	2,28	1,01−5,12

Так, в группе «МС+» частоты аллелей Gly и Lys составили соответственно 0,563 и 0,438, в группе «МС-» − 0,605 и 0,395. Межгрупповой сравнительный анализ не выявил значимых различий в распределении частот аллелей полиморфного маркёра Gly10Lys гена KCNJ11 (р = 0,38). Помимо этого нами было обнаружено, что в обеих группах частоты гетерозиготных генотипов Gly/Lys были выше, чем частота генотипов Lys/Lys и Gly/Gly. При сравнении распределения генотипов полиморфного маркёра Gly10Lys гена KCNJ11 в группах с наличием и отсутствием МС не оказалось никаких статистически достоверных различий (р = 0,09).

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют об отсутствии ассоциации полиморфного маркёра Gly10Lys гена KCNJ11 с синдромом ИР в русской популяции.

При изучении распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра Pro/Ala гена PPARG2 выявлено, что в обеих группах частота аллеля Pro была выше частоты аллеля Ala (табл. 3). Так, в группе «МС+» частоты аллелей Pro и Ala составили соответственно 0,81 и 0,19, а в группе «МС-» − 0,69 и 0,31. При оценке распределения частот генотипов полиморфного маркёра Pro/Ala гена PPARG2 нами отмечено, что в группе больных МС частоты генотипов Pro/Pro, Pro/Ala и Ala/Ala составили 0,65, 0,33 и 0,02; в контрольной группе − соответственно 0,52, 0,33 и 0,15. Как видим, риск развития МС в русской популяции в большей степени оказался связан с носительством аллеля Pro (OR = 2,06; CI = 1,30−3,26) и генотипа Pro/Pro (OR = 1,74; CI = 1,01−3,06) полиморфного маркёра Pro/Ala гена PPARG2.

Таблица 3

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра Pro12Ala гена PPARG2 в группах «МС+» и «МС»

Аллели и генотипы	Частоты аллелей и генотипов	p	OR	CI 95%
«МС+» (n = 104)	«МС-» (n = 100)
Pro	169/0,81	138/0,69	0,002	2,06	1,30−3,26
Ala	39/0,19	62/0,31	0,49	0,31−0,77
Pro/Pro	68/0,65	52/0,52	0,003	1,74	1,01−3,06
Pro/Ala	34/0,33	33/0,33	0,99	0,55−1,77
Ala/Ala	2/0,02	15/0,15	0,11	0,02−0,50

Таким образом, правомерен вывод об ассоциации полиморфного маркёра Pro12/Ala гена PPARG2 с МС в русской популяции. Аллель Pro можно рассматривать как своеобразный маркёр повышенного риска развития изучаемого синдрома. В научной литературе существуют противоречивые данные о связи полиморфного маркёра Pro12Ala гена PPARG2 с развитием ИР. Изучая мексиканскую популяцию, S. A. Cole и соавт. (2000) выявили достоверную ассоциацию генотипа Ala/Ala с развитием абдоминального ожирения, что, в свою очередь, является риском развития ИР. В ряде этнических группах подобной связи не найдено. В различных исследованиях выявлена связь полиморфного маркёра Pro12Ala с увеличением ИМТ [T. L. Nelson и соавт., 2007; O. Vaccaro, 2007].

Нами было установлено, что в группах «МС+» и «МС-» частота аллеля G полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 была выше частоты аллеля T (табл. 4).

Таблица 4

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2

в группах «МС+» и «МС-»

Аллели и генотипы	Частоты аллелей и генотипов	p	OR	CI 95%
«МС+» (n = 104)	«МС-» (n = 100)
G	141/0,705	107/0,535	0,0003	2,11	1,40−3,18
T	59/0,295	93/0,465	0,47	0,31−0,71
G/G	49/0,490	29/0,290	0,002	2,35	1,31−4,22
G/T	42/0,420	47/0,470	0,82	0,47−1,43
T/T	9/0,090	24/0,240	0,31	0,14−0,71

При этом мы обнаружили достоверные различия в распределении аллелей и генотипов между этими группами. Сравнительный анализ распределения частот аллелей полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 показал и снижение доли аллеля T, и возрастание аллеля G в группе «МС+» по сравнению с группой «МС-»: так, у больных МС частота аллелей G и T составила 0,705 и 0,295, а в контрольной группе «МС-» − соответственно 0,535 и 0,465. Частоты генотипов G/G и T/T полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 в группе «МС+» составили 0,490 и 0,090, в контрольной группе − 0,290 и 0,240 соответственно.

Таким образом, мы установили предрасполагающие и протекторные в отношении МС аллели и генотипы полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2: риск развития синдрома оказался связан с носительством аллеля G (OR = 2,11; CI = 1,40−3,18) и генотипа GG (OR = 2,35; CI = 1,31−4,22); аллель T (OR = 0,47; CI = 0,31−0,71) и генотип T/T (OR = 0,31; CI = 0,14−0,71), напротив, ассоциированы с пониженным риском развития рассматриваемого синдрома в русской популяции. Полученные нами данные согласуются с результатами исследований других авторов в иных этнических группах. Показана ассоциация полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 со снижением секреторного ответа инсулина на нагрузку глюкозой у больных с НТГ [J. C. Flores, 2006]. C патофизиологических позиций, предположительным механизмом является нарушение экспрессии глюкагоноподобного пептида-1 в энтероэндокринных клетках желудочно-кишечного тракта [S. A. Schafer, 2007; Z. Liu, 2008].

Для выявления ассоциации между изученными генетическими маркёрами и компонентами кластера МС полученные данные по группе «МС+» были подвергнуты дисперсионному анализу по методике ANOVA. При выборе в качестве зависимой переменной величины ОТ обнаружены достоверные ассоциации этого показателя и таких генов-кандидатов, как TCF7L2 и PPARG2.

Средние значения показателя ОТ у больных МС в группах − носителях генотипов G/G, G/T и T/T полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 различались статистически значимо (рис. 1): у пациентов с генотипом G/T величина ОТ была достоверно ниже, чем у больных с генотипами G/G и Т/Т полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 (р = 0,00227).

Кроме того, оказалось, что у больных МС в группах – носителях генотипов Pro/Pro, Pro/Ala и Ala/Ala полиморфного маркёра Pro12Ala гена PPARG2 также достоверно различаются средние значения ОТ (рис. 2): у больных МС с генотипом Pro/Ala величина ОТ была статистически значимо ниже, чем у пациентов с генотипами Pro/Pro и Ala/Ala полиморфного маркёра Pro12Ala гена PPARG2 (р = 0,00339).

Примечательны данные B. J. Nicklas и соавт. (2001), свидетельствующие о том, что аллель Pro полиморфного маркёра Pro/Ala гена PPARG2 можно рассматривать как своеобразный предиктор прибавки веса у людей, ранее снизивших массу тела.

Проводя дисперсионный анализ данных и выбирая НОМА-IR зависимой переменной, мы не выявили связи изучаемого параметра с генотипами полиморфных маркёров таких генов-кандидатов, как KCNJ11 и PPARG2 (р = 0,57 и р = 0,18 соответственно).

Однако была выявлена ассоциация НОМА-IR с полиморфным маркёром G/T гена TCF7L2. При сравнении величин НОМА-IR у больных МС с разными генотипами полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 было обнаружено, что их средние значения различались статистически значимо (рис. 3): у пациентов с генотипом G/G они были достоверно выше, чем у носителей генотипов G/T и T/T (р = 0,00026).

Была также выявлена ассоциация ИРИ и полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 (р = 0,00013). Сравнительный анализ показал, что средние значения показателя ИРИ у больных МС в группах – носителях генотипов G/G, G/T и T/T полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 различались (рис. 4): концентрация ИРИ у больных МС с генотипом G/G была достоверно выше, чем у пациентов с генотипами G/T и T/T. Вместе с тем, связь изучаемого параметра с генами KCNJ11 и PPARG2 (р = 0,84, р = 0,20 соответственно) выявить не удалось.

Дисперсионный анализ полученных данных при выборе зависимой переменной величины ХС ЛПНП показал отсутствие связи этого параметра с такими генами, как KCNJ11 и PPARG2 (р = 0,49, р = 0,57 соответственно). Однако, нами была обнаружена ассоциация ХС ЛПНП и полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 (р = 0,00092). Межгрупповое сравнение концентрации ХС ЛПНП у больных МС с разными генотипами полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 выявило, что у больных с генотипом GG уровень ХС ЛПНП достоверно выше, чем у пациентов – носителях генотипов GT и TT.

Из других показателей липидного спектра крови мы выявили ассоциацию концентрации ХС ЛПВП и полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 (р = 0,0074). Вместе с тем отсутствовала связь изучаемого параметра с генами KCNJ11 и PPARG2 (р = 0,23 и 0,47 соответственно). Сравнительный анализ показал, что средние значения концентрации ХС ЛПВП у больных МС в группах – носителях генотипов G/G, G/T и T/T полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 различались статистически значимо (рис. 5): концентрация этого липопротеида, обладающего антиатерогенным эффектом, у больных МС с генотипом G/T оказалась достоверно выше, чем у пациентов с генотипами G/G и T/T.Статистически значимых различий в концентрациях ХС ЛПВП у больных с генотипами G/G и T/T установлено не было (р > 0,05).

Дисперсионный анализ полученных данных при выборе зависимой переменной величины ТГ продемонстрировал отсутствие связи изучаемого показателя у больных МС с геном KCNJ11 (р = 0,34). Вместе с тем мы установили достоверные ассоциации ТГ с генами TCF7L2 и PPARG2 (р = 0,00001 и р = 0,00009 соответственно).При сравнительном анализе было установлено, что средние значения изучаемого параметра у больных МС с разными генотипами полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 различаются статистически значимо (рис. 6): у больных МС с генотипом GG концентрация ТГ в крови была достоверно выше, чем у пациентов с генотипами G/T и T/T. Кроме того, оказалось, что средние значения содержания ТГ крови у больных МС в группах – носителях генотипов Pro/Pro, Pro/Ala и Ala/Ala полиморфного маркёра Pro12Ala гена PPARG2 также достоверно различаются (рис.7): при генотипе Pro/Pro уровень ТГ был достоверно выше, чем при генотипах Pro/Ala и Ala/Ala.

Нами была выявлена ассоциация общего ХС сыворотки крови и гена-кандидата TCF7L2 (р = 0,02). Вместе с тем отсутствовали связи этоого параметра с такими генами-кандидатами, как KCNJ11 и PPARG2 (р = 0,34 и р = 0,35 соответственно). Сравнительный анализ показал, что средние значения концентрации обшего ХС у больных МС в группах – носителях генотипов G/G, G/T и T/T полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 достоверно различались: у больных МС с генотипом G/G она оказалась статистически значимо выше, чем при генотипах G/T и T/T.

Рассмотрение молекулярно-генетических аспектов приводят нас к убеждению, что генетический фактор имеет большое значение в образовании кластера МС. Есть основание пологать, что в русской популяции риск развития МС связан с носительством аллеля Pro и генотипа Pro/Pro полиморфного маркёра Pro12Ala гена PPARG2, аллель Pro можно рассматривать как своеобразный маркёр повышенного риска МС. В русской популяции риск развития синдрома ИР также ассоциирован с носительством аллеля G и генотипа G/G полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2. Аллель T и генотип T/T, напротив, ассоциированы с пониженным риском развития рассматриваемого синдрома. Изучаемые полиморфные маркёры генов PPARG2, TCF7L2 играют важную роль в формировании кластера клинических проявлений МС.

Ретроспективный анализ распространенности метаболического синдрома у больных с юношеским ожирением в анамнезе

Изучая процесс развития метаболических нарушений по мере взросления молодого организма, мы оценивали частоту встречаемости МС и его отдельных составляющих на двух этапах исследования. На первом этапе − ретроспективно − по архивным материалам историй болезни у 198 призывников конца 1990-х гг.; на втором этапе, в 2007 году, был организован клинический осмотр и обследование большинства из них. За десять лет у этих больных распространеность МС возросла в 1,5 раза − с 35 до 52%. Наблюдалось увеличение общей массы тела (на 15%) и степени выраженности абдоминального ожирения, о чем свидетельствовало достоверное увеличение ИМТ с 33,29 [26,4; 46,3] до 38,23 [31,6; 44,4] и ОТ с 108,0 см [104,0; 116,5] до 116,2 [106,0; 132,8]. Самым частым после абдоминального ожирения компонентом МС, который мы выявили у больных с ГСЮП в анамнезе, была артериальная гипертензия (АГ), её частота увеличилась с 64 до 82% (табл. 5). Частота неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП), исходно составлявшая 51%, за 10 лет возросла до 80%.

Таблица 5

Распределение компонентов МС у больных с ожирением и ГСЮП в анамнезе