Молекулярно-генетические, гормонально-метаболические и клинические аспекты метаболического синдрома (стр. 4 )

Представлялось необходимым сопоставить состояние гормонально-метаболических процессов у наших пациентов в зависимости от типа нарушения углеводного обмена. По результатам проведения ОГТТ сформировали группу 1 («норма»; n = 128) из пациентов с нормогликемией натощак и нормальной толерантностью к глюкозе; группу 2 (n = 73) из пациентов с НГН и группу 3 (n = 107) из больных с НТГ (табл. 9). Обследованные нами пациенты были сопоставимы по полу, вредным привычкам и антропометрическим показателям.

Таблица 9

Сравнительная характеристика клинических и гормонально-метаболических

показателей у больных МС в зависимости от типа нарушения углеводного обмена

Показатель (единица измерения)	Группа 1 «норма» (n = 128)	Группа 2 с НГН (n = 73)	Группа 3 с НТГ (n = 107)	р1-2-3
Пол (% мужчин)	66,3	59,2	59,2	0,5026
Курящие (%)	47,4	59,2	44,4	0,4142
Возраст (годы)	28,0 [22,0; 44,0]	47,0 [30,0; 58,0]	51,0 [46,0; 58,0]	0,0008
Рост (см)	175,0 [165,0; 180,0]	170,0 [165,0; 176,0]	172,0 [165,0; 180,0]	0,3749
Вес (кг)	107,5 [95,4; 122,0]	105,0 [90,0; 127,0]	106,0 [96,2; 120,0]	0,9597
ИМТ	36,1 [32,8; 40,1]	34,7 [31,8; 41,0]	37,3 [32,9; 40,6]	0,8697
ОТ (см)	108,0 [99,0; 121,0]	117,0 [105,0; 127,0]	111,5 [103,0; 117,5]	0,3208
Глюкоза натощак (ммоль/л)	5,2 [4,7; 5,5] р 1-2 = 0,000000	6,6 [6,3; 7,4] р2-3 = 0,000000	5,9 [4,6; 6,1] р3-1 = 0,000000	0,0000
Глюкоза через 2 час. ОГТТ (ммоль/л)	6,2 [4,6; 6,9] р1-2 = 0,719798	6,2 [4,3; 6,8] р2-3 = 0,000010	9,4 [8,5; 10,1] р3-1 = 0,00000	0,0002
АСТ (ЕД/л)	20,6[15,5; 27,5] р1-2 = 0,139741	25,0 [15,1; 29,1] р2-3 = 0,190972	26,3 [20,2; 43,1] р3-1 = 0,001396	0,0372
АЛТ (ЕД/л)	19,2 [11,7; 32,0] р1-2 = 0,208178	24,2 [12,0; 32,0] р2-3 = 0, 048279	31,9 [18,8; 52,2] р3-1 = 0,000088	0,0145
Мочевая кислота (ммоль/л)	414,0 [347,0; 526,0]	507,0 [352,0; 595,0]	439,5 [351,5; 551,0]	0,1476
(n = 66)	(n = 37)	(n = 55)
ИРИ натощак (мкЕД/мл)	14,8 [8,3; 22,1]	10,7 [7,8; 20,8]	15,3 [11,7; 17,6]	0,3149
ИРИ через 2 час. ОГТТ (мкЕД/мл)	40,25 [20,30; 60,05] р1-2 = 0,608076	28,40 [17,20; 47,90] р2-3 = 0,044863	80,00 [56,00; 82,00] р3-1 = 0,007932	0,0190
НОМА-IR	4,13 [2,14; 6,06] р1-2 = 0,425642	3,75 [2,21; 5,52] р2-3 = 0,000247	4,43 [3,47; 8,66] р3-1 = 0,003468	0,0017

Межгрупповой сравнительный анализ базального уровня ИРИ не выявил статистически значимых различий: так, его медиана, интерквартильный размах у пациентов первой группы составили 14,8 мкЕД/мл [8,3; 22,1], во второй группе − 10,7 мкЕД/мл [7,8; 20,8] и в третьей − 15,3 мкЕД/мл [11,7; 17,6]; р1-2-3 = 0,3149. Показатели ИРИ после ОГТТ выявили значительную стимулированную ГИ у всех больных. Наибольший уровень постпрандиального ИРИ отмечался у больных с НТГ − 80,00 мкЕД/мл [56,00; 82,00]; межгрупповые различия статистически значимы: р2-3 = 0,044863; р3-1 = 0,007932. В группе «норма» медиана, интерквартильный размах стимулированного ИРИ составили 40,25 мкЕД/мл [20,30; 60,05]; в группе с НГН − 28,40 мкЕД/мл [17,20; 47,90]; эти различия статистически не значимы (р1-2 = 0,608076).

Межгрупповой анализ индекса HOMA-IR показал, что его медиана, интерквартильный размах в третьей группе (НТГ) составили 4,43 [3,47; 8,66], что достоверно выше, чем аналогичный показатель в других группах: р2-3 = 0,000247; р3-1 = 0, иначе говоря, больные с НТГ характеризуются более выраженной ИР по сравнению с остальными пациентами.

Обнаруженные изменения метаболических процессов свидетельствуют о том, что чувствительность тканей к инсулину снижается с прогрессированием нарушений метаболизма глюкозы − вплоть до НТГ, когда несмотря на стимулированную ГИ секреторного ответа инсулина явно недостаточно для обеспечения нормальной утилизации глюкозы инсулинорезистентными тканями и поддержания постпрандиальной нормогликемии.

Особенности метаболизма глюкозы у больных МС с НЖБП

Учитывая частоту НЖБП у больных МС, роль инсулина в регуляции процессов глюконеогенеза и гликолиза, наличие ИР, как ключевого звена в патофизиологии МС, можно предположить, что несомненный научно-практический интерес представляет исследование состояния метаболизма углеводов в ходе ОГТТ при МС и НЖБП. На этом основании сформированы 2 группы больных МС, сопоставимые по возрасту и основным антропометрическим параметрам, а также контрольную группу (n = 15). В группу 1 были включены пациенты с НЖБП (n = 14): медиана возраста − 31,0 год [18,0,0; 36,0]; ИМТ − 37,8, [30,9; 40,2]; ОТ − 111,0 см [101,0; 124,0]. Группу 2 составили пациенты без НЖБП (n = 17): медиана возраста − 29,0 лет [18,0; 34,0]; ИМТ − 36,4, [31,6; 39,6]; ОТ − 112,0 см [100,0; 124,0].

Средние показатели гликемии в ходе ОГТТ у больных МС в обеих групп достоверно не отличались от таковых в контрольной группе (р > 0,05). Но у больных МС были установлены количественные и качественные нарушения инсулинового секреторного ответа на нагрузку глюкозой (рис.8). Во все временные точки ОГТТ концентрации ИРИ в обеих группах больных МС достоверно превышали аналогичные показатели группы контроля. В группе без НЖБП, как и в контрольной, повышение уровня ИРИ наблюдалось на 30-й минуте теста (150,0 мкЕД/мл [85,0; 200,0]); с этого момента кривая концентрации ИРИ (в отличие от контроля) фиксировалась в виде плато, включая 90-ю минуту пробы (145,0 мкЕД/мл [87,0; 200,0]). Начиная со 120-й минуты ОГТТ, уровень гормона снижался, но в конце теста базальные значения были превышены в 1,3 раза: 64,0 мкЕД/мл [36,0; 84,0] против 45,0 мкЕД/мл [27,0; 48,0]; р < 0,05. У больных с НЖБП наблюдался отсроченный во времени секреторный ответ ИРИ с достижением пика на 90-й минуте ОГТТ − 160,0 мкЕД/мл [100,0; 182,0]; в конце теста уровень ИРИ (в отличие от контроля) не вернулся к исходному (р < 0,001) и был статистически значимо выше, чем в группе без НЖБП: соответственно 90,0 мкЕД/мл [46,0; 150,0] против 64,0 мкЕД/мл [36,0; 84,0]; р < 0,001.

Базальная концентрация С-пептида у больных МС обеих групп достоверно превышала показатель группы контроля (р < 0,01) (рис. 9). Как и в контрольной группе, у пациентов без НЖБП пик концентрации С-пептида, превышавший исходные значения в 2,7 раза (3,33 нг/мл [2,14; 4,40] против 1,2 нг/мл [0,9; 1,8]) отмечен через полчаса ОГТТ; в конце теста содержание С-пептида было достоверно выше, чем до нагрузки глюкозой. В контрольной группе, напротив, показатель С-пептида на 180-й минуте не отличался от исходного значения.

У пациентов с НЖБП пик концентрации С-пептида наблюдался позже, чем у остальных обследованных − на 60−90-й минутах ОГТТ, достоверно превышая значения в группе без НЖБП и контрольной (р < 0,05), где они были сходными.

В конце теста у больных МС с НЖБП уровень С-пептида достоверно не отличался от аналогичного показателя до нагрузки глюкозой.

Для уточнения патофизиологического механизма постпрандиальной ГИ в ходе ОГТТ мы оценили во всех сравниваемых группах показатель молярного соотношения С-пептид/ИРИ, который, как известно, отражает состояние метаболического клиренса инсулина в печени.

Во все временные точки теста значения индекса С-пептид/ИРИ в обеих группах больных МС были достоверно ниже, чем в контрольной группе (рис. 10).

Рис. 10. Молярное соотношение С-пептид/ИРИ в ходе ОГТТ у пациентов МС с НЖБП и без неё

Этот факт, по-видимому, свидетельствует о том, что важной причиной постпрандиальной ГИ является снижение метаболического клиренса инсулина в печени с последующим выявлением избыточного количества гормона в периферической крови. Такие метаболические расстройства особенно выражены у обследованных нами больных с НЖБП.

Таким образом, на протяжении всего теста у больных МС мы выявляли базальную и стимулированную ГИ; отсутствие снижения уровня ИРИ до исходного в конце ОГТТ; снижение молярного соотношения С-пептид/ИРИ. Это прежде всего говорит о том, что при синдроме ИР высокая концентрация инсулина в ходе ОГТТ связана не только с усилением его секреции β-клетками, но и с накоплением в кровотоке уже синтезированного инсулина вследствие замедленного клиренса гормона в печени. Наличие НЖБП, в свою очередь, усугубляет нарушение чувствительности печени к инсулину, провоцируя длительное сохранение ГИ.

Постпрандиальный термогенез у больных МС. Для оценки глюкозоиндуцированного термогенеза и характеристики возможных механизмов его реализации обследовано 26 больных мужчин МС и 14 здоровых мужчин, репрезентативных по возрастно-половому критерию. Результаты исследования продемонстрировали, что у больных МС исходные показатели мочевой экскреции катехоламинов статистически значимо превышали контрольные значения (табл. 10): базальная экскреция норадреналина (НА) − в 3,7 раза, адреналина (А) – в 2,1 раз. Исходное соотношение А/НА в обеих группах было достоверно ниже у больных МС (р = 0,0034). Снижение данного расчётного показателя, наряду с выраженным повышением мочевой экскреции норадреналина, может свидетельствовать о превалировании у больных МС симпатической активности над адреналовой.

В ответ на нагрузку глюкозой в группе контроля наблюдалось достоверное повышение содержания норадреналина и адреналина в моче − их экскреция практически удвоилась; в основной группе существенные сдвиги показателей обмена катехоламинов были противоположного характера: в основной группе концентрация норадреналина в конце исследования глюкозо-индуцированнного термогенеза снизилась на 42%, а адреналина − на 26,4%.

Таблица 10

Содержание катехоламинов в ходе исследования глюкозоиндуцированнного

термогенеза

Показатель (единица измерения)	Больные МС (n = 26)	Контроль (n = 14)	р
Исходно
Адреналин (А) (нг/мин)	11,4 [7,87; 14,60]	5,32 [4,54; 6,37]	0,0000
Норадреналин (НА) (нг/мин)	27,84 [22,10; 31,71]	7,45 [6,78; 9,0]	0,0000
А/НА	0,4 [0,38; 0,45]	0,7 [0,64; 0,82]	0,0034
Через 2 часа ОГТТ
Адреналин (А) (нг/мин)	8,40 [5,66; 11,90]	10,2 [8,8; 11,4]	0,0004
Норадреналин (НА) (нг/мин)	16,20 [13,6; 19,0]	15,4 [12,8; 17,0]	0,0000
А/НА	0,51 [0,40; 0,62]	0,66 [0,54; 0,72]	0,0025

Таким образом, у больных МС по сравнению с контрольной группой значительно снижена реакция катехоламинов, преимущественно норадреналина, увеличивающего метаболический термогенез на пищевую нагрузку. По нашему мнению, реализация рассмотренных нарушений способствует увеличению жировых депо, прогрессированию ожирения на фоне выраженной в той или иной степени резистентности тканей к инсулину.

Метаболизм жиров при синдроме инсулинорезистентности

Анализируя показатели липидного спектра крови убольных МС с различными типами нарушения метаболизма глюкозы, мы установили существенные сдвиги антиатерогенных и атерогенных фракций в пользу последних (табл. 11). Между группами обследованных больных отсутствовала достоверная разница по уровню общего ХС и ХС ЛПВП. У пациентов с НТГ содержание ТГ было выше, чем в группе «норма» и у пациентов с НГН − соответственно на 17,1 и 14%. А между группами 1 и 2 не отмечено статистически значимых различий в концентрации ТГ (р2-3 = 0,256378). Уровень ХС ЛПНП в первой группе оказался достоверно ниже изучаемого параметра в двух других группах – медиана, интерквартильный размах 3,2 ммоль/л [2,4; 4,0]; р1-2 = 0, р3-1 = 0,047386. Между группами с НГН (3,82 ммоль/л [3,59; 4,80]) и с НТГ (3,6 ммоль/л [2,9; 4,2]) различия статистически незначимы (р2-3 = 0,115351).

Межгрупповой сравнительный анализ расчётных показателей липидного профиля выявил достоверные различия: максимальная величина ИА наблюдалась у пациентов с НТГ − медиана, интерквартильный размах показателя 3,3 [2,8; 4,4]; р1-3 = 0,00478; р2-3 = 0,00045. Отсутствовали статистически значимые различия индекса ИА между группами 1 и 2 (р1-2 = 0,063840). Достоверно более высокая величина соотношения ТГ/ЛПВП также отмечалась в группе с НТГ − 1,75 [1,05; 2,76]; р1-3 = 0,00034; р2-3 = 0,00038. А в группах «норма» и с НГН различия оказались статистически незначимы (р1-2 = 0,0734). Максимальные значения соотношения ЛПНП/ЛПВП тоже зафиксированы при наличии НТГ: р2-3 = 0,004267; р1-3 = 0,003536.

Таблица 11

Сравнительная характеристика показателей липидного обмена у больных МС

в зависимости от типа нарушения углеводного обмена

Показатель (единица измерения)	Группа 1 «норма» (n = 112)	Группа 2 с НГН (n = 61)	Группа 3 с НТГ (n = 95)	р1-2-3
Общий ХС (ммоль/л)	5,7 [4,8; 6,4]	5,8 [5,5; 6,9]	5,9 [5,2; 7,1]	0,2249
ТГ (ммоль/л)	1,85 [1,43; 3,06] р1-2 = 0,256378	1,94 [1,31; 2,60] р2-3 = 0,011263	2,24[1,89; 2,86] р3-1 = 0,022498	0,0416
ХС ЛПВП (ммоль/л)	1,2 [1,1; 1,51]	1,1 [1,1; 1,4]	1,1 [1,0; 1,5]	0,1274
ХС ЛПНП (ммоль/л)	3,2 [2,4; 4,0] р1-2 = 0,000080	3,82 [3,59; 4,80] р2-3 = 0,115351	3,6 [2,9; 4,2] р3-1 = 0,047386	0,0004
ИА	2,48 [1,60; 3,36] р1-2 = 0,063840	3,18 [1,85; 3,65] р2-3 = 0,00045	3,3 [2,8; 4,4] р3-1 = 0,00478	0,0282
ТГ/ЛПВП	1,44 [0,94; 2,19] р1-2 = 0,073400	1,39 [0,95; 2,58] р2-3 = 0,000380	1,75 [1,05; 2,76] р3-1 = 0,00034	0,0022
ЛПНП/ЛПВП	3,96 [2,92; 5,10] р1-2 = 0,083290	4,14 [2,80; 5,00] р2-3 = 0,004267	3,81 [2,85; 5,26] р3-1 = 0,003536	0,0095

Поскольку целесообразность определения СРБ для стратификации риска ССЗ не вызывает сомнений [D. M. Capuzzi, 2007], мы изучили концентрации СРБ у больных МС с разными типами нарушения углеводного обмена, как обычно, сформировав группы по результатам ОГТТ: группа 1 − «норма» (n = 61); группа 2 − с НГН (n = 20) и группа 3 − с НТГ (n = 21). В группе «норма» уровень СРБ составил 0,4 мг/дл [0,3; 0,6], в группах с НГН и НТГ − соответственно 1,19 мг/дл [0,6; 1,7] и 1,27 мг/дл [0,72; 1,60]. При межгрупповом сравнении обращает на себя внимание тот факт, что концентрации СРБ была достоверно выше у пациентов с НТГ (р1-3 = 0,00233; р2-3 = 0, 00524).