Следующим шагом исследования было изучение концентрации СРБ у больных МС в зависимости от их возраста, для чего обследованных пациентов разделили на группу 1 (18−35 лет; n = 45), группу 2 (36−50 лет; n = 24), группу 3 (51−65 лет; n = 35); в контрольную группу включили 35 человек. У молодых больных анализируемый показатель составил 0,64 мг/дл [0,3; 1,5]; р1-2 = 0,504036; р1-3 = 0,540081. В старших по возрасту группах зарегистрировано статистически незначимое различие уровня СРБ: соответственно 0,8 мг/дл [0,4; 1,6], 1,1 мг/дл [0,6; 1,8]; (р2-3 = 0,105156). Из приведённых данных следует, что больным МС независимо от возраста свойственна повышенная концентрация СРБ, а это говорит о высоком сердечно-сосудистом риске даже у молодых. Результаты корреляционного анализа также не выявили достоверной связи между возрастом больных МС и концентрацией СРБ (r = 0,254323; р = 0,060968).
Итак, больные МС характеризуются неблагоприятным профилем сердечно-сосудистого риска, о чем свидетельствуют атерогенные сдвиги в липидном профиле и повышение концентрации важнейшего маркёра этого риска – СРБ, которые существенно прогрессируют у больных с НТГ.
Особенности метаболизма жиров в постпрандиальный период
Для более глубокого понимания состояния липидотранспортной системы, её функциональной активности, а также регуляторных механизмов, контролирующих метаболизм жиров, нами изучены метаболические процессы в условиях атерогенной нагрузки жиром у мужчин с МС без ССЗ (n = 20; медиана возраста 22 года [17; 27]) и у здоровых мужчин (n = 20; медиана возраста 21 год [17; 26]). В контрольной группе антиатерогенные сдвиги метаболических процессов свидетельствовали о высокой адаптационной способности к жировой нагрузке как липидотранспортной системы, так и механизмов, её регулирующих (рис. 11). Через 3 часа теста уровень ТГ достоверно возрастал более чем вдвое по сравнению с исходным (р < 0,01), а через 9 часов выявлено его резкое падение – ниже исходного на 24,8% (р < 0,05), т. е. наступала гипотриглицеридемическая фаза метаболизма жира. Одновременно достоверно снижалась концентрация общего ХС, а в конце теста она вновь не отличалась от исходной.
Напротив, содержание ХС ЛПВП и величина ИА статистически значимо не изменялись на протяжении всего исследования. Под влиянием жировой нагрузки к 3-му часу уровень апо А1 достоверно возрос на 9,2%, апо-В − на 15,8%, величина соотношения апо В/А1 − на 8,1% по сравнению с исходными. Повышенные концентрации апо А1 сохранялись до конца пробы, в противоположность чему величины апо-В и сооотношения апо В/А1 с 3-го к 9-му часу статистически значимо снижались и в конце теста не отличались от исходных значений. У больных МС все рассмотренные изменения, индуцированные жировой нагрузкой, имели четкую атерогенную направленность (рис. 12). Наиболее показательна динамика концентрации ТГ, характеризующаяся отсутствием гипотриглицеридемической фазы метаболизма жиров к третьему часу пробы выявлено повышение на 76,4% уровня ТГ по сравнению с первоначальным и его снижение к концу теста до значений достоверно не отличающихся от исходных. Есть еще одно важное проявление атерогенной реакции на нагрузку жиром у больных МС, статистически значимо снижение концентрации ХС ЛПВП на 3-м часе теста, свидетельствующее о выраженных сдвигах в системе обратного транспорта ХС.
Добавим, что, в отличие от контроля, наблюдалось и недостаточное снижение уровня общего ХС к 3-му часу с последующим его повышением к концу исследования. Атерогенные изменения спектра липидов у больных МС также характеризовались отсутствием повышения уровня апо А1; сохранением повышенных показателей концентрации апо В и сооотношения апо В/А1 через 9 часов после приема жира, что является подтверждением роста секреции ЛПОНП [Z. T. Bloomgarden, 2004]; увеличением ИА к концу пробы.
Метаболизм жиров, особенно в постпрандиальный период, во многом регулируется инсулином. В группе контроля в ответ на воздействие жира наблюдалось характерное изменение уровня ИРИ − с повышением на 3-м часе теста (с 5,1±0,5 до 9,04±1,1 мкЕД/мл) и последующим снижением до исходных значений в конце теста (4,4±0,6 мкЕД/мл). У больных МС на 3-м часе пробы, как и в группе контроля, отмечено резкое увеличение концентрации ИРИ − практически втрое выше контрольных значений (26,5±3,6 мкЕД/мл против 9,04±1,1 мкЕД/мл). Кроме того, к концу теста сохранялась ГИ, т. к. уровень гормона у них не снизился до нормальных величин, как в контрольной группе (20,3±1,9 мкЕД/мл, р < 0,05 в сравнении с исходным).
Таким образом, результаты пробы с жировой нагрузкой свидетельствуют о несостоятельности постпрандиальных регуляторных механизмов у больных МС, нефизиологическая продолжительная ГИ сопряжена у них с усилением атерогенного потенциала липидотранспортной системы.
Вазодилятирующая и вазоконстрикторная функции эндотелия у больных метаболическим синдромом
Для характеристики вазодилятирующей функции эндотелия мы оценивали метаболиты NO, которые являются стабильными молекулами и отражают как процессы инактивации оксида азота по данному метаболическому пути, так и его общую активность в организме. Вазоконстрикторную функцию эндотелия определяли по содержанию ЭТ-1. Параметры эндотелиальной функции нами изучены у 104 больных МС и 35 лиц группы контроля до стандартного ОГТТ и через 2 часа после теста.
Заметим, кстати, что исследователи, изучавшие роль NO при синдроме ИР, получали противоречивые результаты: одни исследователи выявили снижение секреции NO, другие, наоборот – ее повышение [J. W. Choi, 2001; P. Dallaire 2004; S. A. Ritchie, 2004]. Нам удалось получить доказательства того, что у больных МС секреция NO повышена: базальная концентрация его метаболитов была статистически значимо выше, чем в группе контроля (49,35 мкмоль/л [35,13; 62,85] против 37,10 мкмоль/л [29,40; 48,30]; р=0,0000). Анализируя базальный уровень ЭТ-1, так же установили достоверное его повышение у больных МС по сравнению с группой контроля (0,586 фмоль/л, [0,486; 0,673] против 0,478 фмоль/л [0,447; 0,528]; р=0,007201), что согласуется с аналогичными данными немногочисленных работ, где рассматривалась эндотелиальная функция, в основном у больных СД-2 [A.-Y. Chong, 2003; A. Lteif, 2007].
Таким образом, при оценке функции эндотелия в базальном состоянии нами установлено повышение концентраций метаболитов NO и ЭТ-1, что свидетельствует о развитии повреждения эндотелия и его последующей дисфункции при синдроме ИР.
Исключая возможное влияние возрастного и полового факторов на эндотелиальную функцию при МС, мы провели оценку её параметров в зависимости от обоих факторов. Сравнивая результаты, полученные в трёх группах больных разного возраста (табл. 12), можно констатировать, что статистически значимых различий в показателях NO и ЭТ-1 в зависимости от возраста не выявлено (р1-2-3= 0,19030, р1-2-3 = 0,09770 соответственно). Трактуя результаты, мы полагаем, что эндотелиальная функция уже нарушена у молодых людей с признаками МС, хотя диагностирован данный синдром может быть значительно позже. Следует оговориться, что мы не можем экстраполировать полученные результаты на больных МС старше 65 лет, поскольку не выходили за эту возрастную границу.
Таблица 12
Концентрация метаболитов NO и ЭТ-1 у больных МС в зависимости от возраста
Показатель (единица измерения) | Группа 1 18−35 лет (n = 45) | Группа 2 36−50 лет (n = 24) | Группа 3 51−65 лет (n = 35) | р1-2-3 |
Метаболиты NO (мкмоль/л) | 46,94 [33,33; 55,00] | 51,42 [41,35;61,81] | 39,11 [29,64; 60,84] | 0,19030 |
ЭТ-1 (фмоль/л) | 0,570 [0,455; 0,60] | 0,577 [0,489; 0,633] | 0,636 [0,46; 0,718] | 0,09770 |
В процессе статистической обработки данных также установлено, что концентрации метаболитов NO и ЭТ-1 статистически значимо не различались у мужчин и женщин: соответственно рм/ж = 0,960258; рм/ж = 0,581202.
Для анализа влияния вредных привычек, в частности, табакокурения на основные параметры вазорегулирующей функции эндотелия, все обследованные пациенты с МС были разделены на группу курящих (n = 72) и группу некурящих (n = 75). Определение метаболитов NO натощак не дало статистически значимых различий (р = 0,70890): у курящих их концентрация составила 43,80 мкмоль/л [31,97; 65,95]; у некурящих пациентов – 46,36 мкмоль/л [32,07; 58,24]. Сравнительный анализ базальной концентрации ЭТ-1 показал тенденцию к его повышению у курящих, однако различия между группами были статистически незначимы (р = 0,305621): 0,594 фмоль/л [0,486; 0,698] против 0,549 фмоль/л [0,486; 0,671] у некурящих пациентов.
Обобщая результаты данного фрагмента работы, следует отметить, что мы не обнаружили достоверного влияния возраста и пола на функцию эндотелия у пациентов с МС, наблюдалась лишь тенденция увеличения концентрации ЭТ-1 у курящих, в связи с чем в процессе дальнейшего исследования провели оценку функционального состояния эндотелия, игнорируя половые, возрастные различия пациентов и их привычку к табакокурению.
Сравнительный анализ динамики метаболитов NO и ЭТ-1 при нагрузке глюкозой свидетельствовал о том, что их реакция у пациентов с МС и группы контроля оказалась принципиально различной (табл. 13). В ходе исследования, постпрандиальные уровни метаболитов NO и ЭТ-1 в группе контроля менялись незначительно. У больных МС при проведении ОГТТ отмечено статистически значимое снижение концентрации метаболитов NO: после теста её снижение составило 25% (р = 0,009522). Реакция ЭТ-1 на нагрузку глюкозой у больных МС носила противоположную направленность − наблюдалось достоверное повышение его концентрации по сравнению с исходной на 12,3% (р = 0,000000). Определение уровня ЭТ-1 в конце ОГТТ показало, что медиана этого показателя у пациентов с МС статистически значимо выше контрольных значений (р = 0,005405).
Таблица 13
Динамика метаболитов NO и ЭТ-1 у больных МС при нагрузке глюкозой
Показатель | Пациенты с МС (n = 104) | Группа контроля (n = 35) | р |
Метаболиты NO исходно (мкмоль/л) | 49,35 [35,13; 62,85] | 37,10 [29,40; 48,30] | 0,000000 |
ЭД-1 исходно (фмоль/л) | 0,586 [0,486; 0,673] | 0,478 [0,447; 0,528] | 0,007201 |
Метаболиты NO через 120 мин. ОГТТ (мкмоль/л) | 37,03 [31,27; 47,23] | 34,84 [25,20; 39,52] | 0,038930 |
ЭД-1 через 120 мин. ОГТТ (фмоль/л) | 0,658 [0,561; 0,721] | 0,510 [0,437; 0,526] | 0,005405 |
Повышение концентрации метаболитов NO натощак, по-видимому, носит компенсаторный характер, направленный на вазодилятацию и свидетельствует как об увеличении продукции NO, так и ускорении его метаболического клиренса, что может быть вызвано воздействием различных патологических факторов, в том числе и в ответ на повышение уровня вазоконстриктора ЭТ-1. По-видимому, избыточная базальная продукция NO у больных МС осуществляется не только эндотелиоцитами, но и другими типами клеток (в т. ч. адипоцитами) под влиянием высокой активности индуцибельной синтазы NО. Это тем более вероятно, поскольку мы установили присутствие положительной корреляции средней силы метаболитов NO с ОТ (r = 0,380568; р = 0,00090), и с ИМТ (r = 0,383284; р = 0,03504). Такая связь свидетельствует о том, что увеличение общей массы тела и ОТ, являющейся маркером висцерального ожирения, сопровождается повышением секреции NO, источником которой, по-видимому, служат адипоциты различной локализации. Стимулирующее воздействие на индуцибельную синтазу NО могут оказывать ФНО-α, интерлейкин-1 и другие цитокины, содержание которых повышено при синдроме ИР [A.-Y. Chong, 2003; P. Dallaire, 2004].
Роль нарушения углеводного обмена в развитии дисфункции эндотелия
при метаболическом синдроме
Целый ряд метаболических и гемодинамических факторов, характеризующих ИР, может влиять на функциональное состояние эндотелия при МС. В данном разделе работы дана попытка ответить на вопрос, как меняется функция эндотелия у больных МС в зависимости от типа нарушения углеводного обмена. Группы были сформированы по результатам ОГТТ: группа 1 (n = 61) − «норма»; группа 2 (n = 23) – пациенты с НГН и группа 3 (n = 20) – с НТГ. Наглядная картина изменений в концентрации метаболитов NO у больных МС в ходе ОГТТ представлена в табл. 14.
Таблица 14
Динамика содержания метаболитов NO при нагрузке глюкозой у больных МС с различными нарушениями углеводного обмена
Пациенты | Метаболиты NO (мкмоль/л) | р | |
До ОГТТ | После ОГТТ | ||
Группа 1 «норма»* (n = 61) | 40,80 [30,53; 53,56] р1-2 = 0,437620 р1-3 = 0,013270 | 34,66 [31,59; 36,92] р1-2-3 = 0,8911 | 0,003710 |
Группа 2, с НГН (n = 23) | 46,94 [31,50; 56,70] р2-1 = 0,437620 р2-3 = 0,027469 | 39,31[31,68; 7,84] р1-2-3 = 0,8911 | 0,000298 |
Группа 3, с НТГ (n = 20) | 60,84[29,40; 48,30] р3-1 = 0,013270 р3-2 = 0,027469 | 40,42 [29,40; 48,30] р1-2-3 = 0,8911 | 0,000874 |
*−здесь: нормогликемия натощак; нормальная толерантность к глюкозе |
Под влиянием нагрузки глюкозой во всех группах наблюдалось статистически значимое снижение концентраций метаболитов NO в сравнении с исходными показателями: в группе «норма» − в 1,17 раз, в группе с НГН – в 1,19 и наиболее выраженное в группе с НТГ – в 1,5 раза; т. е. компенсаторные возможности системы, регулирующей секрецию NO, направленную на вазодилятацию, ограничены и постепенно истощаются, особенно при НТГ. Сопоставив полученные данные по группам больных МС, мы выявили, что медианы значений концентрации метаболитов NO после ОГТТ не имели статистически значимых различий (р1-2-3 = 0,8911). Сравнительный анализ концентрация ЭТ-1 в тех же группах «норма», с НГН, с НТГ показал, что в группе с НТГ наблюдался наибольший подъём уровня ЭТ-1 после нагрузки глюкозой: р3-1= 0,007556; р3-2 = 0,002041 (табл. 15).
Обобщая данный раздел, следует подчеркнуть, что в условиях гипергликемии, вызванной нагрузкой глюкозой, при МС − независимо от типа нарушения углеводного обмена − нарастает дисфункция эндотелия, о чем свидетельствует достоверное снижение концентраций метаболитов NO и повышение концентрации ЭТ-1 плазмы по сравнению с показателями до теста. Вазоконстрикторная функция эндотелия, как и вазодилятирующая, в большей мере даёт сбой при НТГ, что подтверждается наибольшими концентрациями ЭТ-1 через 2 часа после ОГТТ, обнаруженными нами именно среди больных МС с этим типом нарушения углеводного обмена.
Таблица 15
Динамика концентрации ЭТ-1 при нагрузке глюкозой у больных МС с различными
нарушениями углеводного обмена
Пациенты | ЭТ-1 (фмоль/мл) | р | |
До ОГТТ | После ОГТТ | ||
Группа 1, «норма»* (n = 61) | 0,549 [0,517; 0,689] р1-2 = 0,072123 р 1-3= 0,007556 | 0,624 [0,548; 0,678] р1-2 = 0,433465 р1-3=0,003761 | 0,003376 |
Группа 2, с НГН (n = 23) | 0,591[0,534; 0,601] р2-1 = 0,072123 р2-3 = 0,000390 | 0,638 [0,611; 0,682] р2-1 = 0,433465 р2-3 = 0,002041 | 0,000581 |
Группа 3, с НТГ (n = 20) | 0,696 [0,652; 0,783] р3-1 = 0,007556 р3-2 = 0,000390 | 0,758 [0,670; 0,816] р3-1 = 0,003761 р3-2 = 0,002041 | 0,001944 |
*− здесь: нормогликемия натощак; нормальная толерантность к глюкозе |
Для выявления причинно-следственной связи между метаболитами NO, ЭТ-1 и гормонально-метаболическими показателями был проведен многофакторный корреляционный анализ. Прямая корреляционная зависимость средней силы обнаружена между базальным содержанием ЭТ-1 и следующими клиническими показателями: САД (r = 0,255459; р = 0,028041); ДАД (r = 0,315078; р = 0,006252).
Установлена отрицательная зависимость средней силы между постнагрузочными уровнями метаболитов NO и ИРИ (r = 0,308714; р = 0,000110) (рис. 13), что указывает на снижение выработки NO под влиянием ГИ, а это в свою очередь свидетельствует о том, что при синдроме ИР в постпрандиальный период нарушается физиологическая способность инсулина расширять сосуды. Статистически значимой у больных МС оказалась положительная корреляция средней силы между концентрациями метаболитов NO и ФНО-α (r = 0,327133; р = 0,036975) (рис. 14), а также между метаболитов NO и СРБ (r= 0,431266; р = 0,001012), т. е. системное воспаление сопряжено с активацией вазодилятирующей функции эндотелия.
|
|
Выявлена статистически значимая корреляция концентрации ЭТ-1 с основными параметрами липидного спектра крови: с общим ХС (r = 0,337166; р = 0,003308); с ТГ (r = 0,330897; р = 0,003982); с ХС ЛПНП (r = 0,275940; р = 0,017326). Установлена также положительная корреляционная связь средней силы между содержанием ЭТ-1 и расчётным индексом липидного профиля крови ТГ/ЛПВП (r = 0,257591; р = 0,026712). Зависимостью концентрации ЭТ-1 от основных показателей метаболизма углеводов: глюкозы натощак (r = 0,434518; р = 0,000110) (рис. 15); базального ИРИ (r = 0,302765; р = 0,009225); индекса HOMA-IR (r = 0,298038; р = 0,010438) подтверждена роль ИР в нарушении вазоконстрикторной функции эндотелия. Существенно, что у больных МС уровень ЭТ-1 после нагрузки глюкозой зависел от степени гипергликемии (r = 0,598755; р = 0,000001) (рис. 16).
Установлена статистически значимая положительная корреляция средней силы между постнагрузочными концентрациями ЭТ-1 и ИРИ (r = 0,516944; р = 0,004086), т. е. чем больше уровень стимулированного инсулина, тем выше концентрация ЭТ-1 после нагрузки глюкозой. Прослеживалась прямая статистически значимая связь средней силы как между базальным содержанием ЭТ-1 и ФНО-α (r = 0,380284; р = 0,014181), так и между их постнагрузочными концентрациями (r = 0,476457; р = 0,003810), что свидетельствует о роли ФНО-α как потенциального фактора, активизирующего вазоконстрикторную функции эндотелия.
|
|
Подводя итоги вышесказанному, можно констатировать, что резистентность к инсулину играет ведущую роль в нарушении вазорегулирующей функции эндотелия, являющегося частым компонентом МС и занимающего важное место в патогенезе синдрома. Полученные в ходе ОГТТ результаты в первую очередь отражают тесную связь метаболизма углеводов и функциональной активности эндотелия, подчёркивая негативное влияние постпрандиальной гипергликемии и ГИ на вазорегулирующую функцию эндотелия.
Влияние коррекции массы тела на метаболизм при синдроме инсулинорезистентности
При наличии ИР и, как следствие, ГИ – сильного антилиполитического фактора, снижение массы тела представляет большие трудности для данной категории больных. Совершенно очевидно, что далеко не все пациенты с МС способны кардинально изменить образ жизни, поэтому большинству из них наряду с немедикаментозными методами лечения необходима фармакотерапия разными препаратами – как периферического, так и центрального действия.
У 40 больных МС в возрасте от 18 до 40 лет (35 лет [28; 38]) изучали влияние орлистата, препарата локального действия, на массу тела, ИР и гормонально-метаболические нарушения. Исходно избыточная масса тела наблюдалась у 33% участников исследования, ожирение первой степени – у 44%, второй – у 20% и ожирение третьей степени – у 3% больных. Спустя 24 недели терапии орлистатом отмечены благоприятные изменения основных антропометрических параметров (табл. 16): масса тела снизилась на 9,2%, ИМТ − на 8,0% и ОТ – на 8,6%.
Таблица 16
Динамика антропометрических показателей и АД на фоне лечения орлистатом
у больных МС
Показатели (един. измерения) | До лечения | После лечения | р |
Вес (кг) | 90,2[85,0; 101,0] | 83,0 [76,5; 96,0] | 0,0000 |
ИМТ | 32,3 [30,0; 35,3] | 29,7 [27,6;33,3] | 0,0000 |
ОТ (см) | 99,0 [89,0; 108,0] | 90,5 [81,0; 98,0] | 0,0000 |
САД (мм рт. ст.) | 136,0[130,0; 140,0] | 124,0 [120,0; 132,0] | 0,0052 |
ДАД мм рт. ст.) | 84,0 [80,0; 88,0] | 80,0 [78,0; 84,0] | 0,0045 |
В результате лечения больные вообще избавились от ожирения третьей степени; ожирение второй степени осталось лишь у 10% больных; ожирение первой степени – у 35%; контингент с избыточной массой тела расширился до 50%, а 5% пациентов достигли нормального веса (ИМТ < 25,0). В целом свыше половины пролеченных больных (56%) снизили массу тела более чем на 5% от исходной, ещё 28% больных уменьшили вес более чем на 10% и только у 16% участников наблюдалась потеря массы тела менее 5%. Как и ожидалось, снижение массы тела положительно отразилось на показателях САД и ДАД и сопровождалось улучшением метаболических показателей.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 |
