Молекулярно-генетические, гормонально-метаболические и клинические аспекты метаболического синдрома (стр. 3 )

Компонент МС	Исходное число больных	Число больных через 10 лет
Абс. знач.	в %	Абс. знач.	в %
Артериальная гипертензия	126	64	162	82
Гипертриглицеридемия	90	45	129	65
Снижение содержания ХС ЛПВП	54	27	79	40
НГН/НТГ/СД-2	26	13	62	31
Гиперурикемия	16	8	24	12
НЖБП	100	51	158	80

Следующая по частоте встречаемости составляющая синдрома − атерогенная дислипидемия − первоначально наблюдалась у 46%, а в конце исследования – уже у 68% больных МС, с юности страдавших ожирением. Среди них у 45% больных зарегистрировали гипертриглицеридемию и у 27% − снижение концентрации ХС ЛПВП. Через 10 лет указанные нарушения участились, они были выявлены соответственно у 65 и 40% пациентов. Вместе с тем гиперхолестеринемия, ранее отмеченная нами в 30% случаев, спустя 10 лет возросла до 48%. Исходно у больных были выявлены различные нарушения углеводного обмена: у 4% пациентов − НГН (показатель гликемии натощак > 5,61ммоль/л, но < 6,1ммоль/л), у 8% пациентов – НТГ, а у 1% пациентов − СД-2. Через 10 лет частота их увеличилась: СД-2 диагностирован в 3%, НГН – в 12% и НТГ – в 16% случаев.

Таким образом, распространённость МС среди больных ожирением, имеющих ГСЮП в анамнезе, возрастает с 35% (юношество) до 52% в зрелом возрасте. За 10-летний период отмечено увеличение частоты выявляемости всех основных компонентов синдрома, среди которых наиболее часто встречалась АГ и гипертриглицеридемия.

Механизм развития инсулинорезистентности. Роль ФНО-α и лептина в развитии метаболических нарушений

Для уточнения отдельных механизмов развития ИР нами изучены ФНО-α, лептин и их ассоциации с основными проявлениями МС. Анализируя концентрацию ФНО-α, мы установили увеличение её более чем вдвое у больных МС по сравнению с контрольной группой (13,1 пг/мл [10,1; 17,1] против 5,8 пг/мл [4,7; 6,8]; р = 0,000000). Повышенное содержание ФНО-α при синдроме ИР может объясняться нарушением функциональной активности жировой ткани, а также рядом метаболических нарушений, вызывающих оксидативный стресс и экспрессию провоспалительных цитокинов.

Корреляционный анализ показал наличие положительной связи между ФНО-α и ОТ (r = 0,688591; р = 0,000000), а также с ИМТ (r = 0,565209; р = 0,000000). В науке все больше накапливается данных о том, что в жировой ткани ФНО-α синтезируется не только адипоцитами, но и макрофагами, в избытке инфильтрирующими эту ткань и имеющими повышенную активность при ожирении [D. E. Moller, 2000; C.-P. Liang, 2007]. Наличие положительной корреляции средней силы между уровнем ФНО-α и HOMA-IR (r = 0,652391; р = 0,000000), между уровнем ФНО-α и концентрацией ИРИ (r = 0,524066; р = 0,000000) указывает, прежде всего, на важную роль адипоцитокина в развитии и прогрессировании нарушения чувствительности тканей к инсулину при МС. Установлена прямая корреляционная связь средней силы ФНО-α и показателей липидного спектра крови, включая расчётные: концентраций ОХС (r = 0,5122216; р = 0,000000); ТГ (r = 0,532087; р = 0,000000); ХС ЛПНП ( r= 0,428836; р = 0,000099); ИА по Климову (r = 0,423605; р = 0,000124); соотношения ТГ/ХС ЛПВП (r = 0,460987; р = 0,000028). Однако мы не выявили корреляции между ФНО-α и уровнем ХС ЛПВП.

Итак, секреция ФНО-α, возрастающая при синдроме ИР, тесно связана с абдоминальной жировой тканью и сопряжена с атерогенными изменениями липидного профиля крови, чем способствует повышению риска атеросклероза. Способность ФНО-α нарушать чувствительность тканей к инсулину, несомненно, нужно брать во внимание при оценке механизмов ИР.

Для больных МС была также характерна гиперлептинемия: концентрация лептина у них практически втрое превышала его значения у здоровых индивидов (38,2 нг/мл [13,5; 51,0] против 12,8 нг/мл [9,6; 15,8]; р = 0,000000). Наши собственные данные совпадают с результатами большинства исследователей [C. S. Mantzoros, 1999; C. rne, 2005].

Корреляционный анализ обнаружил наиболее сильную прямую корреляцию лептина с ИМТ (r = 0,909091; р = 0,000106) и со степенью ожирения (r = 0,783929; р = 0,000789), что говорит о повышении концентрации лептина в крови при увеличении массы жировой ткани. Сила корреляционной связи между лептином и ОТ была меньше (r = 0,285691; р < 0,001). Данное обстоятельство является одним из доказательств того, что продукция лептина в подкожно-жировой клетчатке гораздо выше, чем в висцеральном жировом депо [S. Kumar, 2005]. Выявлена зависимость концентрации лептина от базальной инсулинемии, о чем свидетельствует его положительная статистически значимая корреляция средней силы с ИРИ натощак (r = 0,47966; р = 0,024457). Положительная корреляция cредней силы обнаружена между концентрацией лептина и HOMA-IR (r = 0,49283; р = 0,04423).

Таким образом, при нарастании массы тела гиперлептинемия может быть вовлечена в изменение чувствительности тканей к инсулину, возможно, через периферические механизмы действия.

Метаболизм углеводов при синдроме инсулинорезистентности

Нарушение метаболизма углеводов является наиболее ранним и постоянным проявлением МС, однако у большинства больных оно практически не диагностируется, поскольку длительное время может протекать скрыто. Поэтому мы изучали состояние углеводного обмена под воздействием нагрузки глюкозой (двухчасовой ОГТТ). При допустимом уровне значимости (р < 0,05) определили различия по основным антропометрическим параметрам (ИМТ, ОТ, ОБ) между группой больных МС и контрольной (табл. 6).

Таблица 6

Сравнительная характеристика антропометрических, гормонально-метаболических

показателей у обследованных пациентов

Показатель (единица измерения)	Больные МС (n = 158)	Группа контроля (n = 69)	р
Возраст (годы)	35,0 [27,0; 53,0]	34,0 [24,0; 48,0]	0,107351
Пол (муж./жен.)	94/64	40/29	0,23291
ИМТ	36,1 [32,8; 40,3]	21,7 [20,2; 24,0]	0,000005
ОТ (см)	111,0 [101,0; 122,0]	75,7 [69,0; 87,0]	0,000000
ОБ (см)	118,0 [108,0; 126,0]	96 [91,0; 102,0]	0,000000
Глюкоза натощак (ммоль/л)	5,7 [5,1; 6,4]	4,9 [4,5; 5,2]	0,000005
Глюкоза через 2 часа ОГТТ (ммоль/л)	6,7 [5,0; 7,8]	5,0 [4,1; 5,8]	0,000000
ИРИ натощак (мкЕД/мл)	17,55 [11,35; 27,2]	5,3 [4,5; 6,7]	0,000000
ИРИ через 2 часа ОГТТ (мкЕД/мл)	46,2 [22,7; 68,0]	16,1 [12,0; 38,2]	0,034229
HOMA-IR	3,66 [2,13; 5,05]	1,46 [1,02; 2,04]	0,042234

Сохранение постоянной концентрации глюкозы является важным физиологическим процессом в организме. У больных показатели гликемии как натощак, так и после ОГТТ были достоверно выше, чем у здоровых людей, однако не выходили за границы референсных физиологических значений. В группе больных МС базальная концентрация ИРИ была достоверно выше (на 36%), чем в контрольной: 17,55 мкЕД/мл [11,35; 27,2] против 5,3 мкЕД/мл [4,5; 6,7]; р = 0,000000. Оценка секреторной активности β-клеток в ходе ОГТТ показала, что под влиянием нагрузки глюкозой у большинства больных МС наблюдалась более значительная стимуляция секреции инсулина, чем в группе контроля: 46,1 мкЕД/мл [22,7; 68,0] против 16,0 мкЕД/мл [12,0; 38,2]; р = 0,034229. При анализе тканевой чувствительности к инсулину оказалось, что медиана, интерквартильный размах HOMA-IR у больных МС составили 3,66 [2,13; 5,05], что статистически значимо выше, чем в контрольной группе − 1,46 [1,02; 2,40]; р = 0,042234.

Таким образом, в целом у больных МС имеет место значительная базальная и стимулированная ГИ, а также сниженная чувствительность к инсулину, оцениваемая по HOMA-IR, которые характерны для подавляющего большинства больных. Так, базальный и стимулированный уровень секреции ИРИ у больных МС был выше, чем в группе контроля соответственно в 2,8 и 2,9 раза; медиана HOMA-IR достоверно превышала аналогичный показатель группы контроля в 2,5 раза. Нам представляется, что ГИ, с одной стороны, необходима для преодоления резистентности тканей к инсулину, а с другой, существенно − сама является патологическим процессом, способствующим возникновению и развитию целого ряда системных нарушений: дальнейшему ухудшению чувствительности тканей к инсулину, атерогенезу, задержке натрия в организме, повышению активности СНС, АГ и прогрессированию ожирения и др.

Представляют интерес результаты сравнительного анализа основных параметров метаболизма углеводов в зависимости от возраста больных, для чего их разделили на 3 группы: группу 1 (18−35 лет; n = 74); группу 2 (36−50 лет; n = 44) и группу 3 (51−65 лет; n = 40). Наибольший уровень глюкозы натощак наблюдался у старшей возрастной группы больных (табл. 7). Аналогичные изменения с возрастом характерны и для постпрандиальной гликемии. Степень выраженности базальной инсулинемии также менялась в зависимости от возраста пациентов: медиана, интерквартильный размах ИРИ натощак в младшей группе − 23,0 мкЕД/мл [13,5; 39,0], что достоверно выше, чем у больных среднего и старшего возраста − 17,35 мкЕД/мл [11,15; 22,85] и 13,1 мкЕД/мл [8,6; 18,8]; р1-2-3 = 0,0000 соответственно.

Таблица 7

Сравнительная характеристика показателей углеводного обмена у больных МС в зависимости от возраста

Показатель (единица измерения)	Группа 1 18−35 лет (n = 74)	Группа 2 36−50 лет (n = 44)	Группа 3 51−65 лет (n = 40)	р1-2-3
Глюкоза натощак (ммоль/л)	5,1 [4,6; 5,6]	5,4 [4,6; 6,5]	6,1 [5,2; 6,6]	0,0000
Глюкоза через 2 час. ОГТТ (ммоль/л)	5,9 [5,0; 7,1]	6,4 [5,9; 7,5]	7,3 [6,4; 8,8]	0,0038
HOMA-IR	23,0 [13,50;39,0]	17,35 [11,15;22,85]	13,1 [8,60;18,80]	0,0000
ИРИ натощак (мкЕД/мл)	3,75 [2,21; 6,32]	4,30 [3,47; 8,66]	4,13 [2,14; 6,07]	0,1717
ИРИ натощак (мкЕД/мл)	42,5 [20,40; 74,0]	47,0 [19,30; 58,1]	55,00 [25,75;75,50]	0,6672

Вместе с тем между изучаемыми группами отсутствовали статистически достоверные различия в содержании стимулированного ИРИ. Оценка индекса HOMA-IR выявила наличие резистентности тканей к инсулину у всех обследованных. Однако сравнительный анализ HOMA-IR не выявил статистически значимых различий между группами (р1-2-3 = 0,1717).

Таким образом, независимо от возрастного фактора для всех больных МС характерны базальная и стимулированная ГИ, а также сниженная чувствительность периферических тканей к инсулину. Существенно, что у молодых пациентов (возраст 18−35 лет) отмечены достоверно более высокие показатели базальной ГИ по сравнению с больными старших возрастных групп.

Анализируя зависимость основных параметров метаболизма углеводов от табакокурения, мы изучали длительность и частоту курения у больных МС. Оказалось, что среди них почти половина курящих (в т. ч. 83% мужчин; р = 0,0000). Обследованные пациенты были разделены на группу 1 (n = 77) – курящие и группу 2 (n = 81) – некурящие. Медиана и интерквартильный размах стажа курения составили 13 лет [8,0; 28,0], минимум/максимум – 8,0/40,0 лет. Интенсивность курения у мужчин достоверно значимо превысила таковую у женщин. Так, медиана, интерквартильный размах количества выкуриваемых в сутки сигарет составила у мужчин 16,5 штук [10,0; 20,0], у женщин – 8 [5,0; 10,0]; р = 0,0127.

Результаты изучения зависимости параметров углеводного обмена от вредной привычки представлены в табл. 8. Между курящими и некурящими больными отсутствовали достоверные различия в концентрации гликемии как натощак (р1-2 = 0,137965), так и постпрандиально (р1-2 = 0,525184). Базальная концентрация ИРИ была статистически значимо выше у курящих: медиана, интерквартильный размах гормона у них составили 18,3 мкЕД/мл [9,39; 24,40], у некурящих − 15,4 мкЕД/мл [8,4; 21,0]; р1-2 = 0,024541. Отсутствовали достоверные различия в стимулированной концентрации ИРИ (р1-2 = 0,05860). Изучение чувствительности тканей к инсулину выявило наиболее существенные сдвиги у курящих больных: медиана, интерквартильный размах HOMA-IR у курящих составили 4,56 мкЕД/л [3,00; 6,37], а у некурящих − 4,17 мкЕД/мл [2,20; 5,07], р1-2 = 0,012284.

Таблица 8

Сравнительная характеристика показателей углеводного обмена у больных МС

в зависимости от табакокурения

Показатель (единица измерения)	Курящие (n = 77)	Некурящие (n = 81)	р
Исходно
Глюкоза (ммоль/л)	5,9[5,3; 6,5]	5,4[4,8; 6,4]	р1-2 = 0,137965
ИРИ (мкЕД/мл)	18,3 [9,39; 24,40]	15,4[8,4; 21,0]	р1-2 = 0,024541
HOMA-IR	4,56 [3,00; 6,37]	4,17[2,20; 5,07]	р1-2 = 0,012284
Через 120 мин. ОГТТ
Глюкоза (ммоль/л)	6,7[4,4; 7,4]	6,4[5,2; 8,3]	р1-2 = 0,525184
ИРИ (мкЕД/мл)	24,00 [17,10; 68,00]	54,00 [29,90;68,50]	р1-2 = 0,058609

Таким образом, результаты исследования, оценивающего зависимость метаболизма углеводов от факта курения, продемонстрировали, что для курящих больных МС характерны более высокие показатели ИР (базальная ГИ, HOMA-IR) по сравнению с некурящими, что позволяет рассматривать табакокурение как фактор, усугубляющий ИР.