На правах рукописи
ЛАПИДУС Наталья Ильинична
ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ
ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ,
ОСЛОЖНИВШЕЙ ТЕЧЕНИЕ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА,
С ПОМОЩЬЮ ИРБЕСАРТАНА, ЭНАЛАПРИЛА И ИХ КОМБИНАЦИИ
Специальности 14.00.25. – фармакология, клиническая фармакология
14.00.06 – кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2008
Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. Росздрава.
Научные руководители: академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор | |
| |
доктор медицинских наук | |
Официальные оппоненты: Заслуженный деятель наук РФ, доктор медицинских наук, профессор | |
доктор медицинских наук, профессор | |
Ведущее учреждение | ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава |
Защита диссертации состоится «___» ___________ 2008 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.13 при Московской медицинской академии им. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ММА им. по адресу: 117998 г. Москва, Нахимовский проспект.
Автореферат разослан «____»______________ 2008 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета Д.208.040.13
кандидат медицинских наук, доцент
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - одно их самых распространенных и прогностически неблагоприятных осложнений органических заболеваний сердца.
Несмотря на успехи в понимании патогенеза и подходов к лечению, ХСН остается одной из основных причин инвалидизации и летальности больных, является осложнением всех органических заболеваний сердца, среди которых ишемическая болезнь сердца (ИБС) – самое распространенное заболевание (J. L Pinsky 1993, 1997; 2001).
Согласно результатам Фремингемского исследования частота впервые установленного диагноза ХСН составила 2,5-2,7 на 1000 всех обращений в год, число больных ХСН - 2% от всех госпитализированных в стационары (M. W. Rich 1997).
По данным Российского общества специалистов по сердечной недостаточности, в России имеется не менее 6 млн. больных ХСН и ежегодно регистрируется около 0,5 млн. новых случаев ( 2001).
Смертность от ХСН остается высокой. Для всех случаев ХСН, независимо от причины и функционального класса (ФК), ежегодная смертность составляет 10%; 5-летняя смертность - 62% среди мужчин и 43% среди женщин (M. R. Cowie 1997).
Быстрота формирования и прогрессирования ХСН и ее тяжесть у большинства больных определяются своевременно начатой и адекватно подобранной фармакотерапией заболевания ( 1998, 2002).
С изменением взглядов на патогенез ХСН изменилась и фармакотерапия заболевания. Развитие молекулярной медицины и биологии позволяет совершенствовать фармакотерапевтическую тактику этого тяжелого заболевания, создавая препараты с принципиально новыми механизмами действия. Большинство из вновь созданных препаратов реализуют свои эффекты на молекулярном уровне. Если раньше основным арсеналом в лечении ХСН были диуретики и сердечные гликозиды, то сегодня основное место отводится модуляторам нейрогуморальной системы (иАПФ, b-АБ, антагонистам альдостерона, АРА II).
В литературе достаточно хорошо освещены вопросы влияния отдельных лекарственных препаратов на различные параметры и функции сердца больных ХСН (H. N. Sabbah 1994, M. Packer 1996, В. Pitt 1997, 1998, 1998, M. B. Fowler 1998), но мало работ, в которых изучались бы возможности комбинированной терапии ХСН иАПФ и антагонистами АТ1-рецепторов (АРА II). Не изучены вопросы эффективности и безопасности комбинации этих препаратов у больных ХСН с учетом тяжести заболевания, дозы препаратов, состояния миокардиального и коронарного резервов.
Ответы на эти вопросы представляют большой научный и практический интересы и должны способствовать оптимизации фармакотерапии ХСН с учетом особенностей клинического течения ХСН.
Цель исследования - оптимизация фармакотерапии ХСН, осложнившей течение ИБС, путем изучения влияния АРА II, иАПФ и их комбинации на клинические проявления заболевания, гемодинамику, морфофункциональные параметры сердца и толерантность к физической нагрузке.
Задачи исследования:
1. Определить возможности улучшения клинических проявлений заболевания, гемодинамических параметров и морфофункциональных показателей сердца у больных ХСН II – IV ФК, осложнившей течение ИБС, под влиянием АРА II, иАПФ и их комбинации в сравнительном аспекте.
2. Выявить особенности переносимости АРА II, иАПФ и их комбинации у больных ХСН II – IV ФК, осложнившей течение ИБС.
3. Определить возможности улучшения качества жизни больных ХСН при лечении АРА II, иАПФ и их комбинацией по толерантности к физической нагрузке.
4. Сопоставить особенности кардиогемодинамических эффектов АРА II, иАПФ и их комбинации с дозировкой, необходимой для коррекции клинических проявлений ХСН.
5. Разработать методику лечения ХСН II – IV ФК, осложнившей течение ИБС, с помощью АРА II, иАПФ и их комбинации в зависимости от ФК ХСН, гемодинамических и морфофункциональных параметров сердца, толерантности к физической нагрузке.
6. Дать практические рекомендации по дифференцированному применению и дозировкам АРА II, иАПФ и их комбинации при долгосрочной терапии больных ХСН.
Научная новизна. С помощью современных научно-технических средств определены возможности улучшения клинических проявлений заболевания, гемодинамических параметров и морфофункциональных показателей сердца у больных ХСН II – IV ФК, осложнившей течение ИБС, под влиянием АРА II, иАПФ и их комбинации в сравнительном аспекте.
Впервые сопоставлены особенности кардиогемодинамических эффектов АРА II, иАПФ и их комбинации с дозировкой, необходимой для коррекции клинических проявлений ХСН.
Определены возможности улучшения качества жизни больных ХСН при лечении АРА II, иАПФ и их комбинацией по толерантности к физической нагрузке.
Впервые разработана методика лечения ХСН II – IV ФК, осложнившей течение ИБС, с помощью АРА II, иАПФ и их комбинации в зависимости от ФК ХСН, гемодинамических и морфофункциональных параметров сердца, толерантности к физической нагрузке.
Практическая значимость. Обоснована рациональная дифференцированная фармакотерапия больных ХСН, осложнившей течение ИБС, АРА II, иАПФ и их комбинацией на основе комплексного изучения их влияния на клинические проявления заболевания, гемодинамические параметры и морфофункциональные показатели сердца.
Разработаны практические рекомендации по дифференцированному применению и дозировкам АРА II, иАПФ и их комбинации при долгосрочной терапии больных ХСН.
Выявлены особенности переносимости АРА II, иАПФ и их комбинации у больных ХСН II – IV ФК ХСН, осложнившей течение ИБС.
Положения, выносимые на защиту:
1. Выбор дифференцированной терапии больных ХСН, включающей АРА II, иАПФ и их комбинацию должен осуществляться с учетом ФК ХСН, особенностей течения ИБС, гемодинамических параметров и морфофункциональных показателей сердца, а также переносимости лекарственных средств.
2. Фармакотерапия ХСН, осложнившей течение ИБС, должна отвечать следующим требованиям: положительно влиять не только на клинические проявления заболевания, гемодинамику, морфофункциональные параметры сердца, повышать толерантность к физической нагрузке, но и улучшать качество жизни больных ХСН.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты работы внедрены в практику кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии факультета послевузовского профессионального образования врачей, Клиники госпитальной терапии им. ММА им. , городской больницы № 32 и других лечебных учреждений.
Апробация диссертации состоялась 31 октября 2006 г. на совместной конференции кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ, кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета и Клиники госпитальной терапии Московской медицинской академии им. . Диссертация рекомендована к защите.
Сообщения по теме диссертации. Основные положения работы представлены и обсуждены на научно-практической конференции кафедры внутренних болезней № 2 лечебного факультета и Клиники госпитальной терапии «Остроумовские чтения» (апрель 2001 г.), на научной конференции, посвященной 102-й годовщине со дня рождения , ММА им. (октябрь 2001 г.), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2002 г.), на научной конференции, посвященной 104-й годовщине со дня рождения , ММА им. (октябрь 2003 г.), на II конгрессе (VIII конференции) общества специалистов по сердечной недостаточности (декабрь 2007 г.)
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.
Структура и объем работы. Диссертация написана в традиционном стиле, изложена на 152 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы и 34 рисунка. Указатель литературы включает 24 отечественные и 231 зарубежные работы.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование включено 99 больных со стабильными симптомами ХСН II - IV ФК (по классификации Нью-йоркской ассоциации кардиологов - NYHA) с ФВ ЛЖ £ 45%, осложнившей течение ИБС. Общая характеристика больных представлена в табл. 1. Среди обследованных больных 76,8% составили мужчины (76 больных), 23,2% - женщины (23 больных) в возрасте от 48 до 72 лет, средний возраст 61,8 ± 9,2 лет.
Все больные перенесли инфаркт миокарда (ИМ) не ранее, чем за 6 месяцев до начала исследования и имели клинически выраженную стенокардию I-III ФК (по критериям Канадского общества кардиологов).
Верификация ИБС осуществлялась на основании типичной клинической картины заболевания, анамнестических указаний на перенесенный ИМ, данных ЭКГ, результатов функциональных нагрузочных проб и эхокардиографических (ЭХОКГ) признаков локальной асинергии ЛЖ.
Течение основного заболевания осложнилось развитием ХСН (по классификации Нью-йоркской ассоциации кардиологии – NYHA): ХСН II ФК – у 51 больного, III ФК – у 27 больных, IV ФК – у 21. ХСН развивалась в разные сроки после перенесенного ИМ, средняя анамнестическая длительность составила - 58,2 ± 18,2 мес.
Таблица 1
Общая характеристика больных ХСН, включенных в исследование
Показатели | Количество больных | |
Абсолютное | % | |
Количество больных | 99 | 100 |
Мужчины/Женщины | 76/23 | 76,8/23,2 |
Средний возраст (лет) | 61,8 ± 9,2 | |
Анамнестическая длительность ХСН 6 месяцев - до 1 года 1 год - до 2-х лет > 2-х лет | 15 25 59 | 15,1 25,3 59,6 |
ФК ХСН: II / III/IV ФК ИБС: I / II / III Средняя ФВ ЛЖ (%) | 51 /27/21 59/23/17 38,7 ± 6,7 | 51,5/27,3/21,2 29,3/53,5/17,1 |
В качестве лекарственных средств использовались антагонист рецепторов ангиотензина II ирбесартан, ингибитор АПФ эналаприл и их комбинация.
Характеристика используемых в исследовании лекарственных средств представлена в табл. 2.
Таблица 2
Характеристика лекарственных средств, используемых в исследовании
Международное название | Патентованное название | Разовая доза | Суточная доза | Кратность приема |
Ирбесартан | Апровель | 75; 150;300 | 75; 150;300 | 1 |
Эналаприл | Энап | 5- 10 | 10- 20 | 2 |
Ирбесартан назначался в дозе 75-300 мг в сутки однократно, средняя доза составила 107,6 мг в сутки; эналаприл - в дозе 5-10 мг 2 раза в сутки, средняя доза - 8,25 мг в сутки. В составе комбинированной терапии разовая и суточная дозы ирбесартана составили 75-300 мг, разовая доза эналаприла – 5-10 мг, суточная доза -10-20 мг. Общая длительность лечения составила 24 недели.
Все больные находились на подобранной стандартной терапии ХСН, которая включала сердечные гликозиды, диуретические лекарственные средства и антиагреганты (табл. 3).
Таблица 3
Базисная лекарственная терапия больных ХСН,
получавших ирбесартан (И), эналаприл (Э) и их комбинацию
Лекарственные средства | Ирбесартан (n = 35) | Эналаприл (n = 32) | Комбинация препаратов (n = 32) |
Сердечные гликозиды | 13 | 11 | 14 |
Диуретики | 25 | 18 | 12 |
Антиагреганты | 28 | 18 | 20 |
Характеристика групп больных ХСН, получавших ирбесартан, эналаприл и их комбинацию представлены в табл. 4.
Группы больных ХСН, получавших различные варианты терапии, были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести заболевания.
Таблица 4
Характеристика групп больных ХСН, получавших ирбесартан,
эналаприл и их комбинацию
Показатели | 1 | 2 | 3 |
Количество больных мужчины женщины | 35 27 8 | 32 24 8 | 32 25 7 |
Средний возраст, лет | 64,9 ± 7,6 | 58,8 ± 10,9 | 60,3 ± 8,5 |
Анамнестическая длительность ХСН, мес. | 57,3 ± 27,7 | 58,8 ± 18,6 | 52,9 ± 30,8 |
ФК ХСН: II /III/IV | 18/10/7 | 17/9/6 | 16/8/8 |
Средний ФК ХСН | 2,68 ± 0,71 | 2,65± 0,69 | 2,75 ± 0,65 |
ФВ ЛЖ, % | 36,9 ± 6,8 | 37,4 ± 4,2 | 41,7 ± 7,7 |
Примечание: 1- группа больных, получавших ирбесартан;
2- группа больных, получавших эналаприл;
3- группа больных, получавших комбинацию препаратов.
Контроль за эффективностью и переносимостью проводимой лекарственной терапии включал:
v динамику клинических проявлений заболевания (опрос, осмотр), гемодинамические методы исследования (АД, ЧСС, ОПСС);
v динамику биоэлектрической активности и ритмической деятельности сердца (ЭКГ);
v динамику морфофункциональных параметров сердца (Эхо-КГ);
v оценку толерантности к физической нагрузке (велоэргометрическая проба, тест 6-минутной ходьбы);
v анализ лабораторных показателей (биохимический анализ крови);
Оценка клинических и инструментальных методов исследования проводилась до начала лечения и через 12 и 24 недели (±3 дня) непрерывной терапии ирбесартаном, эналаприлом и их комбинацией.
Динамика клинических проявлений заболевания. Из клинических методов исследования использовались опрос, осмотр больных, включая аускультацию сердца с определением ЧСС уд/мин, измерение АД по методу Короткова, аускультацию легких, перкуссию и пальпацию печени, контроль за состоянием нижних конечностей на наличие отеков на ногах, пастозность голеней. У больных со стенокардией учитывали переносимость повседневных нагрузок, суточную потребность в нитроглицерине. Оценка клинических показателей больных включала изменение ФК ХСН, одышку при физической нагрузке, слабость, признаки задержки жидкости (отеки голеней, увеличение размеров печени). Особое внимание было направлено на выявление признаков ХСН: наличие тахикардии в покое и при нагрузке, одышки, хрипов над легкими, признаков задержки жидкости, увеличение массы тела. Каждый больной вел дневник самонаблюдения, в котором отмечалось самочувствие, переносимость повседневных нагрузок, количество выпитой жидкости, суточный диурез.
Гемодинамические методы исследования. САД, ДАД и пульс при каждом обследовании измеряли на правой руке после 10-минутного пребывания пациента в положении сидя 3 раза с 1-минутным интервалом между измерениями. САД, ДАД измеряли при помощи пружинного тонометра, используя аускультативный метод Короткова. Учитывались средние результаты произведенных измерений.
ЧСС и ритмическую деятельность сердца оценивали в ходе проведения аускультации сердца и по данным ЭКГ.
Оценка биоэлектической активности и ритмической деятельности сердца. Биоэлектрическую активность сердца оценивали по продолжительности интервалов РQ, QRS, QT, характеру изменений комплекса QRS, динамике конечной части желудочкового комплекса - сегменту ST. Запись ЭКГ проводилась в трех стандартных, трех униполярных и шести грудных отведениях на аппарате «Bioset 8000» (Германия) в положении больного лежа на спине.
Эхокардиографическое исследование. С целью изучения параметров внутрисердечной и системной гемодинамики, а также структуры и функции сердца проводилась Эхо-КГ на приборе LOGIC 400, фирмы SONY (частота генератора ультразвуковых колебаний 3,5 МГц, угол сканирования 900). Для обеспечения контакта датчика с поверхностью тела использовали гель «Aquasonic 100» фирмы «Parker Laboratories, Inc.» (США). Визуализация изображений производилась в М- и В-режимах из парастернального и верхушечного доступов по длинной и короткой осям в положении пациента лежа на левом боку. «В» - режим использовали для общей оценки расположения, строения и функции структур сердца, а также для выбора направления для «М» - сканирования, при котором выполнялись все измерения.
Определяли конечный систолический (КСР, см), конечный диастолический (КДР, см) размеры ЛЖ и диастолический размер левого предсердия (ЛП, см). Фракция выброса ЛЖ рассчитывалась по формуле: ФВ=((КДО-КСО)/КДО)´100%.
Велоэргометрическая проба ЭКГ регистрировали в 12 стандартных отведениях на 6-канальном электрокардиографе «BIOSET 8000». Анализировали источник ритма; наличие рубцовых изменений, эктопической активности миокарда, гипертрофии отделов сердца; изменения конечной части желудочкового комплекса.
При отсутствии противопоказаний проводили пробу с физической нагрузкой на велоэргометре «SIEMENS-ELEMA» (Швеция) под постоянным ЭКГ контролем. Во время ВЭМ больной находился в положении лежа и выполнял непрерывную работу с начальной мощностью нагрузки 20 Вт и ступенеобразным возрастанием ее на 20 Вт через каждые 2 минуты.
Оценивали пороговую мощность нагрузки, Вт; общий объем выполняемой работы, Дж; время проведения нагрузки, сек; время восстановления, сек.
Критериями прекращения пробы являлись: развитие типичного приступа стенокардии, появление выраженной одышки или приступа удушья, горизонтальное или косонисходящее снижение сегмента ST на 1 мм и более в точке, отстоящей от точки j на 80 мс, появление угрожающих НРС (ЖЭ высоких градаций) и проводимости (блокада ножек пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада), повышение САД более 220 мм рт. ст. и снижение САД на 20 мм рт. ст., усталость больного или достижение соответствующей возрасту субмаксимальной ЧСС.
До пробы, во время ее проведения и по окончании нагрузки измеряли САД, ДАД и пульс, осуществляли запись ЭКГ. Контроль динамики ЭКГ осуществлялся постоянно в ходе проведения пробы и в течение 6 минут после ее прекращения. Измерение САД, ДАД и пульса, запись ЭКГ осуществлялись непосредственно перед проведением пробы, в конце каждой минуты ее проведения, в момент прекращения нагрузки, в конце каждой минуты периода восстановления, длящегося 6 минут.
Клинико-инструментальные исследования проводили до и через 12 и 24 недели долгосрочного лечения.
Оценка безопасности лечения ирбесартаном, эналаприлом и их комбинацией. Для оценки безопасности лечения ирбесартаном, эналаприлом и их комбинацией проводились лабораторные исследования крови с анализом калия, натрия и креатинина до начала лечения и через 12 и 24 недели после лечения.
Статистическая обработка данных. Результаты исследования обработаны статистически с использованием пакета прикладных программ для персональных компьютеров EXCEL 7.0. Использованы: анализ вариационных рядов с характеристикой распределения частот, методы суммарной статистики с применением t-критерия (Student t-test) для оценки нулевой гипотезы, корреляционный и однофакторный регрессионный анализ с оценкой линейной модели. Все результаты исследования представлены в виде средней арифметической по выборке и стандартного отклонения (M+m); различия считали достоверными при уровне значимости p<0.05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Влияние ирбесартана, эналаприла и их комбинации на клинические проявления ХСН. Результаты исследования показали, что у всех больных ХСН, осложнившей течение ИБС, независимо от примененного вида лечения отмечалось уменьшение клинических симптомов ХСН и улучшение ФК ХСН.
Динамика ФК ХСН под влиянием терапии ирбесартаном, эналаприлом и их комбинации представлена на рис. 1.
| |
| |
|
I ФК 
II ФК 
III ФК 
IV ФК |
Рисунок 1. Динамика ФК ХСН под влиянием 24-х терапии ирбесартаном,
эналаприлом и их комбинацией
В большей степени снижение среднего ФК ХСН было отмечено в группах больных, получавших эналаприл и комбинацию эналаприла и ирбесартана. ФК ХСН снизился на 23 и 22,5% соответственно (p<0,05, p<0,05), в группе больных, получавших ирбесартан на 17,6% (p<0,05). Достоверной разницы в степени снижения ФК ХСН в группах больных, получавших различные виды фармакотерапии, выявлено не было (рис. 2).
|
D% ФК ХСН комбинация
ирбесартан эналаприл препаратов
Рисунок 2.Сравнительное влияние ирбесартана, эналаприла и их комбинации
на динамику ФК ХСН
Уменьшение количества больных III – IV ФК ХСН во всех группах обусловлено переходом их в более низкий ФК ХСН.
К 24 неделе непрерывного лечения во всех трех группах отмечалась положительная динамика в виде уменьшения степени выраженности клинической симптоматики ХСН (табл. 5).
Степень выраженности положительной динамики клинических проявлений ХСН зависела от дозы изучаемых препаратов. Это в равной степени относится к пациентам, получавшим как ирбесартан, так и эналаприл. Наибольшее увеличение ФК ХСН происходило в группе больных, получающих ирбесартан в дозе 300 мг в сутки (p<0,05), наименьшее - в группе больных, получавших ирбесартан в дозе 75 мг в сутки (p<0,05) (рис. 3). ФК ХСН снизился на 16,3% (p<0,05) у пациентов, получавших эналаприл в дозе 5 мг в сутки, на 21,4% (p<0,05) - у пациентов, получавших эналаприл в дозе 10 мг в сутки, и на 30% (p<0,05) у пациентов, получавших эналаприл в дозе 20 мг в сутки (рис. 4).
Таблица 5
Динамика клинических проявлений ХСН под влиянием терапии
ирбесартаном, эналаприлом и их комбинацией
I группа | II группа | III группа | |||||||
исход | 12 недель | 24 недели | исход | 12 недель | 24 недели | исход | 12 недель | 24 недели | |
Одышка при физической нагрузке | 35 100% | 20 57,1% | 11 31,4% | 32 100% | 22 68,7% | 15 46,8% | 32 100% | 17 53,8% | 12 37,5% |
Одышка в покое | 3 8,5% | 2 5,7% | 1 5,7% | 2 6,3 % | 2 6,3 % | 0 0% | 3 9,1% | 1 3,1% | 0 0% |
Слабость | 23 65,7% | 13 37,1% | 6 17,1% | 21 65% | 19 60% | 14 43,7% | 20 62,5% | 16 50% | 14 43,7% |
Сердце- биение | 23 65,7% | 13 37,1% | 6 17,1% | 21 65% | 19 60% | 14 43,7% | 20 62,5% | 16 50% | 14 43,7% |
Акроцианоз | 8 22,8% | 3 8,6% | 1 2,8% | 7 21,8% | 4 12,5% | 0 0% | 10 31,2% | 6 27,2% | 1 3,1% |
Перифери- ческие отеки | 27 77,1% | 17 48,5% | 15 42,8% | 26 81,3% | 18 56,2% | 16 50% | 30 93,8% | 14 63,6% | 7 31,8% |
Гепатоме- галия | 20 57,1% | 10 28,5% | 6 17,1% | 10 31,3% | 8 25% | 8 25% | 14 43,8 % | 9 28,1% | 7 21,8% |
Аускульта- тивные признаки венозного застоя в легких | 8 22,8% | 2 5,7% | 0 0% | 4 12,5% | 0 0% | 0 0% | 5 15,6% | 3 9,3% | 0 0% |
Примечание: I - больные, получавшие ирбесартан
II - больные, получавшие эналаприл
III - больные, получавшие комбинацию ирбесартана и эналаприла
Переносимость фармакотерапии во всех группах была хорошей. Однако в группе больных, принимавших ирбесартан, побочных эффектов было значительно меньше, чем в группе больных принимавших эналаприл и комбинацию препаратов (табл. 6). У 1-го пациента(3,5%), получавшего ирбесартан, отмечалась гипотония, у одного (3,5%) – крапивница. В группе пациентов, принимавших эналаприл, у 6,4% больных отмечалась гипотония, у 6,4% - сухой кашель. В группе комбинированной терапии у 12,8% отмечалось чрезмерное снижение АД, у 3,2% - сухой кашель. Побочные эффекты не требовали отмены препаратов.
|
|
|
|
|
|
 | |
| |
в зависимости от дозы препарата
|
|
|
|
|
|
|
|
 |
Рисунок 4. Динамика ФК ХСН при лечении больных ХСН
эналаприлом в зависимости от дозы препарата
Таблица 6
Побочные эффекты эналаприла, ирбесартана и их комбинации,
возникшие при лечении больных ХСН
Побочные эффекты | 1 абс/% | 2 абс/% | 3 абс/% |
Гипотония | 1 / 3,5 | 2/6,4 | 4 / 12,8 |
Сухой кашель | 0 | 2/6,4 | 1/3,2 |
Крапивница | 1/3,5 | 0 | 0 |
Всего | 2 / 7 | 4 / 12,8 | 5 / 16,0 |
Примечание: 1 гр. - больные, получавшие ирбесартан;
2 гр. - больные, получавшие эналаприл;
3 гр. - больные, получавшие комбинацию препаратов
Анализ динамики ФК ИБС при лечении больных ирбесартаном, эналаприлом и их комбинацией на фоне базисной терапии показал, что через 24 недели лечения отмечалось снижение ФК ИБС на 15,7; 22,2 и 21% соответственно (рис. 5). Количество приступов стенокардии в неделю сократилось на 14,2% (p>0,05) в I группе, на 30% во II группе (p< 0,05) и на 27% в III группе (p< 0,05) (рис. 6).
 |
 |
|
I - больные, получавшие ирбесартан
II - больные, получавшие эналаприл
III - больные, получавшие комбинацию препаратов
Рисунок 5. Динамика ФК ИБС под влиянием 24-недельной терапии
ирбесартаном, эналаприлом и их комбинацией
|
|
Рисунок 6. Частота приступов стенокардии при 24-недельной терапии
ирбесартаном, эналаприлом и их комбинацией
Анализ частоты и причин госпитализаций показал, что наиболее часто госпитализировались больные с исходным IV ФК ХСН в течение первых трех месяцев лечения. Частота госпитализаций и смертности больных ХСН под влиянием ирбесартана, эналаприла и их комбинации представлена в табл. 7.
Таблица 7
Частота госпитализаций и смертности больных ХСН под влиянием
ирбесартана, эналаприла и их комбинации
1 абс. (%) | 2 абс. (%) | 3 абс. (%) | |
Госпитализации, всего | 5 (17,5) | 3 (9,6) | 4 (12,8) |
в т. ч.: - декомпенсация ХСН | 4 (14,0) | 3 (9,6) | 4 (12,8) |
- социальные показания | 1 (3,5) | - | - |
Умерли, всего | 1 (3,5) | - | 1 (3,2) |
в т. ч.: - декомпенсация ХСН | - | - | 1 (3,2) |
- внезапная смерть | 1 (3,5) | - | - |
Примечание: 1 гр. – больные, получавшие ирбесартан
2 гр. – больные, получавшие эналаприл
3 гр. – больные, получавшие комбинированную терапию
 |
|
|
|
|
|
| ||
 | |||
|  | ||
 | |||
- больные, получавшие ирбесартан
- больные, получавшие эналаприл
- больные, получавшие комбинацию препаратов
Риунок 7.
|
|
под влиянием 24-недельной терапии ирбесартаном,
эналаприлом и их комбинации
Урежение ЧСС было более выражено в группе эналаприла, однако эти изменения не были статистически значимыми.
К 24 неделе наблюдения отмечалось недостоверное снижение САД на 3,2% (р>0,05) и ДАД на 4,5% (р>0,05) в I группе, а также снижение среднего АД на 5,7% (р>0,05). ОПСС снизилось на 7,2% (р>0,05). ЧСС достоверно не изменялась.
Следует отметить, что снижение САД И ДАД, было более выражено у пациентов с сопутствующей АГ. У пациентов ХСН и АГ было выявлено снижение САД на 7,1% (р<0,05), ДАД – на 7,8% (p<0,05).
У больных I группы с исходно нормальными цифрами АД снижение САД и ДАД происходило медленнее и уменьшилось на 3,2% и 3,8% соответственно, при этом снижение САД было недостоверным (р>0,05) (p>0,05).
Наиболее выражено и статистически достоверно было снижение САД и ДАД в группе эналаприла и комбинированной терапии.
К 24 неделе наблюдения отмечалось урежение ЧСС на 6,5% (p>0,05), снижение САД на 6,6%. (p<0,05) и ДАД на 5,4% (p<0,05). Среднее АД уменьшилось на 5,9% (р<0,05). ОПСС снизилось на 0,2% по сравнению с исходным (р>0,05).
Сравнительный анализ гипотензивного эффекта у больных ХСН с сопутствующей артериальной гипертензией и без нее под влиянием эналаприла свидетельствует о качественно однонаправленном характере изменений.
У больных II группы с сопутствующей АГ выявлено достоверное снижение САД на 6,1% (р<0,05), ДАД – на 5,8% (р<0,05). У больных ХСН с исходно нормальными цифрами САД понизилось на 2,7% (р>0,05), ДАД – на 2,9 (р>0,05).
У больных III группы к 24 неделе наблюдения не отмечалось достоверного урежения ЧСС. Происходило достоверное снижение САД на 8,1% (р<0,05), ДАД на 7,1% (р<0,05) и среднего АД на 7,5% (р<0,05). Изменение ОПСС также было недостоверным.
Таким образом, длительная комбинированная терапия ирбесартаном и эналаприлом не оказывала значимого влияния на уровень ЧСС и оказывала более выраженное влияние на АД у больных ХСН, чем терапия ирбесартаном и эналаприлом в отдельности.
|
|
|
 |
|
|
|
Влияние ирбесартана, эналаприла и их комбинации на морфофункциональные параметры сердца больных хронической сердечной недостаточностью. Динамика морфофункциональных размеров сердца у больных ХСН в трех различных группах представлена на рис. 8.
| |
 | |
 |
Рисунок 8.
|
Влияние ирбесартана, эналаприла и их комбинации на морфофункциональные параметры несколько различалось.
Уменьшение размеров ЛП было сравнимо одинаковым в группе ирбесартана и комбинированной терапии (-4,5% и –4,0%) (p>0,05) (p>0,05). В группе больных, получавших эналаприл, ЛП уменьшалось на 2,9% (p>0,05).
Уменьшение объемов ЛЖ в виде снижения КСР и КДР, а также улучшение сократительной функции миокарда в виде увеличения ФВ ЛЖ было больше выражено в группах эналаприла и комбинированной терапии (рис.8).
Через 24 недели лечения у больных I группы отмечено достоверное уменьшение размеров КСР на 4,7% (p<0,05) и КДР на 3,5% (p<0,05) и увеличение ФВ ЛЖ на 6,9% (p<0,05). Во II группе размеры КСР сократились на 5,02% (р<0,05) и КДР на 4,4% (р<0,05). ФВ ЛЖ возросла на 7,5% (р<0,05). В III группе размеры КДР и КСР уменьшились на 5,3% (р<0,05) и 4,8% соответственно (р<0,05), ФВ ЛЖ увеличилась на 7,7% (p<0,05).
Что касается изменений морфофункциональных показателей сердца в зависимости от дозы препаратов, то наибольшая динамика отмечалась у больных, получавших ирбесартан в дозе 300 мг/сут и эналаприл в дозе 20 мг/сут. ( рис 9).
|
* - p < 0.05
|
| ||
| |||
 |
| ||
 | |||
 | |||
 | |||
| |||
Рисунок 9. Влияние различных доз ирбесартана и эналаприла
на ФВ ЛЖ у больных ХСН
Влияние ирбесартана, эналаприла и их комбинации на толерантность к физической нагрузке у больных хронической сердечной недостаточностью. У всех больных ХСН независимо от проводимой терапии увеличилась переносимость физической нагрузки, что выражалось в повышении объема выполненной работы и увеличении длительности нагрузки. Однако толерантность к физической нагрузке в большей степени повышалась у больных I группы: ОВР на 59% (р<0,05), ДН на 36% (р<0,05). В группе II и III динамика показателей велоэргометрического теста была сравнимо одинаковой: ОВР повышалась на 39 и 38% (р<0,05) (р<0,05) соответственно, ДН увеличивалась на 26,7 и 24,6% (р<0,05) (р<0,05), соответственно.
 |
|
|
|
|
|
 |
Примечание: * p≤0,05
- больные, принимавшие ирбесартан
- больные, принимавшие эналаприл
-больные, принимавшие комбинированную терапию.
Рисунок 10. Изменение показателей толерантности к физической нагрузке
больных ХСН, принимавших ирбесартан, эналаприл
и комбинированную терапию в течение 24 недель
Влияние доз ирбесартана и эналаприла на толерантность к физической нагрузке представлены по данным 6-минутного теста ходьбы. У больных ХСН на фоне приема ирбесартана и эналаприла в течение 24 недель отмечалось увеличение толерантности к физической нагрузке и снижение показателей гемодинамики на высоте нагрузки. Наибольший прирост физической активности по данным 6-минутного теста ходьбы отмечался в группе пациентов, получающих ирбесартан в дозе 300 мг/сутки и эналаприл в дозе 20 мг/сутки (рис.11).
 |
|
|
 |
 |
Рисунок 11. Влияние различных доз АРАII и иАПФ на толерантность
к физической нагрузке по данным 6-минутного теста ходьбы
В Ы В О Д Ы
1. Долгосрочная терапия ирбесартаном и эналаприлом у больных ХСН II-IV ФК, осложнившей течение ИБС, приводит к уменьшению клинических симптомов ХСН и улучшению морфофункциональных показателей сердца: ФК ХСН снижается на 17,6% и 23% соответственно, ФВ ЛЖ увеличивается на 6,9% и 7,5% соответственно.
2. Комбинация ирбесартана и эналаприла не выявила преимуществ перед монотерапией ирбесартаном и эналаприлом у больных II –IV ФК и приводила к снижению ФК ХСН на 22,5 % и увеличению ФВ ЛЖ на 7,7 %.
3. Фармакотерапия ирбесартаном, эналаприлом и их комбинацией улучшают качество жизни больных ХСН II-IV ФК, что выражается в повышении толерантности к физической нагрузке: общий объем выполненной работы увеличился на 59%, 39% и 38% соответственно.
4. Наибольшая динамика клинических, гемодинамических и морфофункциональных параметров сердца отмечалась у больных ХСН, получавших ирбесартан в дозе 300 мг/сутки и эналаприл в дозе 20 мг/сутки.
5. Лечение ирбесартаном, эналаприлом и их комбинацией хорошо переносятся, однако лучшая переносимость отмечается при применении ирбесартана с частотой побочных эффектов 7%. Частота побочных эффектов при лечении больных ХСН эналаприлом и комбинацией эналаприла и ирбесартана составляет 12,8 и 16 % соответственно.
6. У больных ХСН с сопутствующей коронарной недостаточностью фармакотерапия эналаприлом и комбинацией эналаприла и ирбесартана приводила к уменьшению частоты приступов стенокардии на 30 и 27 % соответственно, подобного эффекта при лечении ирбесартаном выявлено не было.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При непереносимости иАПФ больным ХСН II - IV ФК, осложнившей течение ИБС, показано назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II, в частности ирбесартана, в дозе 75 – 300 мг/сутки в зависимости от уровня артериального давления.
2. У больных ХСН II - IV ФК, осложнившей течение ИБС, с сопутствующей коронарной недостаточностью, препаратами выбора являются ингибиторы АПФ, которые позволяют корригировать не только ХСН, но и уменьшают стенокардический синдром.
3. У больных ХСН II - IV ФК с сопутствующей АГ может использоваться комбинация иАПФ и АРАII, в частности комбинация эналаприла и ирбесартана.
СПИСОК РАБОТ,
ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. , Лапидус АПФ периндоприл в лечении хронической сердечной недостаточности. // Ж. «Клиническая фармакология и фармакотерапия», 8(3), с. 41-43.
2. , , Лапидус ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла на гемодинамику и морфофункциональные параметры сердца больных хронической сердечной недостаточностью. // Тезисы докладов IV Всеукраинской научно-практической конференции «Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов». - Харьков, 30-31 мая 2002 г., с.18
3. , , Лапидус влияние блокаторов рецепторов ангиотензина II ирбесартана и кандесартана на качество жизни больных хронической сердечной недостаточностью. // Тезисы докладов IV Всеукраинской научно-практической конференции «Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов». - Харьков, 30-31 мая 2002 г., с.51-52
4. , , Лапидус влияния блокатора рецепторов ангиотензина II ирбесартана, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла и их комбинации на гемодинамику и морфофункциональные параметры сердца больных хронической сердечной недостаточностью. // Материалы научно-практических конференций, посвященных 55-летию сотрудничества ММА им. и здравоохранения Тульской области. - Москва, 2002, с. 216-218.
5. , Лапидус ирбесартана (апровеля) у больных хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца. // Материалы научно-практических конференций, посвященных 55-летию сотрудничества ММА им. и здравоохранения Тульской области. - Москва, 2002, с.
6. , Лапидус антагониста ангиотензиновых рецепторов ирбесартана на гемодинамику и морфофункциональные параметры сердца у больных хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца. // Ж. «Сердечная недостаточность», том 3, № 4 (14), с.167 –169.
7. , , Лапидус эффективность и безопасность блокаторов рецепторов ангиотензина II ирбесартана и кандесартана и ингибитора АПФ эналаприла у больных хронической сердечной недостаточностью. // Тезисы I Российского национального конгресса кардиологов. - Санкт-Петербург, 2002, с.299-300.
8. , Лапидус антагониста рецепторов ангиотензина II ирбесартана на эффективность и безопасность больных ХСН в сравнении с ИАПФ эналаприлом. // Тезисы Х-го Российского Национального конгресса «Человек и лекарство».- 2003, с. 347.
9. , Лапидус назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и их комбинации у больных хронической сердечной недостаточностью. // Тезисы I Общероссийского съезда. V ежегодная конференция специалистов по сердечной недостаточности 7-9 декабря 2004, с.27
10. , Лапидус антагониста ангиотензиновых рецепторов ирбесартана, иАПФ и их комбинации на клинические проявления, гемодинамику и морфофункциональные параметры сердца у ХСН. // Ж. «Сердечная недостаточность», т.7, №1(35), с.18-19.
11. И, Сизова влияние антагонистов рецепторов ангиотензина II ирбесартана и кандесартана и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла на гемодинамику и морфофункциональные параметры сердца больных хронической сердечной недостаточностью. // Тезисы II конгресса Общества специалистов по сердечной недостаточности 5-7 декабря 2007, с. 15.
