Патология щитовидной железы у больных рассеянным склерозом (стр. 1 )

На правах рукописи

ПЕТРОВА ЛЮДМИЛА ВЛАДИМИРОВНА

ПАТОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ

14.01.11 – Нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2011

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» 

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук,

профессор  

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор кафедры нервных болезней

с медицинской генетикой и нейрохирургией

ГБОУ ВПО «Ярославская государственная

медицинская академия» Минзравсоцразвития

России,

Заведующий кафедрой неврологии детского возраста

ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России,

доктор медицинских наук, профессор    

Ведущая организация: Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр неврологии РАМН, г. Москва

Защита состоится «.........» ..............................года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.09 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

Автореферат разослан «30» ноября 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор   

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Рассеянный склероз (РС) – хроническое аутоиммунное демиелинизирующее заболевание с преимущественным поражением центральной нервной системы, проявляющееся рассеянной неврологической симптоматикой с вовлечением нескольких функциональных систем. Актуальность проблемы связана с достаточно высокой распространенностью РС в популяции, поражением преимущественно молодых лиц трудоспособного возраста от 15 до 40 лет и быстрой их инвалидизацией (, , 2000; Kesselring J et al.,1999). По данным Всемирной Организации Здравоохранения, в мире насчитывается более 2,5 миллионов больных РС; ежегодное число новых случаев - 105 тысяч. В Российской Федерации количество больных оценивается более чем в 150 тысяч человек. Распространенность заболевания растет во многих странах мира.

РС является мультифакториальным заболеванием, этиопатогенетические механизмы развития которого до конца не раскрыты. За последние десятилетия в мировой литературе большое внимание стало уделяться гормональным нарушениям, сопровождающим течение PC (Kira J., 1991, Duquettе Р., 2002, Orbach H., 2007, Safarinejad M. R., 2008). С развитием нейроиммуноэндокринологии большое значение стало придаваться участию щитовидной железы (ЩЖ) в патогенезе РС. Показано, что гормоны ЩЖ (наряду с гормонами гипофиза, надпочечников, половых желез) способны прямо регулировать активность воспалительных и аутоиммунных реакций. К тому же, ЩЖ опосредованно через симпатическую нервную систему воздействует на центральные органы иммунорегуляции и оказывает прямое влияние на Т-лимфоциты, имеющие адренэргические рецепторы, тем самым регулируя иммунный ответ (, 2002).

Кроме того, при РС имеет место общая предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям, в первую очередь ЩЖ, которые могут модулироваться иммунотропной терапией.

На сегодняшний день разработаны и внедрены новые дорогостоящие методы патогенетического лечения, позволяющие в оптимальных случаях предупреждать обострения, замедлить прогрессирование патологического процесса, улучшить качество жизни и продлить полноценную жизнь больного (, , 2009). Эти лекарственные средства получили название «препараты, изменяющие течение РС», или ПИТРС. Тем не менее, активность заболевания сохраняется, результаты лечения существенно варьируют, что делает необходимым анализ дополнительных факторов, которые могут влиять на особенности течения РС и эффекты от использования ПИТРС.

В зарубежной литературе описана взаимосвязь между интерферонотерапией и транзиторной или стойкой дисфункцией ЩЖ, в частности у пациентов с аутоиммунной патологией ЩЖ в анамнезе. Имеются указания на высокий риск развития субклинической или манифестной тироидной дисфункции в 1-13% случаев при терапии β-интерфероном больных РС (Bitsch A., 2004; Caraccio N., 2005; Kreisler A, 2003; Monzani F, 2004).

Несмотря на значительные достижения в понимании патогенеза, диагностики и лечения PC, эндокринные особенности (в частности, особенности функции ЩЖ) больных при этом заболевании, как и влияние гормональных факторов на течение аутоиммунного процесса, освещены недостаточно. Многие наблюдения в этой области, опубликованные на протяжении последних десятилетий, базируются на небольших выборках пациентов. В зарубежной литературе анализ патологии ЩЖ на фоне PC сводится к описанию отдельных клинических случаев заболевания у малочисленных групп пациентов, и только единичные публикации содержат информацию более чем о ста больных (Caraccio N., 2005; Durelli L., 2001; Kurne A., 2007; Laaribi O., 2006). Отечественных работ, посвященных данной теме, до настоящего времени не было.

В этой связи значительный научный и практический интерес представляет оценка клинической картины и показателей функции ЩЖ у больных с PC, что и определило актуальность выполнения данной работы.

Цель исследования.

Установить особенности морфофункционального состояния ЩЖ у больных РС и определить возможное влияние современных ПИТРС на развитие патологии ЩЖ.

Задачи исследования

1.  Изучить распространенность и структуру заболеваний ЩЖ у больных РС.

2.  Оценить клинико-эпидемиологические характеристики больных РС с патологией ЩЖ.

3.  Выявить факторы риска развития заболеваний ЩЖ у больных РС.

4.  Установить особенности клиники и течения РС при наличии заболеваний ЩЖ.

5.  Определить роль терапии современными ПИТРС в развитии и/или усилении патологии ЩЖ у больных РС.

Положения, выносимые на защиту

1.  Изменения структуры и функции ЩЖ у больных РС встречаются чаще, чем у других неврологических больных, и проявляются в первую очередь узловым зобом и субклиническим гипотиреозом.

2.  Наличие РС ассоциируется с повышенным риском возникновения АИТ и увеличением титров АТ к ТПО, что может свидетельствовать о предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям у больных РС.

3.  Факторами риска развития патологии ЩЖ на фоне иммуномодулирующей терапии являются женский пол и наличие «отягощенного» по заболеваниям ЩЖ анамнеза.

4.  Успешная иммуномодулирующая терапия может сопровождаться отклонениями аутоиммунных маркеров и функциональной активности ЩЖ, в связи с чем требуется выделение групп риска для проведения дополнительных мероприятий, направленных на профилактику и коррекцию патологии ЩЖ в случае ее развития.

Научная новизна

Впервые у репрезентативной группы пациентов с достоверным PC проведено комплексное обследование ЩЖ с использованием клинических, биохимических (гормональный спектр) и ультразвуковых методов.

Показано, что заболевания ЩЖ у больных РС встречаются чаще, чем у других неврологических больных. Каких-либо клинико-демографических особенностей пациентов с патологией ЩЖ и РС не выявлено. Установлено, что среди заболеваний ЩЖ у пациентов с РС чаще встречается гипотиреоз на фоне тиреоидита.

Впервые статистически доказано, что у пациентов с РС чаще встречается повышение титра антител к ТПО, что может свидетельствовать о предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям у данной категории больных.

Впервые проведена оценка влияния иммуномодулирующей терапии на состояние структуры и функции ЩЖ. Доказана относительная безопасность препаратов β-ИФН-1а, β-ИФН-1b и глатирамера ацетата при длительном введении. Впервые установлено, что у пациентов, получающих β-ИФН-1b, чаще чем в общей популяции больных РС, отмечается повышение уровня антител к ТПО; а на фоне введения глатирамера ацетата выше частота узлообразования без изменения функциональной активности ЩЖ. Достоверным фактором риска развития гипотиреоза на фоне ИФН-терапии являются указания на патологию ЩЖ в анамнезе.

Практическая значимость

Выявленные клинические особенности поражения ЩЖ при РС позволяют обратить внимание врачей неврологов и эндокринологов на повышенный риск возникновения у больных с РС патологии ЩЖ.

Проведенное исследование показало необходимость внедрения оценки структуры и функции ЩЖ у больных РС в клиническую практику с целью разработки эффективного комплекса индивидуальных лечебных и реабилитационных программ.

В работе показано, что у трети пациентов на фоне успешной иммуноспецифической терапии развиваются изменения структуры и функции ЩЖ. Выявление групп риска по развитию патологии ЩЖ до начала иммуномодулирующей терапии и своевременная ее коррекция позволит улучшить качество жизни и приверженность к терапии у пациентов, получающих современные ПИТРС.

Все это делает необходимым проведение ранней диагностики патологии ЩЖ для профилактики развития тяжелой тиреоидной дисфункции у пациентов с РС.

Внедрение результатов исследования

Материалы диссертации используются при обследовании и ведении больных РС в Московском городском центре рассеянного склероза ГКБ №11, Окружном неврологическом отделении УЗ ЦАО г. Москвы (Поликлиника восстановительного лечения №7 ЦАО г. Москвы).

Апробация работы

Основные положения и научные результаты диссертации докладывались на VII Московской научно-практической конференции неврологов 6-7 апреля 2007 года; Конгрессе «Человек и лекарство», 2007 года; научно-практической конференции «Вейновские чтения» 6 февраля 2008 года; VIII Московской ассамблее «Здоровье столицы» 17-19 декабря 2009 года; I Всероссийской гражданской конференции пациентов с орфанными заболеваниями 5-6 ноября 2011 года, г. Самара.

Основные положения диссертации доложены на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РНИМУ им. и сотрудников отделений № 12 и 13 ГКБ № 1 от 01.01.01 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 5 – в ведущих рецензируемых научных журналах, определённых ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 39 таблицами и 20 рисунками. Библиографический указатель содержит 232 источника, из них 75 отечественных и 157 - иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика больных

Работа выполнена на кафедре неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РНИМУ им. (заведующий кафедрой – академик РАМН, д. м.н., профессор ). Клиническими базами являлись Московский городской центр рассеянного склероза (МГЦРС) и окружное неврологическое отделение Управления здравоохранения ЦАО г. Москвы (Поликлиника восстановительного лечения №7 УЗ ЦАО г. Москвы).

Было обследовано 304 пациента. Основную группу составили 255 больных с диагнозом «достоверный РС» согласно критериям Мак Дональда (в модификации от 2005 года), не ранее, чем через месяц после проводимой кортикостероидной терапии. Из них мужчин 20,0% (51 человек); женщин - 80,0% (204 человека). Средний возраст обследуемых был равен 35,9±11,7 года; преобладали пациенты в возрасте до 45 лет (197 человек – 75,7%). Средняя длительность заболевания составила 9,8±7,0 лет (интервал от 6 месяцев до 45 лет); в 65,5% случаев длительность заболевания не превышала 10 лет (167 человек). У большинства отмечалось ремитирующее течение заболевания (РРСпациент (78,8%), все в стадии ремиссии; у 54 человек (21,2%) – вторично-прогредиентное течение (ВПРС) в стадии стабилизации. Преобладали пациенты с легкой и умеренной степенью инвалидизации (средний показатель по расширенной шкале инвалидизации EDSS по Куртцке - 2,7±1,3 балла).

В зависимости от типа получаемой терапии пациенты с РС были разделены на четыре подгруппы. Подгруппа глатирамера ацетата (копаксона) включала 62 пациента; подгруппа βИФН-1b (бетаферона) – 75 человек; подгруппа βИФН-1а (ребиф 44) – 51 больного. Подгруппу контроля составили 67 пациентов с РС (26,3%), по каким-либо причинам не получающие ПИТРС. Пациенты всех подгрупп были сопоставимы по возрасту, полу и основным клиническим характеристикам.

Группу сравнения представляли 49 больных с различными неврологическими заболеваниями, исключая РС: 45 женщин, 4 мужчины. Преобладали больные в возрасте 30-50 лет (до 80%); средний возраст составил 42,1±10,5 лет. Пациенты данной группы сопоставимы по возрастному и гендерному составу с группами больных РС.

В исследование не включали пациентов с эндогенными психическими заболеваниями, расстройствами когнитивных функций, соматическими заболеваниями в стадии субкомпенсации и декомпенсации, а также больные с любыми проявлениями другой аутоиммунной патологии.

Методы исследования

При выполнении работы применен комплекс клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования.

Клинические методы включали сбор анамнеза, соматоневрологическое обследование, катамнез, ретроспективное исследование амбулаторных карт и выписок из историй болезни стационарного больного (архивный метод).

Клиническую оценку неврологического статуса проводили с использованием двух шкал Куртцке: нейростатус (шкала функциональных систем) и шкалы инвалидности (Kurtzke JF., 1983). Также учитывали следующие показатели течения РС: возраст дебюта заболевания; ежегодную частоту обострений заболевания во время ремитирующего течения; длительность ремиссий; время наступления вторичного прогрессирования; время формирования стойкого неврологического дефицита (достижение 3 баллов по шкале EDSS).

Лабораторные методы включали оценку показателей тиреоидного статуса: определение уровня тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ), гормонов щитовидной железы (свТ3 и свТ4.), антител к ТПО. Обследование проводилось биохимическими лабораториями поликлиник г. Москвы и ГКБ №11 на стандартном оборудовании с применением стандартных программ.

Инструментальные методы: для исключения структурной патологии ЩЖ всем больным проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы. УЗИ осуществлялось специалистом ультрасонографии отделения функциональной диагностики Поликлиники восстановительного лечения №7 УЗ ЦАО г. Москвы на стационарном программируемом ультразвуковом сканере «Vivid 3» (General Electric, США) с использованием линейного датчика частотой 4,0-10,0 МГц, длиной 39 мм.

По показаниям после обследования структуры и функции ЩЖ проводилась консультация эндокринолога.

Статистический анализ полученных результатов проводился с использованием программ Exel, SPSS 14.0. Описательная статистика при нормальном распределении признака (в соответствии с результатами теста Колмогорова-Смирнова) была представлена в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD). Описательная статистика качественных признаков была представлена также в виде абсолютных и относительных частот (процентов). Для сравнения двух независимых групп по одному признаку применялись критерий χ2, в случаях малых выборок использовались критерий χ2 с коррекцией по Yates или точный критерий Фишера. Для выявления взаимосвязи двух признаков применялся непараметрический корреляционный анализ по Спирмену. Для исключения искажающих переменных проводился расчет частной корреляции. Статистически значимыми различия считались при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Результаты обследования пациентов с РС, включенных в исследование (основная группа).

А). Данные анамнеза и общеклинического обследования.

При соматическом осмотре 255 больных РС клинических признаков манифестной патологии ЩЖ выявлено не было.

При опросе наличие патологии ЩЖ в анамнезе отмечалось у трети больных РС (29,8% - 69 женщин, 7 мужчин). Распределение заболеваний ЩЖ среди мужчин и женщин представлено в таблице 1. Вся патология достоверно чаще встречалась у женщин (c2=4,72; р=0,03). В анамнезе доминировали указания на перенесенный тиреоидит (достоверно чаще у женщин; c2 с поправкой по Yates=4,08; точный критерий Фишера 0,028) и гипотиреоз (различия мужчины/женщины статистически значимы, c2 с поправкой по Yates=5,87; точный критерий Фишера р=0,015).

Таблица 1.

Характеристика анамнестических данных у больных РС, включенных в исследование.

Патология ЩЖ по данным анамнеза (кол-во больных)	Женщины n=204	Мужчины n=51	Всего n=255
Вся патология*	69* (33,8%)	7 (13,78%)	76 (29,8%)
Узлы ЩЖ	21 (10,3%)	3 (5,9%)	24 (9,4%)
Тиреоидит*	25* (12,3%)	1 (2%)	26 (10,2%)
В т. ч. АИТ	14 (6,9%)	0	14 (5,5%)
ДТЗ	2 (1%)	1 (2%)	3 (1,2%)
Смешанный зоб	12 (5,9%)	0	12 (4,7%)
Гиперплазия ЩЖ	13 (6,4%)	1 (2%)	14 (5,5 %)
Гипотиреоз*	24* (11,8%)	0	24 (9,4%)
Гипертиреоз	2 (1%)	1 (2%)	3 (1,2%)
Здесь и далее: * - отличия с достоверностью р<0,05

Б). Результаты ультразвукового исследования ЩЖ.