Антипсихотики в лечении алкогольной зависимости: систематический обзор и мета-анализ плацебо-контролируемых клинических испытаний (стр. 2 )

Мета-анализ может увеличить статистическую мощность сравнения между группами, может преодолеть ограничения, связанные с размером выборки в условиях более широких исследований 31. Кроме того, с помощью модели случайных эффектов и анализа стандартизованной разницы средних, можно комбинировать показатели исходов в разных метрических системах. Нам не известны исследования с применением мета-анализа для изучения эффективности антипсихотиков при лечении алкогольной зависимости. Для восполнения этого пробела и объединения данных доступных клинических исследований мы сделали систематический обзор и мета-анализ рандомизированных клинических испытаний с применением монотерапии антипсихотиками для лечения пациентов с основным диагнозом алкогольной зависимости. Учитывая участие дофаминергических механизмов в подкреплении эффектов потребления алкоголя и положительное влияние некоторых АВП на факторы, связанные с употреблением алкоголя, такие как тревога, депрессия и импульсивность, мы выдвинули гипотезу, что антипсихотики будут превосходить плацебо по одному или более из показателей исходов.

 

 

МЕТОД

Критерии включения. Стратегия поиска,

извлечение данных и показатели исходов

Мы включили в мета-анализ рандомизированные контролируемые исследования длительностью две недели или более, которые изучали применение антипсихотиков для лечения пациентов с основным диагнозом алкогольной зависимости и без сопутствующих тяжелых психических расстройств (например, шизофрения или биполярное расстройство). Мы проводили поиск в PubMed, базе данных библиотеки Cochrane Library, and PsycINFO на глубину от начала создания баз данных до декабря 2012 года с использованием следующих ключевых слов: рандомизированные с вариантами: (randomized, random, OR randomly) И плацебо (placebo) И алкогольная зависимость (alcoholdependence) И нейролептик ИЛИ антипсихотик ИЛИ антидофаминергическое средство ИЛИ названия 34 конкретных антипсихотиков (neuroleptic OR antipsychotic OR antidopaminergic OR the names of 34 individual antipsychotics). 34 антипсихотика включали рисперидон, оланзапин, арипипразол, кветиапин, пероспирон, зипрасидон, клозапин, амисульприд, асенапин, блонансерин, клотиапин, илоперидон, луразидон, мозапрамин, палиперидон, ремоксиприд, сертиндол, сульпирид, тиаприд, хлорпромазин, тиоридазин, мезоридазин, локсапин, молиндон, перфеназин, тиотиксен, трифлуоперазин, галоперидол, флуфеназин, дроперидол, зуклопентиксол, пимозид, флупентиксол и прохлорперазин. Поскольку антипсихотики эффективны в лечении тяжелых психических расстройств, таких как биполярное расстройство или другие психозы, мы не включали в анализ пациентов с сопутствующими тяжелыми психическими расстройствами, с целью выяснить оказывают ли антипсихотики позитивное воздействие при лечении пациентов с основным диагнозом алкогольной зависимости 32-35. В дополнение к электронному поиску, соответствующие обзорные статьи и список литературных источников из выбранных отчетов исследовались в ручном режиме для поиска других исследований.

Три автора (T.K., S.S., и C.U.C.) проверяли отобранные исследования на соответствие критериям включения. В случаях, когда необходимые для мета-анализа данные отсутствовали или же имеющиеся данные существенно отклонялись (например, стандартное отклонение превышало среднее более чем в два раза, особенно это касалось показателей изменений), мы связывались с первыми авторами для получения дополнительной информации (включая основные конечные показатели исходов). Два автора (T.K.и R.C.) независимо друг от друга извлекали данные и вводили их в базу данных. Противоречия в извлеченных данных разрешались в ходе обсуждения обоими авторами, при отсутствии консенсуса решение принимал третий автор (C.U.C.).

 

Обобщение и статистический анализ данных

Мы включали в мета-анализ показатели исходов, содержавшиеся в трех или более из отобранных исследований. Основным показателем эффективности был «рецидив» у пациентов, которые воздерживались от приема алкоголя один день или более. Этот показатель выражался либо количеством пациентов, нарушивших трезвость (8 исследований) 15, 20, 23, 26, 28-30 либо количеством пациентов, характеризовавшихся интенсивным потреблением алкоголя (одно исследование) 22. Дополнительные показатели включали частоту прерывания лечения – с учетом всех причин и вследствие побочного действия препарата, время первого употребления алкоголя после начала лечения, количество/процент дней приема алкоголя после начала лечения, количество дней интенсивного потребления алкоголя и приверженность к лечению. Для анализа комбинированного показателя количества дней трезвости/употребления алкоголя мы использовали процент дней трезвости из трех исследований 22, 23, 30, общее количество дней трезвости из одного исследования25 и общее количество дней употребление алкоголя из одного исследования 26. Учитывая то, что снижение показателей негативно характеризует проценты и количество дней трезвости, а повышение показателей – это негативный результат для дней употребления алкоголя, и поскольку увеличение числовых значений воспринимается как отрицательный показатель исхода компьютерной программой мета-анализа Review Manager (смотри ниже), мы поменяли на противоположные знаки числа показателей, для которых увеличение значений означало позитивный исход (например, процент и количество дней трезвости). Это позволило нам объединить эти три показателя, которые измеряют одно и то же явление, рассчитывая объединенный показатель стандартизованной разности средних (СРС). Так как в каждом из исследований, сравнивавших действие антипсихотиков с плацебо, складывалась только величины эффекта, различие между изучаемыми подгруппами не изменялись, и на окончательный объединенный показатель эффекта не влияло изменение знака числа. Мы анализировали показатель количества дней интенсивного употребления алкоголя, объединяя процент дней интенсивного потребления алкоголя из двух исследований 15, 23 и количество дней интенсивного употребления алкоголя из одного исследования 26. Мы оценивали влечение к алкоголю, объединив два исследования 26, 30 из трех, в которых использовался общий балл шкалы обсессивно-компульсивного влечения к алкоголю (ОКВА) и одно исследование 23, в котором использовалась Пенсильванская шкала влечения к алкоголю (Penn Alcohol Craving Scale) 37. Мы оценивали приверженность к лечению, объединив одно исследование 26 из трех, в которых использовался подсчет таблеток, с одним исследованием 22, учитывавшим пациентов, оставшихся в исследовании до конца и посетивших все ежедневные встречи в медицинском центре и с одним исследованием 25 без уточнения деталей контроля приверженности. Кроме того, мы анализировали побочное действие препаратов, если в трех или более исследованиях содержались данные для такого анализа.

Мы основывались только на данных «Анализа в соответствии с намерением применить вмешательство» (например, минимум одна принятая доза или минимум одна контрольная оценка состояния соответственно); не допускалась использование данных обсервационных исследований. Мета-анализ проводился с использованием программы Review Manager (RevMan) Version 5.1 for Windows (Nordic Cochrane Centre, Cochrane Collaboration; Copenhagen, Denmark; http://ims.cochrane.org/revman). После объединения данных исследований была использована Модель со случайными эффектами38 для учета гетерогенности исследования. Для непрерывных данных рассчитывалась стандартизованная разность средних (СРС), включавшая несмещенную оценку величины эффекта (Hedges g). Для дихотомических величин определялся относительный риск (ОР) с доверительными интервалами 95%. В случае существенных различий между группами использовался показатель числа больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь определенного эффекта (ЧБНЛ). Этот коэффициент рассчитывался путем деления 1 на разность показателей исходов для данных каждого вида лечения. При этом ДИ 95%, для ЧБНЛ являлся обратной величиной верхних и нижних границ ДИ 95% для разности рисков. Гетерогенность исследования измерялась с использованием статистических критериев χ2 и I2 как показателей гетерогенности 39. В случаях, когда I2 ≥50%, проводился анализ чувствительности для выяснения причины этой гетерогенности. Для выявления возможности систематической ошибки публикации оценивались диаграммы типа воронка.

 

Результаты

Характеристики исследований, пациентов и лечения

Поиск в PubMed, Cochrane Library databases, and PsycINFO выявил 211 соответствий. Мы исключили 142 дубликата исследования по трем базам данных и еще 46 исследований на основе анализа заголовка или резюме. Еще 10 статей были исключены, так как являлись обзорными (4 исследования) не были плацебо-контролируемыми (одно исследование), длительность исследования составляла менее двух недель (одно исследование), данные основывались на одной и той же выборке (два исследования) или исследования включали пациентов с психическими расстройствами (два исследования). В результате осталось 13 исследований, соответствующих критериям включения (рис. 1) 15, 20-30, 40. Мы не обнаружили других исследований для включения в мета-анализ по данным обзорных статей.

Всего мы обнаружили 13 рандомизированных исследований, сравнивавших применение антипсихотиков с плацебо в лечении больных с основным диагнозом алкогольной зависимости, с количеством пациентов 1593 (Табл.1). Все исследования были проведены на высоком методологическом уровне в соответствии с Кокрановскими критериям риска систематических ошибок (Cochrane Risk of Bias Criteria (Cochrane Collaboration, http://www.cochrane.org/). Все исследования были двойными слепыми и плацебо-контролируемыми, и дизайн исследований включал требуемые детали. Кроме того, мы анализировали только данные исследований с намерением применить вмешательство (например, минимум одна принятая доза или минимум одна контрольная оценка состояния соответственно). Все исследования были опубликованы на английском языке. Восемь из 13 исследований имели спонсорами производственные компании (индустрия). Шесть из 13 исследований проводились в Соединенных Штатах. Средняя продолжительность исследований составила 18,5 недель; 8 исследований длились от 2 до 12 недель и 5 – от 26 до 52 недель, размер выборки колебался от 20 до 299, при этом в каждой рандомизированной группе было 10-150 участников. За исключением двух исследований 27, 28, в которых не упоминались критерии диагностики, диагноз алкогольной зависимости ставился в соответствии со стандартизованными диагностическими критериями, включая DSM IV (9 исследований), DSM III R (1 исследование) или МКБ-10 (1 исследование). Средний возраст пациентов составил 43,7 года, 73,3% составили мужчины и 77,2% были белыми. Уровень употребления испытуемыми алкоголя при включении в исследование отличался: завершенная детоксикация (6 исследований), полное воздержание от приема алкоголя (1 исследование), воздержание длительностью 1-7 дней (3 исследования), интенсивное потребление алкоголя при условии содержание алкоголя в крови 0.00 при подписании информированного согласия (1 исследование), незавершенная детоксикация (1 исследование) и продолжающееся употребления алкоголя (1 исследование).