Антипсихотики в лечении алкогольной зависимости: систематический обзор и мета-анализ плацебо-контролируемых клинических испытаний (стр. 4 )

Прерывание лечения (с учетом всех причин) и изученные побочные эффекты отмечались значимо чаще при лечении антипсихотиками по сравнению с плацебо. Для антипсихотиков, применявшихся в объединенной выборке, показатель частоты прерывания лечения (среднее ± стандартное отклонение), с учетом всех причин составил 36.4%±20.2% в группе антипсихотиков и 28.6%±15.3% в группе плацебо, показатель ЧБНЛ составил 14. Что касается отдельных препаратов, лечение арипипразолом и флупентиксола деканоатом коррелировало с более высокой частотой прерывания лечения (с учетом всех причин), по сравнению с плацебо. С другой стороны, частота прерывания лечения в связи с побочным действием значимо не отличалась для антипсихотиков, применявшихся в объединенной выборке, по сравнению с плацебо, но арипипразол давал более высокую частоту прерывания лечения в связи с побочными эффектами по сравнению с плацебо. Сонливость, повышение аппетита и сухость во рту отмечались значимо чаще при лечении антипсихотиками по сравнению с плацебо. Однако следует учитывать, что на этот показатель могло влиять дополнительное назначение бензодиазепинов, сонливость отмечалась значимо чаще у пациентов, получавших арипипразол и кветиапин, по сравнению с плацебо. Повышенный аппетит и сухость во рту наблюдались значимо чаще у пациентов, получавших кветиапин по сравнению с плацебо. При анализе частоты одного и более побочных эффектов, тревоги/депрессии и бессонницы не было значимых различий для антипсихотиков, применявшихся в объединенной выборке, по сравнению с плацебо, но эти явления отмечались значимо чаще при лечении арипипразолом по сравнению с плацебо.

Хотя у пациентов с алкогольной зависимостью подтверждена низкая приверженность к режиму медикаментозного лечения, что может ограничивать эффективность лекарственных вмешательств 41, по данным настоящего мета-анализа не отмечено различий приверженности в группах, получавших антипсихотики (в объединенной выборке и по отдельности), по сравнению с плацебо. Однако в анализированных исследованиях использовались инструменты измерения приверженности, основанные на самооценке, что делает эти результаты малодостоверными 42. Ни в одном из этих исследований не использовались такие методы, как подсчет таблеток, информация от близких пациента, клинические шкалы, мониторинговая система побочного действия лекарств или определение концентрации препаратов в крови. Хотя антипсихотики в форме депо считаются повышающими приверженность к лечению, флупентиксола деканоат не показал превосходства над плацебо по уменьшению частоты рецидивов алкогольных расстройств. Более того, применение флупентиксола деканоата коррелировало с увеличением количества дней потребления алкоголя. Эта негативная тенденция может быть связана с постоянной блокадой дофаминовых рецепторов, не корректируемой активностью других рецепторов, что отмечается при лечении антипсихотиками первого поколения в отличие от второго поколения 43. Эти результаты совпадают с данными рандомизированного клинического исследования безопасности и эффективности инъекционного рисперидона длительного действия (RIS-LAI) по сравнению с зуклопентиксолом депо при лечении шизофрении, сочетающейся с расстройствами вследствие приема психоактивных веществ (ПАВ). В этом исследовании у пациентов, получавших RIS-LAI, отмечался более низкий уровень потребления ПАВ, включая никотин, алкоголь, каннабис, кокаин и опиаты, а также более высокая приверженность к программе лечения расстройств, связанных с употреблением ПАВ по сравнению с пациентами, получавшими зуклопентиксол депо 44. Однако Loebel et al. 45 показали, что RIS-LAI не превосходил плацебо по влиянию на употребление кокаина или влечение к нему у пациентов с кокаиновой зависимостью без проявлений психоза. Эти результаты показывают, что влияние антипсихотика второго поколения в форме депо на употребление ПАВ может отличаться для разных ПАВ. Поэтому будущие исследования применения антипсихотиков второго поколения в форме депо в лечении пациентов с основным диагнозом алкогольной зависимости, должны исключить вероятность того, что их низкая эффективность связана с отсутствием приверженности к приему антипсихотиков.

Нами не обнаружено рандомизированных клинических испытаний (антипсихотики по сравнению с плацебо или другими вмешательствами), изучавших пациентов с двойным диагнозом алкогольной зависимости и шизофрении. По данным двух рандомизированных клинических испытаний (кветиапин по сравнению с плацебо) при лечении пациентов с двойным диагнозом алкогольной зависимости и биполярного расстройства не обнаружено различий уровня потребления алкоголя между пациентами, получавшим кветиапин или плацебо 46, 47. По данным нерандомизированных клинических испытаний, включавших пациентов с двойным диагнозом алкогольной зависимости и психоза, клозапин превосходил по уменьшению частоты рецидивов алкогольных расстройств антипсихотики первого поколения, а также оланзапин или рисперидон 48-50.

Основное ограничение настоящего мета-анализа ‑ это малое количество исследований и испытуемых. Обнаружено только по одному исследованию с применением амисульприда или флупентиксола деканоата, а другим антипсихотикам было посвящено только по 2-3 исследования. Совсем не было исследований с применением клозапина, который особенно хорошо показал себя при лечении пациентов с двойным диагнозом при шизофрении51. Однако, учитывая побочное действие этого препарата, клозапин не станет распространенным препаратом выбора для пациентов, злоупотребляющих ПАВ и не страдающих психозом или биполярным расстройством. Кроме того, только в 4 из 13 исследований рандомизация охватывала более 100 пациентов. И все же, по данным 4 исследований, включавших 105-150 пациентов в каждой подгруппе, показатели употребления ПАВ не отличались в зависимости от приема антипсихотика или плацебо.

Кроме того, исследования характеризовались гетерогенностью и, в частности, основные показатели, так же, как и показатели эффективности в отношении алкогольных расстройств, довольно существенно различались в разных исследованиях. Например, 2 исследования 15, 24 изучали биологическую реактивность на стимулы, ассоциированные с действием алкоголя, как основной показатель исходов, у испытуемых, не обращавшихся за лечебной помощью. В то же время отсутствуют систематические научные данные, рассматривающие реактивность на стимулы, ассоциированные с действием алкоголя, как предиктор исходов лечения пациентов с алкогольной зависимостью. Нехватка согласующихся показателей в разных работах подчеркивает необходимость стандартизации исходов в будущих исследованиях. В частности, соответствующие основные показатели исходов должны применяться для оценки лекарственных средств, предназначенных для лечения алкогольной зависимости. Следует отметить, что Администрация по контролю качества пищевых продуктов и лекарств США указала, что «процент испытуемых, не допускающих дней интенсивного потребления алкоголя» должен быть основным показателем третьей фазы клинических испытаний препаратов для лечения алкогольной зависимости 52. Этот показатель включен в обязательные требования к фармацевтическим компаниям, желающим получить от Администрации по контролю качества пищевых продуктов и лекарств рекомендации по применению тех или иных препаратов при алкогольной зависимости. Однако этот показатель оценивался только в одном 23 из 6 исследований, результаты которых опубликованы после 2006 года. Кроме того, основные результаты характеризовались существенной гетерогенностью. Все же следует отметить, что гетерогенность была связана только с исследованиями, показавшими негативные результаты для антипсихотиков. Эти данные показывают, что, несмотря на то, что идентичность влияния антипсихотиков и плацебо на основной показатель исхода не полностью подтверждена в связи с гетерогенностью результатов, возможная систематическая ошибка изученных исследований может приводить к переоценке действия антипсихотиков, а не к его недооценке. Кроме того, отсутствие преимущества антипсихотиков в уменьшении частоты рецидивов алкогольных расстройств было подтверждено в 14 аналитических исследованиях чувствительности, которые оценивали влияние возможных вмешивающихся факторов: дизайна исследования, характеристик пациентов и переменных, относящихся к лечению. При этом 1 анализ показал учащение рецидивов в одном из исследований депо формы антипсихотика первого поколения. Кроме того, за исключением одного анализа неклинических исследований, все другие анализы результатов в подгруппах характеризовались гетерогенностью.

Еще одно ограничение данного мета-анализа состоит в том, что большинство исследований не включают важные показатели исхода, такие как психиатрические симптомы и побочное действие. У пациентов с алкогольной зависимостью часто отмечаются сопутствующие симптомы, например, депрессия или тревога, и эти психиатрические симптомы могут осложнять течение алкогольной зависимости 53. Однако, хотя некоторые антипсихотики второго поколения обладают антидепрессивным и антитревожным эффектами 17-19, отсутствовали данные об этих эффектах при лечении пациентов с основным диагнозом алкогольной зависимости. В этом контексте остается также невыясненным, до какой степени сопутствующие психотерапия и фармакотерапия в подгруппах плацебо и антипсихотиков могли влиять на потенциальное антипсихотические действие. Однако поскольку при лечении пациентов с основным диагнозом алкогольной зависимости антипсихотики не назначаются без других видов лечения, эта особенность дизайна исследования даже повышает уровень обобщаемости полученных данных.

Последнее время считается, что расстройства, вызванные употреблением ПАВ, включают симптоматику импульсивности и компульсивности, которая запускает цикл зависимости, включающий 3 стадии: запой/интоксикация, отмена/негативный аффект и озабоченность/предвосхищение (влечение к ПАВ) 13, 14. Последующие исследования антипсихотиков для лечения пациентов с основным диагнозом алкогольной зависимости должны оценивать исходы каждой стадии цикла зависимости (например, интоксикацию, состояние отмены и влечение), а также соответствующие психопатологические симптомы. Хотя рецидив может оставаться адекватным показателем общей эффективности медикаментозных вмешательств при алкогольной зависимости, есть необходимость в стандартизации определений. Кроме того, исследования необходимо проводить в подгруппах пациентов с разными сроками воздержания от алкоголя и с разными формами алкогольного поведения. В изученных исследованиях исходные характеристики потребления алкоголя отличались у разных пациентов, а данные о длительности воздержания отсутствовали, что также ограничивало качество выводов этих исследований. И, наконец, длительность 8 из 13 исследований, включенных в данный мета-анализ, составляла 12 недель или меньше, а необходимы данные о долгосрочной эффективности и безопасности, несмотря на то, что не было выявлено различий основных показателей эффективности в краткосрочных исследованиях по сравнению с более длительными.