Таким образом, усиление синтеза провоспалительных и угнетение противовоспалительных цитокинов в III триместре неосложненной беременности свидетельствуют о том, что развязывание родовой деятельности связано с повышением продукции цитокинов, стимулирующих фагоцитарные клетки и NK.
Пятая глава посвящена изучению состояния иммунной системы 28 женщин с развившейся родовой деятельностью при физиологически протекавшей беременности. Изучение параметров иммунитета показало, что с началом родовой деятельности уровень CD3+- и CD4+-лимфоцитов достоверно возрастает (P<0,05) (рис.7), а уровень Т-супрессоров/цитотоксических лимфоцитов достоверно снижается до 23,6 ± 0,7% (P<0,01). Уровень В-лимфоцитов практически не изменялся, наблюдалась лишь тенденция к повышению этого показателя. К этому времени концентрация IgG снизилась в 1,15 раза (P<0,05), IgA - в 1,2 раза (P<0,05), IgM - до 124±8,8 мг/% (P<0,05). Содержание лимфоцитов с маркерами активации с началом родовой деятельности также претерпевало изменения. Так, уровень лимфоцитов с маркером поздней активации CD71+ (P<0,05) и CDHLADR+ (P<0,05) снизился, а содержание CD95+ повысилось (P<0,01).
Потенциальными стимуляторами сократительной деятельности миометрия являются простагландины Е2 и F2α.
Рис. 7. Показатели иммунитета у женщин при развитии физиологически протекающей родовой деятельности
Именно они считаются основными факторами инициации родов. Биосинтез и метаболизм простагландинов в гестационных тканях регулируется непосредственно цитокинами. Наши исследования показали, что концентрация IL-1β и TNFα в сыворотке крови женщин, находящихся в предродовом периоде увеличивается (табл. 2). Предполагают, что важную роль в инициации родового акта может играть снижение продукции в синцитиотрофобласте перед родами растворимого рецептора TNFRI [Slliтoya К. еt al., 1999].
Таблица 2.Уровень цитокинов при развитии родовой деятельности
Цитокин (пг/мл) | III триместр физ. бер., n=28 | Роды, n=28 | Р |
IL-1β | 185 ± 19,0 | 274,7 ± 12,8 | P<0,01 |
IL-4 | 140± 18,4 | 32,7 ± 2,3 | P<0,001 |
IL-6 | 54,4 ± 2,9 | 87,5 ± 5,3 | P<0,01 |
IL-8 | 19,5 ± 1,9 | 221 ± 15 | P<0,001 |
IL-10 | 39,8 ± 2,0 | 26,7 ± 1,9 | P<0,01 |
TNFα | 48,3 ± 3,1 | 60,5 ± 2,5 | P<0,05 |
INFγ | 31,4 ± 2,4 | 27,8 ± 1,5 |
Высокий уровень этого рецептора на протяжении всего гестационного процесса может эффективно блокировать высокие дозы TNFα, а снижение уровня TNFRI перед родами, по-видимому, способствует накоплению свободного TNFα (стимулирует, таким образом, синтез простагландина F2α, приводя к инициации сокращения матки). Концентрация IL-4 снизилась практически в 4 раза (P<0,001). Параллельная картина наблюдается в секреции IL-10, P<0,01. Данный факт, по-видимому, связан с тем, что IL-4 снижает продукцию простагландинов децидуальными клетками, вызывая усиление синтеза IL1RA. Многие авторы придерживаются мнения о том, что своевременные роды ассоциируются с угнетением или полным подавлением выработки противовоспалительных факторов, что ведет к развитию воспалительных реакций, необходимых для благополучного течения родов [Benian A. et. al.,2002].
Как видно из таблицы 2, наступление родов характеризуется достоверным увеличением уровня IL-6 по сравнению с последним триместром беременности (Р<0,01). Такая зависимость связана с влиянием IL-6 на уровень эндотелина, который также является потенциальным активатором сократительной активности миометрия [Kane S. et. al.,2004]. Менее изучен вопрос системной продукции хемокинов в процессе родового акта. По нашим данным, экспрессия IL-8 возрастает более чем в 11 раз (Р<0,001). Этот факт, по-видимому, свидетельствует о вовлечении IL-8 в ремоделирование соединительных тканей, которое имеет место при созревании шейки матки непосредственно перед началом родов. Эту гипотезу подтверждает усиление экспрессии рецепторов IL-8 в тканях плаценты и миометрия непосредственно после инициирования родов [ А. и др., 2006]. Содержание INFγ, в отличие от других цитокинов, претерпевало незначительные изменения, однако по сравнению с III триместром наблюдалось их снижение (Р<0,05). Вероятно, содержание этого цитокина определяется не только секреторной функцией клеток иммунной системы, но и активностью других клеточных типов, например, синцитиотрофобласта и децидуальных клеток. Сниженный уровень INFγ в этом случае, скорее всего, отражает нарушение синтетической функции клеток самой плаценты [ М., 2007]. Другим возможным объяснением может быть их повышенная утилизация.
Таким образом, повышение к моменту родов уровня провоспалительных цитокинов, наряду со снижением продукции гестационными тканями противовоспалительных цитокинов, является мощным фактором регуляции продукции простагландинов, определяющих развитие сократительной деятельности миометрия матки в родах.
Шестая глава посвящена исследованию иммунной системы у беременных женщин при воздействии неблагоприятных факторов. Обследованы 74 женщины, беременность которых осложнилась ГВИ: из них 26 беременных в I триместре, 24 – во II и 24 – в III. При анализе относительных значений выявлена тенденция к снижению уровня CD3-клеток. Количество субпопуляций Т-лимфоцитов у женщин с ГВИ также имело тенденцию к снижению в I триместре, а относительное число Т - хелперов (СD4+) в III триместре беременности достоверно снижалось (P<0,05). Что касается Т-супрессоров, то в динамике беременности отмечалась достоверное снижение их количества (Р< 0,01).
Уровень В-лимфоцитов достоверно возрастал (p<0,05) начиная с I триместра, достигая максимального значения во II триместре (P<0,05), оставаясь на этом уровне до предродового периода. При этом наблюдалась дисиммуноглобулинемия: снижение содержания IgG в I триместре в 1,5 раза (P<0,01), во II и III триместрах – в 1,3 раза (P<0,05). Содержание IgA и IgM достоверно повышалось на всем протяжении гестации (P<0,05). Повышенный уровень IgA и IgM, по данным ряда авторов, связан с синтезом В-лимфоцитов неполных иммуноглобулинов [ А., 2008].
На фоне обострения ГВИ в метаболизме фетоплацентарного барьера происходят существенные нарушения. В первую очередь резко подавляется синтез ведущих плацентарных гормонов – эстриола, эстрадиола, дегидроэпиандростерона и прогестерона, что способствует снижению уровня Т-супрессоров в III триместре беременности ( Ю. и др., 2006). По данным ряда авторов, ГВИ способствуют повышению в крови уровня кортизола и серотонина, что приводит к повреждению клеточных мембран лимфоцитов, появлению признаков «текучести» клеточных мембран лимфоцитов ( А., 2006).
Уровень CD16+-клеток при ГВИ был достоверно выше, чем у женщин с неосложненной беременностью (P<0,05). Как известно, во время беременности вырабатывается ряд факторов, супрессирующих NK-активность лимфоцитов матери. Во многом это связано с созреванием и дифференцировкой различных тканей и, как следствие, с усилением антигенной стимуляции.
Нами выявлено повышение содержания циркулирующих иммунных комплексов в периферической крови беременных с ГВИ, накопление которых начинается с I триместра (P<0,01). В то же время фагоцитарная активность достоверно снижена, причем сниженный уровень фагоцитоза наблюдается в течение всего гестационного периода (P<0,05). У женщин с осложненной ГВИ беременностью уровень С3 достоверно повышается (P<0,01). Согласно данным литературы, значение системы комплемента в поддержании беременности до конца не выяснено. Показано, что при интенсивной реакции организма на ГВИ в клеточных мембранах лимфоцитов и нейтрофилов выявляется активная реакция на ганглиозиды. Это предопределяет частичную инактивацию распространения и размножения вируса герпеса внутри нейтрофилов. Вероятно, этим же можно объяснить и факт подавления фагоцитоза (P<0,01) и повышения уровня белков острой фазы - С - реактивного белка и лактоферрина (P<0,01).
При гестационном периоде, осложненным ГВИ, наблюдалось снижение количества CD25+- (P<0,05), CD71+- и CDHLADR+-клеток (P<0,01). При этом уровень лимфоцитов с рецептором к апоптозу был достоверно выше (30,3 ± 1,5, 30,9 ± 1,3 и 36,5 ± 1,5%), чем у женщин с нормальной беременностью (26,7±1,15, 24,8±1,1 и 28,6±1,3%) (P<0,01). Обнаруженная при ГВИ реакция усиления апоптоза лимфоцитов периферической крови является вполне адекватной и, скорее всего, обусловлена необходимостью элиминации пула активированных и коммитированных Т-хелперов.
Что касается провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, то в I триместре осложненной беременности содержание IL-6 и IL-8 было соответственно в 1,6 и 1,2 раза выше, чем при физиологической беременности (Р<0,01 и Р<0,05), а IL-1β - в 1,3 раза (Р<0,05). Концентрация противовоспалительных цитокинов IL-4 и IL-10 снижалась соответственно в 1,4 и 1,3 раза (Р < 0,05 в обоих случаях), что согласуется с данными других авторов. Противоспалительные цитокины в ранних сроках беременности синтезируются в незначительном количестве, обеспечивая динамическое равновесие между процессами инвазии и отторжения трофобласта. При нарушении цитокинового баланса с преобладанием провоспалительных факторов возможно нарушение нормального развития трофобласта, обусловливающее риск прерывания беременности в раннем сроке ( Н. и др., 2004). Концентрация IFNγ в I триместре у женщин с ГВИ была выше, чем в группе сравнения в 1,5 раза (P<0,01). По данным литературы, избыточная продукция интерферонов угнетает секрецию факторов, необходимых для роста и дифференцировки трофобласта ( М. и др., 2008).
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7 8 |
Основные порталы (построено редакторами)