Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на эндотелиальную функцию, оксидантную и антиоксидантную системы у больных инфарктом миокарда (стр. 2 )

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В исследование включено 100 больных в остром периоде инфаркта миокарда, средний возраст пациентов составил 62,5+2,2 года. Все пациенты давали согласие на участие в исследовании. Критериями исключения являлись: давность ИМ более 48 часов; нарушения ритма сердца (постоянная форма мерцательной аритмии, av-блокада II-III ст.); пороки сердца с регургитацией 2-3 ст.; облитерирующий атеросклероз магистральных артерий; поражение периферических нервов различного генеза; сахарный диабет 1 типа; воспалительные заболевания за 1 месяц до включения в исследование; заболевания, которые значительно могли влиять на прогноз.

Все больные были разделены на 2 сравнимые группы, в зависимости от выявления у них сопутствующего сахарного диабета 2 типа. С учетом возраста, пола, факторов риска, длительности ИБС, глубины и локализации ИМ группы пациентов достоверно не различались.

В первую группу было включено 50 пациентов, не имеющих СД 2 типа. В зависимости от проводимой терапии данные пациенты были разделены на 2 подгруппы. I подгруппу составили 25 больных, которые в составе комплексной терапии получали зофеноприл («Зокардис», фирма «Берлин-Хеми», Германия) в дозе 15-60 мг/ сутки. Препарат назначался с момента стабилизации гемодинамики в 1-2-е сутки ИМ. Начальная доза зофеноприла составила 7,5 мг 2 раза в сутки. В процессе титрования подбиралась наибольшая переносимая доза, при этом, целевой была доза 30 мг 2 раза в сутки.

Во II подгруппу вошли 25 пациентов, которым проводилась традиционная терапия ИМ с включением каптоприла («Капотен», фирма «Акрихин», Россия) начиная с дозы 6,25 мг 3 раза в сутки и последующим увеличением ее до 37,5–150 мг в сутки в 3 приема.

Вторую группу составили 50 больных, у которых был выявлен сопутствующий СД 2 типа. Средняя продолжительность сахарного диабета составила 7,8±3,4 года. Исходный уровень гликемии натощак в данной группе в среднем составил 7,4±2,2ммоль/л, постпрандиальный - 10,8±2,4ммоль/л.

Пациенты также были разделены на 2 подгруппы: 25 пациентов составили I подгруппу, получавшие зофеноприл и 25 человек II подгруппу, получавшие каптоприл. ИАПФ назначались в тех же дозах, что и в первой группе. Для коррекции гипергликемии назначались пероральные сахароснижающие препараты из группы сульфонилмочевины или их комбинация с бигуанидами.

Общий срок наблюдения за пациентами, составил 180±2 дня.

Анализ состояния больных проводился в 3 этапа: в 1-2 сутки госпитализации, на 25-е сутки (перед выпиской из стационара) и через 6 месяцев от развития ИМ. Пациентам проводились общеклиническое обследование, эхокардиография на аппарате «VIVID 5» GE, суточное мониторирование ЭКГ, а также ряд специальных методик по определению сывороточной концентрации ацилгидроперекисей (АГП), активности антиоксидантных ферментов в эритроцитах крови – супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГПО) спектрофотометрическим методом на спектрофотометре SPECORD 205 фирмы AnalytikJena (Германия), определение общей антиоксидантной активности сыворотки (ОААС) методом хемилюминесценции. В качестве показателей функционального состояния эндотелия нами исследовались параметры микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии, активность фактора Виллебранда, уровнь конечных метаболитов оксида азота (NO) - (нитритов/нитратов) в плазме крови. Интенсивность воспаления оценивали по концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови иммунометрическим методом. Состояние клеточной защиты по уровню белков теплового шока (БТШ) – HSP70 в лимфоцитах периферической крови методом вестерн-блот-анализа. Исследование уровня HSP70 и нитритов/нитратов проводилось в лаборатории молекулярных механизмов адаптации института общей патологии и патофизиологии РАМН.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ SPSS 15.0. Для описания количественных признаков, соответствующих параметрическому распределению, рассчитывались среднее значение признака (М), стандартное отклонение (SD). Значения представлены в форме М±SD. В случае относительно небольшого объема выборки использовался его непараметрический аналог – критерий Манна–Уитни–Вилкоксона. Статистическая значимость качественных показателей проверялась с помощью критерия МакНемара для дихотомических переменных. Корреляционный анализ был проведен с помощью определения коэффициента корреляции по Пирсону.

Результаты исследования и их обсуждение

При анализе исходного состояния центральной гемодинамики было установлено, что значения конечного систолического (КСО) и диастолического объемов (КДО) достоверно выше, а фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) – ниже в группе пациентов с сопутствующим СД 2 типа (Таблица № 1). При оценке диастолической функции (ДФ) ЛЖ обнаружено, что наиболее неблагоприятный еë псевдонормальный тип чаще выявлялся у пациентов 2-й группы: 40% против 22% в 1-й группе (p<0,001). Эти изменения отражают более выраженное раннее ремоделирование ЛЖ у пациентов с СД 2 типа.

Наджелудочковая экстрасистолия (НЖЭ), наджелудочковая и желудочковая тахикардия (НЖТ) были выше (p<0,01) в группе больных с СД 2 типа. Пароксизмы мерцательной аритмии зафиксированы у 10% и 16% пациентов. Ишемические события в виде депрессии и/или элевации сегмента ST регистрировались у 30% и 38% пациентов 1-й и 2-й группы соответственно.

Исходно у всех обследованных больных отмечалось достоверное снижение среднего показателя микроциркуляции (ПМ), индекса эффективности микроциркуляции (ИЭМ), с одновременным повышением эндотелиальной активности (α/3СКО) и внутрисосудистого сопротивления (АCF/ПМ), что отражает гиперактивность нейрогормональных систем, уменьшение тканевого кровотока и повышение вазомоторной активности микрососудов.

В остром периоде ИМ в обеих группах регистрировался серьезный дисбаланс между активными и пассивными механизмами регуляции кровотока, в сторону возрастания пассивных модуляций, нарушение притока и оттока крови в системе микроциркуляции. У большинства больных как 1-й (52%), так и 2-й группы (32%) определялся спастический компонент, при котором имеет место активация САС и дисфункция эндотелия с преобладанием вазоконстрикторных агентов, у 16% и 12% пациентов выявлена гиперемия капиллярного звена. Более тяжелые нарушения системы микроциркуляции, проявляющиеся стазом и застоем тока крови на уровне капилляров обнаружены у 16% и 8% пациентов 1-й группы и у 32% и 20% больных 2-й группы. Эти данные свидетельствуют о значительном вкладе СД в формирование и поддержание микроциркуляторных расстройств (Таблица № 2).

Важнейшую роль в развитии и поддержании сосудистого повреждения как при ИМ, так и СД 2 типа играет оксидативный стресс. Выявлена высокая активность процессов перекисного окисления липидов в виде повышения уровня ацилгидроперекисей, по сравнению с нормальными значениями, на 54% в первой группе и на 87,5% во второй группе (p<0,001). При этом активность эритроцитарного фермента антиоксидантной защиты - супероксиддисмутазы была сниженной по сравнению с нормой: в первой группе на 4,6%, во второй группе на 13,2% (p<0,05), что свидетельствует о срыве протективных механизмов в остром периоде ИМ, особенно у пациентов с сочетанной патологией. Однако активность второго фермента антиоксидантной защиты – глутатионпероксидазы, была не столь однозначной. Так в первой группе активность ГПО была выше нормальных значений на 5,9%, тогда как во второй группе была снижена на 20,6% (p<0,001). Этот разброс свидетельствует о его высокой лабильности, что подтверждается существенными колебаниями концентраций ферментативного глутатионзависимого пула (Таблица № 3).

Общая антиоксидантная активность сыворотки (ОААС) у пациентов как первой, так и второй группы была значительно повышена, что свидетельствует о мобилизации антирадикальной защиты в остром периде ИМ. При этом активность антиоксидантной системы у больных СД была менее выраженной.

Исследование исходного уровня активности фактора Виллебранда (ФВб), нитритов/нитратов и С-реактивного белка (СРБ) выявило их увеличение в обеих группах (Таблица № 4, 5). Прогностическая значимость этих показателей подтверждается наличием достоверных корреляционных связей активности фактора Виллебранда с ФВ ЛЖ (r=-0,26; р=0,01) и показателями микроциркуляторного русла (r= от-0,33 до-0,38: p<0,001), а также с показателями свободнорадикального окисления липидов и системного воспаления: с АГП (r=0,31; р=0,002), ГПО (r=-0,29; р=0,003), СРБ (r=0,2; р=0,042), что указывает на взаимовлияние нарушений микроциркуляции, оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции и системного воспаления. А наличие достоверных зависимостей ФВ ЛЖ с основными показателями микроциркуляции: с ПМ (r=0,32; р=0,001), эндотелиальной активностью (r=-0,34; р=0,001), индексом эффективности микроциркуляции (r=0,35; р<0,001), внутрисосудистым сопротивлением (r=-0,22; р<0,05) и с уровнем гликемии (r=-0,34; p=0,001) свидетельствую о том, что изменения центральной гемодинамики при ИМ играют важную роль в формировании микроциркуляторных нарушений, особенно на фоне сопутствующего СД 2 типа. Обнаружена также прямая взаимосвязь средней силы функционального класса сердечной недостаточности по NYHA с частотой выявления застойного и стазического типов микроциркуляции (r=0,39, p=0,001) и (r=0,25, p=0,05).

Можно сказать, что при развитии острого ИМ, за счет гиперактивации РААС и САС, нарастает эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, с включением компенсаторных механизмов. Базальная мембрана эндотелиоцитов начинает синтезировать биологически активные вещества, такие как: фактор Виллебранда, оксид азота, С - реактивный белок, ферменты антиоксидантной защиты (СОД, ГПО). Сопутствующий СД 2 типа увеличивает число неблагоприятных предикторов, что ведет к возрастанию у этих больных риска развития осложнений в остром и отдаленном периодах ИМ.

При оценке эффективности проводимого лечения учитывалось клиническое состояние больных, необходимость антиангинальной терапии, результаты холтеровского мониторирования ЭКГ (количество и продолжительность эпизодов ишемической депрессии сегмента ST), прогрессирование сердечной недостаточности, возникновение постинфарктной стенокардии, рецидив/повторный ИМ, летальный исход и были приняты три градации: хорошая, удовлетворительная, неудовлетворительная.