Патофизиологические особенности углеводного, липидного обменов и функции эндотелия у женщин в перименопаузе (стр. 2 )

Обследование и наблюдение проводилось с сентября 2006г по май 2009 г. Дизайн исследования представлен ниже.

Рис. 1 Дизайн исследования

Средний возраст обследованных женщин составил 46,7±3,1 лет. Группы полностью сопоставимы по возрасту.

Большинство женщин во всех группах обратились за помощью либо с проявлениями климактерического синдрома (около 50% обратившихся) либо с нарушениями менструального цикла (от 11% до 22% обратившихся). При анализе экстрагенитальных заболеваний у обследованных женщин выявлено большое число заболеваний сердечно-сосудистой системы. Характерно увеличение количества заболеваний с увеличением индекса массы тела (от 20% в группе с нормальным ИМТ к 50% в группе с ИМТ>35). В группе с ожирением 2ст. и более были случаи ОНМК и ИБС.

При анализе анамнестических данных по состоянию менструальной функции выявлено, что группы были однородны по возрасту наступления менархе (12,8-14,1 год). Нарушения менструальной функции в репродуктивном возрасте так же встречались одинаково часто во всех группах и составили около 20%. Нарушения менструальной функции при обследовании в группах исследования были так же сопоставимы.

При анализе гинекологических заболеваний обращает внимание большое число случаев гиперпластических процессов эндометрия у женщин второй клинической группы (до 40%), в то время как в группе сравнения этот показатель составил 15%, а в первой и третьей клинических группах 26,2% и 22,2% соответственно. Хронические воспалительные заболевания органов малого таза реже встречались у женщин 3й группы (5,6%) к 15% в группе сравнения и второй клинической группах и 9,5% в первой клинической группе. Замечена закономерность увеличения случаев генитального эндометриоза  с  увеличением ИМТ, в 3 раза в 1й и 2й клинических группах (15 и 16% соответственно) и в 5 раз (27,8%) в 3й клинической группе по отношению к группе сравнения (5%). Миома тела матки, наоборот, чаще встречалась у женщин группы сравнения (45%) и около 30% в клинических группах.

Проведенный анализ таких показателей репродуктивной функции, как число беременностей и их исходы, различий между изучаемыми группами не выявил. Обращает внимание количество рожденных крупных детей в 3й клинической группе (27,7%) к 16 % в первой и второй клинических группах и 10% в группе сравнения.

       Комплекс диагностических и лечебных мероприятий составил:

клиническое исследование, лабораторные методы, патогенетическая коррекция гормональных и метаболических нарушений.

При общеклиническом обследовании у женщин оценивали характер телосложения, состояние кожи, сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной и других систем. Объективным исследованием у всех обследованных женщин устанавливали тип телосложения и степень ожирения, определяя индекс массы тела (ИМТ) по G. Brey (1978): ИМТ = масса тела, в кг / (длина тела, в м).

Для определения выраженности ожирения использовалась классификация, рекомендованная в 1995 году Всемирной организацией здравоохранения.

Для определения типа ожирения использовали измерение ОТ, вычисление соотношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ). У женщин соотношение ОТ/ОБ больше 0,85 (по данным ВОЗ, 1998г) и/ или ОТ более 80см (по данным IDF, 2005г) свидетельствует об абдоминальном типе ожирения.

Для изучения гормонального фона всем обследованным женщинам в начале исследования  определяли уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), эстрадиола (Е2), прогестерона, тестостерона. Определение концентрации гормонов в сыворотке проводили иммунохемилюминесцентным методом на автоматическом анализаторе “Аrthiteсt” (США) с использованием реактивов фирмы “Abbot” (США).

Для оценки состояния углеводного обмена в первую очередь всем женщинам определяли уровень глюкозы венозной плазмы натощак на аппарате «Vitalab Flexor» (США) гексокиназным методом с использованием реактивов фирмы «BioCon» (Германия). Вторым этапом проводили пероральный нагрузочный тест для определения состояния углеводного обмена (пероральный тест толерантности к глюкозе).

Стандартный ПТТГ проводили с нагрузкой 75г глюкозы. Утром, после полного голодания в течение 8-14 ч, у обследуемой брали кровь из кубитальной вены для определения глюкозы в плазме. За 15 минут до исследования пациентка находилась в спокойном состоянии, в удобном положении сидя. Затем она выпивала 75г глюкозы, растворенной в 250-300 мл воды за 5 мин, для уменьшения рвотного рефлекса в раствор добавляли несколько капель лимонного сока или небольшое количество лимонной кислоты. После чего через 2 ч вновь производили забор крови из периферической вены и определяли уровень глюкозы в плазме. Параллельно определяли уровень инсулина натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой на автоматическом иммуноферментном анализаторе «Personal Lab» (Италия) с использованием реактивов фирмы «Diagnostic System Laboratories» (США).

Оценку степени инсулинорезистентности (ИР) и общего секреторного ответа на стимуляцию глюкозой производили на основании описанных в литературе индексов. Нами использовались 2 индекса: НОМА-IR и Caro. Математические модели взаимодействия базальных показателей глюкозы и иммунореактивного инсулина плазмы, которые S. M. Haffner и соавт. (1996) назвали моделями гомеостаза – HOMA-IR (Homeostasis Model of Assessment Resistance Index) для оценки инсулинорезистентности исчисляются по формуле: НОМА-IR = инсулин базальный (мкЕд/мл) x глюкозу базальную (ммоль/л)/22,5. В норме индекс НОМА равен 1-2, пограничные значения составляют 2-4. Чем выше индекс НОМА, тем ниже чувствительность к инсулину и, следовательно, больше степень ИР (по этому тесту можно судить о динамике снижения ИР при проводимой терапии) ( с соавт., 2006).

S. F. Саrо (1991) считает, что достаточно достоверным критерием наличия инсулинорезистентности является снижение отношения концентрации глюкозы крови натощак (ммоль/л) к уровню ИРИ (мкЕд/мл) ниже 0,33. Индекс ИР натощак (S. F. Caro, 1991):

Caro = глюкоза базальная (ммоль/л)/ инсулин базальный (мкЕд/мл);

Состояние липидного обмена оценивали в плазме крови женщин, взятой у них натощак из локтевой вены не менее чем через 12 часов после последнего приема пищи. Содержание липидов крови определяли на аппарате «Vitalab Flexor» (США) с использованием реактивов фирмы «La Roche»: липопротеиды высокой и низкой плотности (ЛПВП, ЛПНП) – гомогенным методом, общий холестерин (ОХС) и триглицериды (ТГ) – энзиматическим колориметрическим методом. Содержание ЛПОНП оценивали по формуле Фривальда: ЛПОНП = ТГ/2,2. Концентрация липидов в крови оценивалась дважды за время исследования: в начале и через 6 месяцев на фоне проводимой терапии.

       Для оценки соотношения атерогенных и антиатерогенных фракций ХС использовали предложенный холестериновый коэффициент атерогенности (КА), рассчитываемый по формуле: КА = (ОХС – ЛПВП)/ЛПВП. КА равный и более 3,0 ассоциируется с повышенным риском развития атеросклероза.

Помимо анализа полученных данных мы учитывали тип дислипидемических изменений на основании классификации гиперлипопротеидемий, принятой ВОЗ в 1998г.

Как показатель повреждения эндотелия использовали определение количества десквамированных эндотелиальных клеток, Фактора Виллебранда, количества тромбоцитов. Количество десквамированных эндотелиоцитов в крови определяли по методу J. Hladovec, 1978г. Фактор Виллебранда в плазме крови определяли методом непрямого твердофазного иммуноферментного анализа с ис­пользованием отечественных образцов моноклональных анти­тел к нему. Для определения количества тромбоцитов использовали метод подсчета тромбоцитов крови в камере Горяева.

       Основу терапии составила заместительная гормональная терапия. Руководствуясь принципом, что дозы гормонов в препаратах для ЗГТ должны быть «настолько велики, как это необходимо и так малы, как это возможно» (Schneider H., 2002), учитывая период, когда частичная продукция эстрадиола яичниками сохранена, и выбирая гестаген с минимальным воздействием на метаболические процессы, терапия начиналась с препарата фемостон 1\10 для циклической терапии в непрерывном режиме. При недостаточной эффективности препарата, что наблюдалось в 5 случаях в данном исследовании, переходили на прием фемостона 2\10 (2 мг17в-эстрадиола соответственно). При ограничении перорального пути приема препарата (заболевания желудочно-кишечного тракта), что имело место в 9 случаях, использовался препарат эстрадиола дивигель 0,5-1г в день чрезкожно в непрерывном режиме с добавлением дюфастона (дидрогестерона) 10мг в день с 15 по 28 дни лечения.

       У женщин с начальными признаками угасания функции яичников без выраженных проявлений климактерического синдрома с тенденцией к полименореи применялся дюфастон (дидрогестерон) 20мг в день с 16 по 25 дни менструального цикла.

       У этих же женщин использовался препарат Ледис формула "Женщина 45 плюс", производители Фарма-Мед (Соединенные Штаты Америки), Фармамед/ВитаФарм Канада (Канада).

       При выявлении инсулинорезистентности и (или) гиперинсулинемии к терапии добавляли метформин.

В качестве препарата, уменьшающего действия повреждающих факторов на эндотелий, мы использовали Витрум Кардио Омега-3 - препарат, содержащий полиненасыщенные жирные кислоты и витамин Е (Справочник лекарств РЛС).

Статистическую обработку результатов осуще­ствляли с помощью пакета программ STATISTICA for Windows, версия 6.0. Сравнение проводили на основании выборочных средних значений (М), медиан (Ме), стандартной ошибки среднего (m) и стандартного отклонения (у). Для оценки интервальных рядов распределения использовали метод построения гистограмм и определения эксцесса. Использовался показатель Уилкоксона (W) для сравнения связанных выборок, критерий Манна—Уитни и х2 для показателей, не соответствующих Z-нормальному распределе­нию. Достоверными считали различия при р < 0,05; при 0,05 < р < 0,1 констатировали тенденцию к раз­личию.

Результаты собственных исследований

В результате проведенного нами ретроспективного исследования выявлено, что лишь 24% женщин в изучаемом периоде имели нормальную массу тела (ИМТ≤ 24, 9кг\мІ), у 48% женщин индекс массы тела свидетельствовал об избыточной массе тела (ИМТ 25-29,9кг\мІ), у 19% констатировали ожирение легкой степени (ИМТ 30-34,9кг\мІ), 6% - ожирение средней степени выраженности (ИМТ 35-39,9кг\мІ), и у 3% крайне выраженное ожирение (ИМТ>40кг\мІ).