Цирроз печени (стр. 1 )

На правах рукописи

БОБРОВ

Александр Николаевич

ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ:

ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ, ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ,

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПО ДАННЫМ 15-ЛЕТНЕГО ( гг.)

НАБЛЮДЕНИЯ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ ГОСПИТАЛЕ

14.01.04 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва — 2011 Работа выполнена в ФГУ «3 ЦВКГ им. »

Минобороны России.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор БЕЛЯКИН

Сергей Анатольевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор БАКУЛИН

Игорь Геннадиевич

Доктор медицинских наук, профессор ИВАНИКОВ

Игорь Олегович

Доктор медицинских наук, профессор НИКИТИН

Игорь Геннадиевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО Первый МГМУ им.  Минздравсоцразвития России

Защита состоится 21 ноября 2011 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 121.001.01. при ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации.

Адрес: Москва, ул. Воздвиженка, д. 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации ( Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 21).

Автореферат разослан « ___ » ___________ 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор АРДАТСКАЯ М. Д.

Список условных сокращений и обозначений

АБП – алкогольная болезнь печени

АЦП – алкогольный цирроз печени

ВЦП – вирусный цирроз печени

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ГМ – гигантские митохондрии

ГЦК – гепатоцеллюлярная карцинома

ГЭ – гематоксилин-эозин

ДИ – доверительный интервал

ИГХ – иммуногистохимический

НАСГ – неалкогольный стеатогепатит

ТМД – тельца Мэллори-Денка (алкогольный гиалин)

ТСВ – трудоспособный возраст.

ХАИ – хроническая алкогольная интоксикация

ХАС – хромотроп-анилиновый синий

ЦП – цирроз печени

HBV – вирус гепатита В

HBV ЦП – цирроз печени, обусловленный вирусом гепатита В

HСV – вирус гепатита С

HCV ЦП – цирроз печени, обусловленный вирусом гепатита С

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Цирроз печени (ЦП) остается важной медицинской и социальной проблемой. В России ЦП ежегодно являются причиной смерти около 50 000 человек, коэффициент смертности при этом превышает среднемировой в три раза. ЦП – шестая по частоте причина смерти в России, опередившая такие распространенные онкологические заболевания, как раки желудка и толстой кишки[1].

Этиологический профиль ЦП в различных странах весьма вариабелен и зависит прежде всего от уровня потребления алкоголя и эпидемиологической обстановки по HBV и HCV инфекции (Mandayam S. 2004). В России этиологическая структура ЦП остается малоизученной, прежде всего из-за неполной регистрации связи заболеваемости и летальных исходов ЦП со злоупотреблением алкоголем, отсутствия в доступных источниках данных о смертности от ЦП и его отдельных этиологических вариантов.

Кроме того, определенная часть медицинского сообщества до сих пор вообще не признает существования алкогольных ЦП (АЦП), связывая их развитие с нераспознанной вирусной этиологией заболевания[2]. Вместе с тем, выяснение реальной этиологической структуры ЦП весьма актуально для успешного решения основной задачи современной гепатологии – профилактики формирования ЦП и его декомпенсации, так как достижение этой цели связывают, прежде всего, с этиотропной терапией хронических диффузных заболеваний печени (Мухин Н. А. и др., 2006, Хазанов А. И., 2006, Ивашкин В. Т., 2008, Минушкин О. Н., 2010).

В последние двадцать лет отмечались неблагоприятные тенденции, связанные с ростом заболеваемости острыми вирусными гепатитами В и С в начале 90-х годов, в первую очередь среди лиц молодого возраста, страдающих наркоманией, значительным увеличением потребления алкоголя населением и соответствующим увеличением смертности от ЦП. Определить результаты взаимодействия этих факторов, уточнить этиологические варианты ЦП, при которых заметны успехи лечебно-профилактических мероприятий, а при которых – нет, выявить этиологические формы ЦП, представляющие наибольшую опасность для жизни больных, могло бы исследование этиологической структуры ЦП, закончившихся летальным исходом и составляющих главный показатель тяжести и социальной значимости ЦП.

В этиологической клинико-лабораторной и морфологической диагностике вирусных ЦП (ВЦП) достигнуты значительные успехи. Иная ситуация складывается в отношении АЦП. Надежные клинико-лабораторные маркеры, свидетельствующие о злоупотреблении алкоголем, отсутствуют. Чувствительность рутинных морфологических методов обнаружения телец Мэллори-Денка (ТМД) и гигантских митохондрий (ГМ) относительно невелика. Применение более чувствительных методов для обнаружения этих структур могло бы повысить точность морфологического этиологического диагноза при АЦП.

Общепринятым мировым подходом к выявлению злоупотребления алкоголем является сочетанное использование объективного исследования и, в качестве скринингового метода, специальных опросников (, , 2001), не получивших пока широкого распространения в повседневной практике. Поэтому, актуальной задачей является оценка информативности опросников CAGE, AUDIT, ПАС и карты физических признаков хронической алкогольной интоксикации (ХАИ) для оценки алкогольного статуса пациента.

12 августа 2009 г. Президентом РФ инициирована разработка Концепции государственной политики по снижению масштабов злоупотребления алкогольной продукцией и профилактике алкоголизма среди населения РФ. В реализации данного решения существенную роль играют и меры медицинского характера, принятие которых невозможно без единой позиции врачей по отношению к употреблению алкоголя. Какова эта позиция? Знаком ли врач многопрофильного стационара с существующими представлениями об опасных и безопасных дозах алкоголя? Ответы на эти вопросы могли бы лечь в основу разработки мер информационной поддержки специалистов,

оказывающих помощь пациентам, сталкивающимся с алкогольными проблемами.

Цель исследования:

Изучить этиологические и эпидемиологические характеристики, а также клинико-диагностические особенности ЦП по данным 15-летнего наблюдения (с 1996 по 2010 гг.) в многопрофильном госпитале для совершенствования основ профилактических мероприятий в отношении наиболее жизнеопасных этиологических вариантов ЦП.

Задачи исследования:

1.  Выяснить этиологический профиль ЦП с различными исходами у больных, находившихся на стационарном лечении, и его изменения в течение 15-летнего периода.

2.  Оценить показатели летальности от ЦП различной этиологии и их динамику по трем пятилетним периодам.

3.  Сравнить демографические характеристики ЦП основных этиологических групп с неблагоприятным исходом.

4.  Уточнить макроскопические характеристики ЦП различной этиологии, частоту и выраженность стеатогепатита при АЦП у умерших.

5.  Оценить чувствительность и специфичность методов выявления маркеров алкогольного повреждения печени: ТМД и ГМ при различных этиологических вариантах ЦП

6.  Оценить информативность анкетных методов диагностики злоупотребления алкоголем (CAGE, AUDIT, ПАС) и карты физических признаков хронической алкогольной интоксикации (ХАИ), разработать на их основе компьютерную программу для оценки алкогольного статуса пациента.

7.  Выяснить отношение врачей многопрофильного стационара к злоупотреблению алкоголем и их представления о безопасных и токсических дозах алкоголя для совершенствования основ профилактических мероприятий

Научная новизна:

Установлен этиологический профиль ЦП и определена доминирующая роль алкоголя, как этиологического фактора в развитии ЦП в категориях всех лечившихся больных и у умерших по данным крупного многопрофильного стационара. Прослежена эволюция различных этиологических факторов ЦП на протяжении 15 лет, заключающаяся в разнонаправленных изменениях численности больных АЦП, увеличении доли HCV ЦП, уменьшении и стабилизации численности HBV ЦП, уменьшении доли криптогенных ЦП.

Уточнен демографический профиль ЦП, показаны различия в возрасте умерших от ВЦП и АЦП с преобладанием в последнем случае лиц молодого, трудоспособного возраста (ТСВ). Определена негативная роль общего ожирения, как дополнительного этиологического фактора, в неблагоприятном течении АЦП.

Показаны различия в морфологии ЦП у умерших в различных этиологических и возрастных группах, характеризующиеся преобладанием микронодулярного ЦП в сочетании с алкогольной этиологией и стеатогепатитом. Продемонстрирована высокая чувствительность и специфичность обнаружения ТМД и ГМ с использованием специальных методов гистологического окрашивания у умерших от АЦП.

Установлена эффективность анкетных методов (CAGE, AUDIT, ПАС), карты физических признаков ХАИ в выявлении злоупотребления алкоголем. На их основе разработана компьютерная программа, ускоряющая процесс тестирования и облегчающая анализ полученных данных.

Анонимным анкетированием установлена низкая степень информированности врачей о безопасных дозах алкоголя. Сформулирована, как основа профилактики АЦП, единая негативная позиция врачей всех специальностей по отношению злоупотреблению алкоголем.

Практическая значимость работы:

Выявленная доминирующая роль алкоголя, как этиологического фактора в развитии, неблагоприятном течении и исходах ЦП, определяет необходимость первоочередного исключения алкогольной этиологии процесса при наличии у пациента хронического заболевания печени.

Продемонстрирована высокая диагностическая ценность выявления ТМД и ГМ в комплексной клинико-морфологической диагностике алкогольной этиологии заболеваний печени с использованием специальных, более чувствительных методов. При этом, микронодулярный характер ЦП, сопутствующие явления стеатогепатита могут рассматриваться как дополнительные признаки алкогольной этиологии процесса.

Показанное негативное влияние общего ожирения на течение и прогноз АЦП делает необходимым включение мер по снижению избыточного веса в программу комплексного лечения этой категории больных.

Доказана целесообразность и необходимость использования анкетных методов CAGE, AUDIT, ПАС, а также карты физических признаков ХАИ в оценке алкогольного статуса пациента.

Показанная недостаточная осведомленность врачей в отношении опасных и безопасных доз алкоголя диктует необходимость обучения и информационной поддержки врачей, направленных на повышение их информированности об опасности злоупотребления алкоголем.

Использование полученных в исследовании научных результатов может способствовать достижению целей, инициированной Президентом Российской Федерации, Концепции государственной политики по снижению масштабов злоупотребления алкогольной продукцией и профилактике алкоголизма среди населения РФ – снижению объемов потребления алкоголя на душу населения.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1.  Почти в половине всех случаев ЦП у пациентов многопрофильного стационара обусловлен злоупотреблением алкоголем. Основные изменения этиологической структуры ЦП у лечившихся больных в течение 15-летнего периода заключаются в изменении доли ВЦП и криптогенных ЦП. Доля АЦП в структуре ЦП достоверно не изменилась, однако при этом имелись заметные изменения численности больных АЦП. Среди умерших от ЦП доля АЦП составляет 2/3 при практически неизменном удельном весе в этиологической структуре ЦП на протяжении периода наблюдения. Изменения долей ВЦП и криптогенных ЦП у умерших аналогичны наблюдаемым у лечившихся больных.

2.  ЦП вносит существенную долю в общегоспитальную летальность, значительно превышая ее средний уровень. Наиболее жизнеопасным этиологическим вариантом ЦП является АЦП, характеризующийся самой высокой летальностью, более чем в 3 раза превышающей летальность при ВЦП в целом. Значимых изменений летальности при основных этиологических вариантах ЦП в течение 15 лет не отмечено.

3.  Наиболее неблагоприятный демографический профиль имеет АЦП. Средний возраст умерших от АЦП самый молодой, ¾ из них составляют лица ТСВ. Среди умерших в ТСВ удельный вес АЦП в 5 раз выше, чем ВЦП.

4.  Наиболее распространенным макроскопическим типом ЦП является микронодулярный ЦП, в большинстве случаев ассоциированный с алкогольной этиологией, молодым возрастом и сопутствующим стеатогепатитом, что отражает наиболее неблагоприятный тип алкогольного потребления: частое употребление токсических доз алкоголя, затрудняющее регенерацию печеночной паренхимы.

5.  В морфологической диагностике АЦП чувствительными и, в значительной мере, специфичными методами являются выявление ТМД с применением ИГХ-окрашивания убиквитина, а также ГМ окраской ХАС.

6.  Использование анкетных методов (CAGE, AUDIT, ПАС) и карты физических признаков ХАИ, а также разработанная на их основе компьютерная программа улучшают выявление злоупотребления алкоголем.

7.  В основе медицинских мер по профилактике АЦП, как самой жизнеопасной этиологической формы ЦП, должна находиться единая позиция врачей всех специальностей, заключающаяся в отрицании полезных доз алкоголя и строгой регламентации безопасных доз алкоголя, однако, по результатам анонимного анкетирования только 11% врачей имеют представление о безопасных дозах алкоголя.

Реализация результатов исследования:

Результаты, полученные в настоящем исследовании, внедрены в практику работы ФГУ «3 ЦВКГ имени А. Вишневского» Минобороны России, ФГУ «ГВКГ имени » Минобороны России, ФГУ «2 ЦВКГ им. » Минобороны России.

Апробация диссертации.

Апробация диссертации состоялась 27 января 2011 г. на заседании научного совета ФГУ «3 ЦВКГ имени » Минобороны России.

Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на X, XI Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2004, 2005); X, XI, XIV, XVI Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2005, 2006, 2009, 2011); VI Всероссийской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты – проблемы эпидемиологии, лечения и профилактики» (Москва, 2005); Научной конференции 3 ЦВКГ им. (Красногорск, 2007); Всероссийской научно-практической конференции «Боевой стресс. Медико-психологическая реабилитация лиц опасных профессий» (Москва, 2008); Научно-практической конференции «Восстановительная медицина – вчера, сегодня, завтра», посвященной 20-летию ФГУ «6 Центральный военный клинический госпиталь Минобороны России» (Москва, 2009); V межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины Спецстроя России: достижения и перспективы» (Москва, 2009); IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2009); Международном симпозиуме «Профессиональное здоровье и качество жизни» (Куба, Варадеро, 2009); XVI Российской гастроэнтерологической неделе (Москва 2010); XII Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург – Гастро-2010»; XII Всероссийской и всеармейской научной конференции «Гастроэнтерологические и гепатологические аспекты врачебной практики» (Санкт-Петербург, 2010); Пленуме Правления Научного общества гастроэнтерологов России (Санкт-Петербург, 2010). Х Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2011).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 63 печатных работы, из них 19 – в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК. В соавторстве с , и издана монография «Алкогольная болезнь печени».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 344 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 335 источников, в том числе 241 иностранных авторов. Диссертация содержит 60 таблиц, иллюстрирована 72 рисунками и 6 клиническими примерами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Для решения поставленных задач использованы клинические и патоморфологические данные крупного многопрофильного стационара (3 ЦВКГ им ). Госпиталь обслуживает относительно постоянный контингент населения с широким спектром патологии, без искусственного отбора больных, неизбежного в условиях специализированных лечебных учреждений.

Изучено 1383 больных ЦП, которые лечились в госпитале с 1996 по 2010 год. Исследование проведено совместно с и .

Для оценки возможной динамики этиологической структуры ЦП у стационарных больных и у умерших, летальности и среднего возраста умерших больных, исследуемые показатели изучались раздельно, по трем пятилетним периодам: первом – с января 1996 г. по декабрь 2000 г. , втором – с января 2001 г. по декабрь 2005 г. и третьем – с января 2006 г. по декабрь 2010 г.

У всех больных тщательно изучался анамнез, особое внимание обращалось на частоту и дозы употребления алкоголя. Начиная со второго пятилетнего периода использовались опросники CAGE, AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test), анкета постинтоксикационных алкогольных состояний (ПАС) и карта физических признаков ХАИ (Сетка LeGo (P. M.LeGo, 1976 в модификации , , ), позволяющие оъективизировать злоупотребление алкоголем, оценить дозы потребляемого алкоголя и выявить признаки алкогольной зависимости.

Всем больным проводились: биохимические исследования крови с определением уровней активности АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, холинэстеразы, концентрации билирубина, протромбинового времени, АФП, ферритина, церулоплазмина; иммунологические исследования с выявлением антимитохондриальных и антинуклеарных антител, антител к микросомам печени и почек, гладкой мускулатуре; вирусологические исследования с детекцией маркеров гепатита В, С, D; инструментальные методы – УЗИ печени, селезенки, воротной и селезеночной вен, ФГС. В необходимых случаях выполнялась биопсия печени.

Критериями для установления диагноза АЦП являлись: отсутствие маркеров другой этиологии процесса, сведения о длительном (многолетнем) употреблении опасных и циррогенных эквивалентных доз этанола, получаемые как от самого больного, так и от третьих лиц, развитие в стационаре алкогольных психозов, а также системный характер поражения с вовлечением других органов.

Из обследованных 1383 больных ЦП, которые лечились в 3 ЦВКГ им. в период с 1996 по 2010 г, умерло 134 пациента. Аутопсия выполнена у 74 умерших (в 55,2% общего числа летальных исходов от ЦП). В случаях, при которых аутопсия не выполнялась, диагноз ЦП был ранее подтвержден наличием портальной гипертензии, клинических признаков гепатодепрессии и данными ультразвукового исследования, в ряде случаев биопсией печени и/или лапароскопией.

Кроме того, с 2006 г. в связи со значительным сокращением числа аутопсий, в 27 случаях выполнено посмертное селективное гистологическое исследование печени, позволившее увеличить суммарную долю посмертных патоморфологических исследований до 75,4%.

При гистологическом исследовании ткани печени применялись окраски гематоксилином-эозином, пикрофуксином по Ван-Гизону (для выявления коллагеновых волокон), ШИК-реакция для выявления гликопротеинов и гликогена, хромотропом-анилиновым синим (для выявления коллагеновых волокон и мегамитохондрий), иммуногистохимическое окрашивание с применением поликлональных антител к убиквитину (для выявления ТМД).

В исследованную группу включены все умершие, у которых ЦП являлся единственной основной причиной смерти, либо входил в роли конкурирующей или сочетанной нозологической единицы, так как в таких случаях именно ЦП определял или в значительной степени способствовал фатальному исходу заболевания.

Из исследуемой группы умерших исключены случаи смерти от гепатоцеллюлярной карциномы (19 умерших), в которых фоновым процессом являлся цирроз печени.

Для выяснения отношения врачей к алкоголю в госпитале проведено анонимное анкетирование врачей различных специальностей в 2009 г. (326 чел.) и 2010 г. (344 чел.) с интервалом в 14 месяцев. Предлагаемые вопросы были направлены на выяснение информированности врачей о вреде алкоголя и градациях доз алкоголя по степени опасности.

Статистическая обработка данных производилась с использованием программы «Биостатистика» (Primer of Biostatistics V. 4.03 by S. A.Glantz).

Для характеристики результатов исследования использовались методы описательной статистики: средние величины, стандартное отклонение, стандартные ошибки средних и стандартные ошибки долей. При сравнении полученных данных использовались параметрические и непараметрические методы. Сравнение средних величин выполнялось путем однофакторного дисперсионного анализа с применением критерия Стьюдента. При сравнении долей использовался критерий ζ. Пороговое значение P (вероятности ошибки I рода) – 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Этиология циррозов печени у стационарных больных и изменение численности больных основными этиологическими вариантами ЦП в течение 15 лет.

В период с 1996 по 2010 гг. в 3 ЦВКГ им. лечилось 1383 больных ЦП Основными этиологическими группами ЦП у лечившихся больных (таб. 1) были АЦП и ВЦП, доля которых в структуре ЦП соответственно равнялась 45,7±1,3% и 41,1±1,3%, разность долей: 4,6±1,9%, 95%; ДИ для разности: 1,0 ~ 8,2%, ζ = 2.402, P = 0.016 (здесь и далее значения долей и их разности приводятся со значениями стандартной ошибки доли или стандартной ошибки разности долей). В целом эти этиологические варианты ЦП составили 86,8±0,9% от всех ЦП у лечившихся больных. Число больных алкогольным циррозом превысило число больных ЦП вирусной этиологии в 1,1 раза.

Доля HBV ЦП составила 16,2±1,0%, HCV ЦП – 24,9±1,2%, прочие ЦП – 6,1±0,6%, криптогенные – 7,0±0,7%

Таблица 1

Этиологическая структура ЦП у стационарных больных

Этиология ЦП	Лечилось больных ЦП
			Всего:
n	%	n	%	n	%	n	%
Алкогольный	203	43,8	235	48,6	194	44,5	632	45,7
HBV	90	19,4	67	13,9	67	15,4	224	16,2
HСV	101	21,8	112	23,2	132	30,3	345	24,9
Прочие ЦП	28	6,0	34	6,9	23	5,3	85	6,1
Криптогенные	41	8,9	36	7,4	20	4,6	97	7,0
Всего:	463	100,0	484	100,0	436	100,0	1383	100,0

В первом пятилетнем периоде наблюдения (таб. 1) лечилось 463 больных ЦП. Доля АЦП составила 43,8±2,3%, HBV ЦП – 19,4±1,8%, HCV ЦП – 21,8±1,9%, прочих ЦП – 6,0±1,1%, криптогенного – 8,9±1,3%.