Отдаленные клинико-ангиографические результаты стентирования коронарных артерий при различной длительности применения дезагрегантной терапии (стр. 1 )

Диссертационный совет Д 208.072.09 при ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» направляет сведения о предстоящей защите диссертации и автореферат диссертации Алигишиевой Зайнаб Абдурахмановны.

Отправитель: Ученый секретарь диссертационного совета

профессор Анна Константиновна Рылова.

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ

На правах рукописи

Алигишиева

Зайнаб Абдурахмановна

Отдаленные клинико-ангиографические результаты стентирования коронарных артерий при различной длительности применения дезагрегантной терапии.

14.00.06 - Кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2008

Работа выполнена в Научно-практическом центре интервенционной кардиоангиологии Департамента здравоохранения горда Москвы.

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор,

член. корр. РАМН

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. МЗ РФ

Защита диссертации состоится « ___»____________ 2008 г. в __14__ часов

на заседании Диссертационного совета Д 208.072.08 при Российском Государственном медицинском университете Росздрава по адресу:

Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

Автореферат разослан «___» ­­­­­­­­­­­­­_______________ 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы: Эндоваскулярная хирургия по праву считается одним из наиболее эффективных методов лечения ишемической болезни сердца (ИБС). В частности, при стентировании венечных артерий у подавляющей части больных наблюдается хороший непосредственный клинико-ангиографический эффект, заключающийся в устранении сужения просвета сосуда, исчезновении или резком уменьшении приступов стенокардии и их эквивалентном повышении толерантности к физическим нагрузкам и работоспособности пациентов. У значимой части больных этот эффект сохраняется и по прошествии долгого времени, однако у части больных наблюдается возврат стенокардии, снижение толерантности к физическим нагрузкам, что в подавляющем большинстве случаев обусловлено рестенозированием или полной окклюзией стентированных участков или появлении атеросклеротического сужения коронарных сосудов в других местах, т. е. поражение сосудов de novo. Проведенные многолетние исследования показали, что помимо качества самих стентов важное значение в предупреждении рестенозирования и реокклюзии сосудов играет та медикаментозная терапия, которая сопровождает эндоваскулярные процедуры. В особенности это касается дезагрегантной и антикоагулянтной терапии. Так, применение стандартных металлических стентов (СМС) с использованием комбинированной антитромботической терапии (Аспирин + Клопидогрель) позволили расширить показания и увеличить безопасность эндоваскулярных процедур (ЭВП), снизить риск необходимости проведения повторных вмешательств до 10-20%, уменьшить частоту тромбоза целевого сегмента до 5% и рестеноза в стенте (РВС) до 20-25% случаев. Внедрение в клиническую практику стентов, выделяющих лекарства (СВЛ), т. е «покрытых стентов» способствовало дальнейшему улучшению отдаленных результатов стентирования за счет снижения рестенозов стентов. В настоящее время наиболее изучены и широко используются стенты, покрытые сиролимусом (СПС) – Cypher (Johnson & Johnson) и паклипакселем (СПП) – Taxus (Boston Scentific Corporation), которые обладают выраженным ингибирующим действием на пролиферацию гладкомышечных клеток. Эти стенты позволяют сохранить просвет сосуда свободным, уменьшая частоту РВС до 3-5%. Однако, в настоящее время на первый план вышел вопрос отдаленной безопасности «покрытых стентов». В проведенном исследовании BASKET – LATE (г) швейцарские ученые выявили более высокую кумулятивную частоту смерти и ИМ через 18 месяцев при использовании СВЛ - 4,9% против 1,3% случаев при использовании СМС и связали полученные результаты с поздним тромбозом стента. Данные ВС УЗИ предполагают, что причиной поздних неудовлетворительных результатов является замедленная эндотелизация стента, отложения фибрина и инфильтрация воспалительными клетками в области опорных участков стента. Одним из наиболее значимых способствующих моментов РВС/тромбоза может быть преждевременное прекращение использования комбинированной (Аспирин + Клопидогрель) антитромботической терапии. Предположение, что более длительный (до 6 месяцев и более) прием комбинированной антитромботической терапии может улучшить отдаленные ангиографические и клинические результаты у этих пациентов явилось основанием для проведения данного исследования целью которого явилось сравнение средне-отдаленных клинических и ангиографических результатов коронарного стентирования в зависимости от длительности применения дезагрегантной терапии клопидогрелем.

Задачи исследования

1. Изучить ближайшие клинико-ангиографические результаты стентирования венечных артерий у больных с ИБС.

2. Оценить клиническое течение заболевания больных ИБС в средне-отдаленном периоде после стентирования венечных артерий в зависимости от длительности приема клопидогреля

3. Провести оценку состояние коронарного русла, в том числе и стентированных сосудов в средне-отдаленном периоде после стентирования венечных артерий в зависимости от длительности приема клопидогреля.

4. Провести сравнительный анализ результатов стентирования различными видами коронарных стентов в зависимости от длительности приема клопидогреля.

5. Выявить факторы, влияющие на развитие рестеноза и окклюзий стентов в средне-отдаленные сроки стентирования венечных артерий и изучить роль приема дезагрегантов в предупреждении этих осложнений.

Научная новизна. Работа является первым фундаментальным исследованием в России по изучению ближайших и отдаленных результатов стентирования коронарных артерий у больных с ИБС при различной длительности использования дезагреганта (1 мес., 3 мес., и 6 месяцев).

Впервые на большом клиническом материале изучена роль продолжительного использования дезагрегантов в предупреждении рестенозов и реокклюзий стентов в отдаленные сроки после эндоваскулярных процедур.

Впервые подробно изучено влияние различных клинико-анамнестических, ангиографических и операционных факторов на возникновение и частоту in-stent стеноза и их окклюзий в отдаленные сроки после эндоваскулярных процедур при разлияной длительности применения клопидогреля.

Разработан алгоритм длительности приема Клопидогреля в зависимости от исходного ангиографического риска РВС.

Практическая значимость.

Проведенное исследование убедительно доказало, что эффективность стентирования в значительной степени зависит от длительности применения дезагрегантной терапии клопидогрелем. В случае длительного, до 6 месяцев, применения больными клопидогреля достоверно уменьшалась частота рестеноза и реокклюзии коронарных стентов в отдаленные сроки, а также наблюдался существенно более значимый клинический эффект чем у пациентов получавших дезагрегантную терапию более короткие сроки после коронарного стентирования. Результаты исследования позволили сделать вывод о целесообразности длительной терапии клопидогрелем у пациентов после эндоваскулярного лечения.

Положения, выносимые на защиту. Одной из основных проблем стентирования коронарных артерий был и остается рестеноз в области эндоваскулярного вмешательства, что ухудшает клиническое течение и прогноз заболевания, и приводит к необходимости проведения повторных процедур реваскуляризации.

На основании проведенного исследования удалось убедительно доказать, что при других равных условиях, в отдаленные сроки после коронарного стентирования, у пациентов с более длительным применением клопидогреля отмечалось достоверно лучшее клиническое течение заболевания и что особенно важно более предпочтительный ангиографический прогноз стентирования, т. е. меньшая частота in-stent стеноза и окклюзии стентированного сосуда. Этот эффект тем более выражен, чем дольше проводилась терапия клопидогрелем.

Внедрение результатов работы в практику. Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе Научно-практического Центра Интервенционной кардиоангиологии г. Москвы и отделении кардиологии ГКБ№15 им. Департамента здравоохранения г. Москвы.

Апробация работы. Основные положения работы были опубликованы в ряде научных журналов и представлены в 2008г 24-26 марта на Третьем российском съезде интервенционных кардиоангиологов в Москве. Апробация диссертации состоялась 04 июня 2008г. на совместном расширенном заседании Ученого Совета Научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии Департамента Здравоохранения г. Москвы и сотрудников кафедры Факультетской терапии педиатрического факультета ГОУВПО РГМУ Росздрава.

Публикации. По теме диссертации опубликовано печатных работ

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 180 страницах. Состоит из введения, литературного обзора, общей характеристики клинических наблюдений и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиография содержит 143 работ последних лет, отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных и методы исследования

В работе представлены данные обследования и лечения 546 больных с разными формами ИБС (за исключение острого инфаркта миокарда), проходивших лечение в НПЦИК за период с 2004 по 2007 год. Диагностика ИБС проводилась на основании клинико-анамнестических данных, динамического изучения ЭКГ и велоэргометрической пробы, суточного мониторирования ЭКГ, результатов ЭХО-КГ, , клинического и биохимического анализа крови (КФК, КФК-МБ, АСТ, ЛДГ, холестерина и липидного спектра крови, коагулограммы с определением количества тромбоцитов, времени агрегации тромбоцитов, процента агрегации и дезагрегации). Всем пациентам проводилась селективная коронарография и левая вентрикулография, что позволяло провести сравнительную оценку состояния коронарных артерий и сократительную способность миокарда левого желудочка. Основными показаниями для проведения эндоваскулярных диагностических и лечебных процедур являлись наличие стенокардии и положительные результаты нагрузочных проб, свидетельствующие о нарушении кровоснабжения сердечной мышцы. ЭВВ проводили при стенозирующих поражениях коронарных артерий, превышающих 70% просвета сосуда.

В исследование вошли пациенты с нестабильной стенокардией и другими хроническими формами ИБС, независимо от количества пораженных коронарных артерий и функции миокарда левого желудочка. Критерием для включения в исследование была выполненная процедура имплантации стентов в коронарные артерии с целью коррекции стенозирующего поражения сосуда. Обязательным условием было контрольное обследование пациентов через 6 месяцев (включая вентрикулографию ЛЖ и коронарографию).

Исследование проспективное и заключалось в рандомизации 546 пациентов в зависимости от длительности приема Клопидогреля (Плавикса) на три группы: первую группу составили 180 пациентов, которые принимали Плавикс 75 мг/сут в течение 1месяца; вторую группу составили 182 пациента с приемом Плавикса 75мг/сут 3 месяца; третью группу составили 184 пациента с приемом Плавикса 75мг/сут 6 месяцев.

Всего 546 пациентам было имплантировано суммарно 680 коронарных стентов: в 1 группе – имплантировано ,3%) стандартных металлических стента (СМС) BxSonic, 60(26,9%) –стентов, покрытых сиролимусом (CПС) и 35(15,6%) –стентов, покрытых паклитакселем (СПП); во 2 группе – имплантировано ,8%) СМС BxSonic, 62(27,1%) - стентов покрытых сиролимусом и 34(14,9%)-стентов покрытых паклитакселем; в 3 группе - имплантировано ,3%) стандартных металических стентов, 56(24,4%) –стентов, покрытых сиролимусом и 37(16,1%) –стентов, покрытых паклитакселем (Таблица 1).

По виду и количеству использованных стентов изучаемые группы достоверно не отличались.

Таблица 1.

Типы использованных стентов

Типы стентов	I группа n =180	II группа n=182	III группа n =184
BxSonic (Cordis, Johnson& Johnson)	,3%)	,8%)	136(59,3%)
Сypher (Cordis, Johnson& Johnson)	60 (26,9%)	62 (27,1%)	56(24,4%)
Taxus (Boston Scentific Corporation)	35 (15,6%)	34(14,9%)	37 (16,1%)
ВСЕГО стентов:	223	228	229

При наличии анатомо-функциональных условий – сохраненного минимального просвета артерии и антеградного кровотока TIMI2-3, а также при наличии морфологического поражения типа А/В1-2 (по классификации АСС/АНА) мы стремились к выполнению «прямого» стентирования, т. е. стентирования без предилатации, таких процедур было 173(77,5%), 168(73,6%) и 175(76,4%) в изучаемых группах, соответственно (P>0,05). В остальных случаях проводилось стентирование после предилатации – 50(22,4%), 60(26,3%) и 54(23,6%) случаев соответственно (P>0,05).

По основным исходным клинико-анамнестическим данным исследуемые группы достоверно не различались (P>0,05), Таблица 2. Возраст пациентов в изученных группах колебался от 27 до 74 лет и в первой группе составил в среднем - 54,5 + 9,7 лет, во второй - 53,3 + 8,1 лет., в третьей - 56,7 + 9,4 лет. Большинство больных было мужского пола (73%). Среди факторов риска во всех группах наиболее часто отмечали артериальную гипертонию (89,4%, 86,2% и 85,8%) и гиперхолестеринемию (72,2%, 60,4% и 69,5%) (P>0,05).

Во всех группах преобладали пациенты с тяжелой нестабильной стенокардией – 45(25%), 38(20,9%) и 43(23,4%) случаев и клинической картиной стенокардии I – IV ф. Кл. – ,4%), ,6%) и ,8%) случаев соответственно.

Таблица 2

Клиническая характеристика больных

	I группа N =180	II группа N=182	III группа N =184	P
Возраст, лет	54,5±9,7	53,3±8,1	56,7±9,4	НД
Мужской пол	,1%)	,3%)	%)
ИМ в анамнезе	58 (32,2%)	55 (30,2%)	71 (38,5%)
Стенокардия напряжения 1-4 ФК	,4%)	,6%)	,8%)
Нестабильная стенокардия 1-2кл. ф. Нестабильная стенокардия 3кл. ф.	30(16,6%) 15(8,3%)	26(14,2%) 12(6,5%)	33(17,9%) 10(5,4%)
Q-образующий инфаркт миокарда	22(12,2%)	18(9,8%)	30(16,3%)
Не-Q-инфаркт миокарда	32(17,7%)	37(20,3%)	41(22,2%)
Гипертоническая болезнь	,4%)	,2%)	158(85,8%)
Холестерин ≥ 5,5ммоль/л	130(72,2%)	110(60,4%)	128(69,5%)
Триглицериды ≥ 1,7ммоль/л	56(31,1%)	68(37,3%)	61(33,1%)
Сахарный диабет	52(28,8%)	60 (32,9%)	57 (30,9%)
ФВ≤40%	10(5,5%)	14(7,6%)	12(6,5%)
Курение	58 (32,2%)	50 (27,4%)	44 (23,9%)

Изолированное поражение одной, двух и трёх коронарных артерий в первой группе наблюдали у 154(85,5%), 20(11,1%) и 6(3,3%) больных; во второй группе – у 156(85,7%), 20(11,0%) и 6(3,3%) больных и в третьей группе – у 160(86,9%), 18(9,8%) и 6(3,3%) больных, соответственно, (P>0,05). Многососудистый характер поражения коронарного русла составил примерно 15% в каждой группе (P>0,05). Таблица3.

Таблица 3.

Характеристика пораженных артерий

Пораженные артерии	I группа N =180	II группа N=182	III группа N =184	P
Количество артерий: -одна -две -три и более Симптом - ответственная артерия: ПМЖВ ОВ ПКА ВТК ДВ	154(85,5%) 20(11,1%) 6(3,3%) 115(51,6%) 41(18,4%) 59(26,5%) 6(2,7%) 2(0,9%)	156(85,7%) 20(11,0%) 6(3,3%) 115(50,4%) 41(18,0%) 62(27,2%) 8(3,5%) 2(0,9%)	160(86,9%) 18(9,8%) 6(3,3%) 113(49,3%) 43(18,8%) 67(29,3%) 7(3,0%) 4(1,7%)	НД

Чаще других процедуру стентирования проводили на передней межжелудочковой ветви (ПМЖВ ЛКА) – 51,6%, 50,4% и 49,3% случаев, затем на правой коронарной артерии (ПКА) - 26,5%, 27,2% и 29,3% случаев и огибающей ветви (ОВ ЛКА) в 18,4%, 18,0% и 18,8% случаев, соответственно.

Для оценки рентгеноморфологического типа поражения использовали классификацию (Stenosis morphology classification), предложенную American College of Cardiology/Аmerican Heart Association, учитывающую степень сужения, протяженность и форму стеноза, устьевое, эксцентричное или бифуркационное его расположение, наличие кальцинатов и тромбов, вовлечение в стеноз боковых ветвей и некоторые другие признаки.

Как видно из рисунка 1, поражение коронарных артерий типа А/В1, В2 и С в 1Группе больных отмечено в 76(42,2%), 96(43,1%) и 51(22,9%) случаях, во 2Группе - в 69(30,3%), 99(43,4%) и 60(26,3%) случаях и в 3 Группе - в 75(32,7%), 100(43,7%) и 54(23,6%) случаях, соответственно, P>0,05. Из представленных данных видно, что группы по этим показателям существенно не различались между собой.

Рис. 1 Тип поражения по классификации АСС/АНА

(P>0,05)

Согласно критериям классификации ACC/AHA у пациентов во всех группах преобладали стенозы с неблагоприятной морфологией, относящиеся к В2 и С типу (66%, 69,7% и 67,3%).

Таким образом, по исходным ангиографическим данным (количество пораженных артерий, исходные степень и морфологический характер поражения) изучаемые группы достоверно не отличались. ходные ческий иографическим данным (количество пораженных артерий, целевая артерия, степень и характер и 3-ей группах,

Особенности процедуры стентирования в изученных группах.

Всего 546 пациенту было имплантировано суммарно 680 стентов. По количеству и ассортименту использованных стентов исследуемые группы достоверно не отличались (Р>0,05).

В изученных группах один стент в одну артерию имплантирован в 143(79,4%), 142(78,0%) и 145(78,8%) случаях соответственно; 11(6,1%), 14(7,7%) и 15(8,1%) пациентам в одну артерию было имплантировано 2 стента.

В случае многососудистого поражения в 1 группе 26(14,4%), во 2 группе 26(14,3%) и в 3-ей группе 24(13,1%) пациентам одномоментно проводились эндоваскулярные процедуры на нескольких артериях. Таким образом, полная реваскуляризация проведена 145(80,5%) пациентам 1 группы, 151(82,9%) пациентам 2 группы и 162(88,1%) пациентам 3 группы.

В подавляющем большинстве случаев использовали стенты длиной ≈ 18 мм (в среднем 18±7мм) и диаметром ≈ 3 мм (в среднем 3,2±0,8мм). Имплантация протеза проводилась поддавлением, равным или превышающим номинальное, согласно таблице комплайнса для достижения необходимого диаметра стента и устранения остаточного стеноза. Максимальное давление имплантации стента составило в среднем 13±2,1Атм, 12±2,2Атм и 14±2,2Атм.

После выписки пациенты получали медикаментозную терапию, включающую обязательный прием Клопидогреля в дозе 75мг/сут в течение 1 месяца у пациентов 1группы, 3х месяцев - у пациентов 2-ой группы и 6месяцев – в 3-ей группе, прием статинов с рекомендованным целевым уровнем холестерина до 4ммоль/л, ЛПНП до 2,6ммоль/л и (в случае гипертонической болезни и постинфарктного ремоделирования) – ингибиторы АПФ; при необходимости (неполная реваскуляризация и подтвержденный вазоспазм) - антиангинальные средства (Ntg), ß- блокаторы и антагонисты кальция.