На правах рукописи
ШЕШУКОВА
Наталия Алексеевна
ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ ЭНДОМЕТРИЯ:
КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ,
ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ РАЗВИТИЯ,
ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ.
14.01.01 – Акушерство и гинекология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва, 2012
Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный
медицинский университет имени .
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор
Официальные оппоненты:
Главный научный специалист организационно-
методического отделения ФГБУ «НЦАГиП»
им. , академик РАМН,
доктор медицинских наук, профессор
Заведующий кафедрой акушерства и
гинекологии МПФ ГБОУ ВПО
Первый МГМУ имени ,
член-корр. РАМН,
доктор медицинских наук, профессор
Заведующий кафедрой акушерства и
гинекологии стоматологического факультета
ГБОУ ВПО Московский государственный
медико-стоматологический университет
им.
доктор медицинских наук, профессор Торчинов Амирхан Михайлович
Ведущая организация: ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области.
Защита состоится «____»________________2012 года в «_____» часов на заседании диссертационного совета Д 208.040.03 Первый МГМУ им. , строение 2.
С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНБМБ Первого МГМУ им. г. Москва, Нахимовский проспект, д.49
Автореферат разослан «_____»_________________________ 2012 года
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук,
профессор
АКТУАЛЬНОСТЬ
Высокая частота встречаемости гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ), отсутствие должной эффективности от гормональной терапии, а также вероятность их озлокачествления ставит ГПЭ в ряд наиболее актуальных проблем современной медицины. Важное клиническое значение ГПЭ заключается в том, что они являются одной из наиболее частых причин маточных кровотечений и госпитализации женщин в стационар [, 2011; , 2010; , 2010; , 2009; , 2009; , 2010]. Отсутствие единой классификации затрудняет процесс изучения возникновения гиперплазий эндометрия.
Известно, что существенная роль в формировании ГПЭ, наряду с гормональными нарушениями, отводится другим активаторам пролиферативной активности – факторам роста, маркерам пролиферации и апоптоза, компонентам экстрацеллюлярного матрикса [, 2006; , 2005; Allison K.N., 2008]. Однако, результаты исследования экспрессии биомолекулярных маркеров, нередко носят противоречивый характер [, 2005; , 2008; Bircan S., 2005; Rahimi S., 2009].
Многие авторы отмечают высокую частоту сочетания ГПЭ с миомой матки, аденомиозом, которым нередко предшествуют хронические воспалительные процессы эндометрия [, 2011; , 2011; , 2011; , 2010; Trimble C.L., 2006; Bilgin I.T., 2004]. Имеются исследования, свидетельствующие о том, что воспалительные изменения в слизистой матки относятся к факторам, оказывающим в дальнейшем непосредственное влияние на возникновение и рецидивирование гиперплазии эндометрия [, 2006; Van Bogaert L. J., 1979; Psychoyos A., 1986; Rogers, P. A., 1989]. Кроме того, воспалительный процесс в эндометрии при ГПЭ, может быть одной из причин, способствующих нарушению тканевой рецепции к половым стероидным гормонам [, 2003; , 2005; Cicinelli E., 2007]. В этой связи изучение особенностей патогенеза сочетания ГПЭ и хронического эндометрита представляет собой новое направление и дополнительно обосновывает актуальность проведенных исследований.
Вероятность озлокачествления ГПЭ продолжает оставаться предметом дискуссий и исследований на протяжении ни одного десятка лет [, 2010; , 2009; , 2009; , 2009; , 2002]. Согласно данным литературы, только 2% гиперплазии эндометрия (ГЭ) без атипии трансформируется в аденокарциному, а из атипических гиперплазий озлокачествляется 25% [, 2005; , 2001; Liu F.C., 2007]. Другие исследователи утверждают, что простая и сложная гиперплазия эндометрия не обладают потенциалом к малигнизации [, 2011]. Однако ГПЭ относят к пролиферативным, и, в этой связи, рассматривают в онкологическом аспекте.
Несмотря на наличие разнообразных подходов к лечению ГПЭ, терапия данного заболевания остается недостаточно эффективной. Часто имеют место диагностические расхождения между клинико-анамнестическими данными, гистероскопической картиной и результатами патоморфологического исследования соскобов эндометрия. Затруднение верификации хронического эндометрита, сочетающегося с ГЭ, не исключает пересмотра традиционного подхода к лечению и нуждается в уточнении. Изучение морфологических особенностей сочетания ГПЭ и хронического эндометрита, выраженности пролиферативной активности, особенностей характера васкуляризации и рецептивности эндометрия позволяет раскрыть новые патогенетические аспекты при сочетанной патологии матки. Это особенно важно для проведения профилактики и эффективной терапии.
Настоящий этап изучения ГПЭ позволит не только уточнить ряд этиопатогентических и клинических характеристик данной проблемы, но и обобщить уже имеющиеся сведения, провести их научный анализ, выявить наличие или отсутствие закономерности развития сочетанной патологии органов репродуктивной системы, провести правильную оценку факторов прогноза ГПЭ и выработать дифференцированный подход к лечению.
Цель исследования
Повышение эффективности лечебной тактики при наличии гиперпластических процессов в эндометрии у женщин в перименопаузальном периоде на основе новых клинико-патогенетических аспектов с учетом роли хронического эндометрита.
Задачи исследования
1. Выявить причинно-следственную связь между гинекологическими заболеваниями и развитием гиперпластических процессов эндометрия с позиции доказательной медицины.
2. С помощью иммуномогистохимического метода исследования оценить частоту сочетания хронического эндометрита и гиперпластических процессов эндометрия.
3. Изучить клинико-морфологические особенности гиперпластических процессов в эндометрии, в том числе при сочетании с хроническим эндометритом.
4. При помощи морфологического и иммуногистохимического методов исследования изучить и сопоставить показатели уровня секреции маркеров пролиферации, апоптоза и межклеточного матрикса при различных вариантах гиперпластических процессов эндометрия и при сочетании с хроническим эндометритом.
5. Выявить взаимосвязь между характером патологических процессов в эндометрии и изменением в синтезе и балансе факторов, регулирующих клеточную активность эндометрия.
6. Изучить особенности экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона при различных вариантах гиперпластических процессов эндометрия
7. Оценить возможности иммуногистохимического метода исследования в диагностике гиперплазии эндометрия и хронического эндометрита
8. Проанализировать роль воспалительного фактора в развитии и прогнозировании пролиферативных процессов в эндометрии
9. Разработать и обосновать дифференцированную тактику ведения пациенток с гиперпластическим процессом эндометрия в перименопаузальном периоде
Научная новизна
Впервые с применением широкого спектра моно - и поликлональных антител при иммуногистохимическом исследовании детально изучены молекулярно-биологические маркеры апоптоза, пролиферации, факторов роста и внеклеточного матрикса, а также особенности экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, при разных вариантах гиперплазии эндометрия и при сочетании с хроническим эндометритом, проведена их сравнительная оценка.
Впервые изучены уровни экспрессии лизилоксидазы, белка ингибитора апоптоза сурвивина и его антагониста SMAC в клетках неизмененного эндометрия в фазы пролиферации и секреции, и в гиперплазированном эндометрии, в том числе и при наличии хронического эндометрита. На основании расчета клеток с экспрессией лизилоксидазы определен один из возможных диагностических критериев атипической гиперплазии эндометрия.
Установлено, что при гиперпластических процессах эндометрия прежде всего угнетаются процессы апоптоза, а не повышается пролиферативная активность. Доказано, что простая и сложная гиперплазия эндометрия без атипии по клиническим и молекулярно-биологическим параметрам схожи, а сниженный уровень апоптоза, позволяет в достаточной мере сдерживать пролиферативные процессы.
Молекулярно-биологический профиль экстрацеллюлярного матрикса у пациенток с простой гиперплазией эндометрия в сочетании с хроническим эндометритом и с хроническим эндометритом и реактивной гиперплазией значительно отличается от простой и сложной гиперплазии без атипии. Гиперэкспрессия сурвивина, высокий уровень экспрессии лизилоксидазы, трансформирующего фактора роста β1 и сосудисто-эндотелиального фактора роста при наличии сочетанной патологии эндометрия свидетельствует о клеточной гипоксии и выраженном нарушении межклеточного и клеточно-матриксного взаимодействия, являясь связывающим компонентом между гиперплазией эндометрия и опухолеобразованием. Присоединение хронического воспаления к простой гиперплазии неблагоприятно с точки зрения ее прогноза в сторону интраэпителиальной неоплазии.
Результаты проведенного комплексного морфологического (включая иммуногистохимическое) исследования и клинико-морфологического анализа, впервые позволили выявить и определить дифференциально-диагностические критерии, и выделить в группе пациенток с сочетанием признаков хронического эндометрита и простой гиперплазии две принципиально различные по своей сущности и патогенезу подгруппы: с простой гиперплазией эндометрия, осложненной хроническим эндометритом, и с хроническим эндометритом в сочетании с реактивной, сходной с простой, гиперплазией эндометрия. Определена роль иммуногистохимического метода исследования в уточняющей диагностике патологических процессов в эндометрии.
Впервые, с помощью иммуногистохимического метода исследования изучена экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона в гиперплазированном эндометрии в сочетании с хроническим эндометритом, и при хроническом эндометрите с реактивной гиперплазией эндометрия, что позволило предположить резистентность этих процессов к гормональной терапии.
Выделены факторы риска, определена их значимость и относительный риск в развитии и прогнозе ГПЭ. Усовершенствована обоснованная дифференцированная тактика ведения пациенток с гиперпластическим процессом в эндометрии в зависимости от наличия сопутствующих заболеваний матки.
Практическая значимость работы
Результаты гистологического исследования в наблюдениях с разными видами гиперплазии эндометрия, показали низкую воспроизводимость действующей классификации ВОЗ и указали на необходимость использования бинарной модификации этой классификации.
Комплексное иммуногистохимическое исследование позволило обосновать целесообразность его использования в качестве уточняющей диагностики различных патологических процессов в эндометрии, что позволяет своевременно и правильно выработать лечебную тактику у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия.
Определение ряда маркеров – плазмацитов, продуцирующих IgG и IgM, сосудисто-эндотелиального фактора роста, трансформирующего фактора роста β1, лизилоксидазы, сурвивина – необходимо на практике для дифференциальной диагностики сочетанной патологии эндометрия, особенно, у пациенток с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом.
Проведенное комплексное исследование определило и обозначило клиническое и морфологическое значение хронического воспалительного процесса в эндометрии, как самостоятельного фактора, предрасполагающего к развитию гиперпластических процессов эндометрия и определяющего прогноз заболевания.
Предложенный алгоритм дифференцированного ведения пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия не только повышает эффективность консервативной терапии, но и способствует профилактике развития неопластических процессов.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Комплексный анализ клинико-анамнестических и иммуногистохимических особенностей позволяет определить дифференциально-диагностические критерии гиперпластических процессов эндометрия и повысить качество диагностики.
2. Простая и сложная гиперплазия эндометрия без атипии близки по молекулярно-биологическим параметрам, а уровень апоптоза при данных патологических состояниях позволяет в достаточной мере сдерживать пролиферативные процессы.
3. Молекулярно-биологический профиль при простой гиперплазии в сочетании с хроническим эндометритом и при хроническом эндометрите с реактивной гиперплазией указывает на повышенную пролиферативную активность, прежде всего, клеток ЭЦМ, интенсивную экспрессию факторов роста, угнетение апоптоза, активизацию процессов неоангиогенеза и склерозирования, что доказывают роль воспалительного фактора в формировании оптимальных условий для атипической опухолевой трансформации ткани эндометрия.
4. Дифференцированный подход к лечению гиперпластических процессов эндометрия способствует оптимизации лечебной тактики, а также профилактике рецидивирования гиперплазии эндометрия и развития неопластических процессов.
Апробация диссертационной работы
Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены V Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2011); на научно-практической конференции «Диагностика предопухолевых образований репродуктивной системы» (Москва, 2011); Российском форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2011, 2012); на научно-практической конференции «Новые подходы к диагностике предопухолевой патологии женской репродуктивной системы» (Москва, 2012).
Апробация материалов диссертации состоялась 13.04.2012 г. на научной конференции кафедры акушерства и гинекологии факультета послевузовского профессионального образования врачей ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. .
Личный вклад автора
Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической и клинико-бактериологической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.
Связь работы с планом соответствующих
отраслей науки и народного хозяйства
Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематикой и планом научной работы ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. и является фрагментом научно-исследовательской работы «Совершенствование образовательных технологий додипломного и последипломного медицинского и фармацевтического образования» (№ государственной регистрации – ).
Внедрение результатов исследования
Практические рекомендации, сформулированные на основе данных, полученных в результате проведенной работы, и разработанный алгоритм применяются при ведении пациенток с гиперпластическим процессами эндометрия в отделении гинекологии ГКБ №14 и ГКБ №40, а также используются в качестве лекционного материала для врачей, повышающих свою квалификацию на кафедре акушерства и гинекологии ФППОВ Первый МГМУ им. .
Публикации
По теме диссертации опубликовано 22 научных работы, из них 17 публикаций в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК, 1 патент РФ на изобретение.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 285 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4-х глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа содержит 51 таблицу, 76 рисунков, 13 диаграмм. Библиографический указатель включает в себя 288 источников, в том числе 132 отечественных и 156 иностранных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОНОЙ РАБОТЫ
Клиническая характеристика обследуемых больных,
методы и объем исследования
Для достижения поставленной цели и задач проведено проспективное исследование, в которое были включены 1490 пациенток, находившихся на стационарном лечении с 2004 по 2011 годы в гинекологических отделениях. Показаниями к госпитализации женщин в стационар явились: маточные кровотечения различного характера (85,6%) и/или наличие эхографических признаков патологических изменений эндометрия (14,4%).
Критерии включения пациенток в исследование: перименопаузальный период, отсутствие онкологических заболеваний; отсутствие эндокринной патологии (сахарный диабет, гипо - и гипертиреоз, ожирение II-III ст); отсутствие острого воспалительного процесса органов малого таза; информированное добровольное согласие пациенток на проведение всех необходимых лечебно-диагностических процедур.
В исследование не были включены пациентки с полипами эндометрия, миомой матки больших размеров и с субмукозной локализацией миоматозных узлов, аденомиозом II-III ст.
После обследования, включавшего клинико-лабораторные и эхографические методы, всем пациенткам проводилось раздельное диагностическое выскабливание матки под контролем гистероскопии. В зависимости от результатов гистологического исследования соскобов из цервикального канала и полости матки на первом этапе исследования женщины были разделены на две группы.
Группа сравнения – 870 пациенток, у которых по данным морфологического исследования не было выявлено патологических изменений в эндометрии и основная группа, которую составили 620 женщин с подтвержденным гистологически гиперпластическим процессом эндометрия.
На заключительном этапе после проведения комплексного иммуногистохимического исследования были сформированы пять основных групп: I группа – 248 женщин с простой гиперплазией эндометрия без атипии, II группа – 94 пациентки со сложной гиперплазией эндометрия без атипии, III группа – 42 женщины с атипической гиперплазией эндометрия, IV группа – 142 пациентки с простой гиперплазией эндометрия в сочетании с хроническим эндометритом, V группа – 94 женщины с хроническим эндометритом и реактивной гиперплазией эндометрия.
В процессе комплексного обследования 1490 пациенток нами использованы следующие методы: клинические, эхографические (УЗИ органов малого таза трансабдоминальное, трансвагинальное, цветовое допплеровское картирование (ЦДК)), эндоскопические (гистероскопия), комплексные морфологические исследования (гистологические, иммуногистохимические и морфометрические), а также статистические.
Клиническое исследование. У всех пациенток, поступивших в стационар, изучали анамнестические и объективные данные. В разработанную нами индивидуальную карту обследования заносили следующие сведения: наследственность, перенесенные в детском и юношеском возрасте инфекционные заболевания, конституционные особенности, характеризующие преморбидный фон, наличие экстрагенитальных и гинекологических заболеваний, перенесенные оперативные вмешательства. Кроме того, уточняли особенности и характер менструальной функции: возраст менархе, характер, болезненность, объем менструальной кровопотери. Подробно изучали особенности репродуктивной функции – течение и исход каждой беременности, их осложнения.
Проводили анализ особенностей развития настоящего заболевания, время появления первых его симптомов. На основании имеющихся у пациенток медицинских документов выясняли наличие и время обнаружения различной гинекологической заболеваемости, их динамику, анализировали характер, особенности, длительность и эффективность проводившегося раннее лечения, а также время появления новых клинических симптомов болезни.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 |
