Клинико-морфологические особенности лейомиомы матки с быстрым ростом узлов у женщин репродуктивного возраста

На правах рукописи

ВАСИЛЕНКО

Людмила Николаевна

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЛЕЙОМИОМЫ МАТКИ С БЫСТРЫМ РОСТОМ УЗЛОВ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

14.01.01- акушерство и гинекология

14.03.02 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Омск – 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

доктор медицинских наук, доцент

кандидат медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, доцент

ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия»

Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

доктор медицинских наук, профессор

ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится ____ ________________ 2010 года в ____ часов на заседании диссертационного совета Д.208.065.01 при ГОУ ВПО «Омской государственной медицинской академии» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Омск, ул. Ленина, 12.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии Омск, ул. Ленина, 12, а с авторефератом на сайте академии www. *****




Автореферат разослан ____ ______________ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Несмотря на многочисленные исследования отечественных и зарубежных авторов, посвященных изучению лейомиомы матки, проблема до настоящего времени остается недостаточно решенной. Частота лейомиомы матки среди других гинекологических заболеваний колеблется от 20 до 44%, а в 13,3-27,0% случаев наблюдается в репродуктивном возрасте [, 2010; Di Lieto A. et al., 2005].

За последние годы в различных публикациях появились данные об «омоложение» заболевания, так как средний возраст выявления этой патологии в женской популяции составляет 32,8 ± 0,47 года, в то же время показания к активному хирургическому лечению возникают в старшей возрастной группе - 44,4 ± 0,29 года [, 2004; Marret H et al., 2005].

Проблема приобретает все большую значимость в связи с появившейся тенденцией к позднему планированию беременности (после 35 лет), когда значительно повышается риск возникновения лейомиомы матки, эндометриоза и воспалительных заболеваний органов малого таза, как основных причин неудач в реализации репродуктивной функции [, 2005.; Carpenter T. T. ,2005].

Принято считать, что быстрый рост лейомиомы матки сопровождается ее увеличением в течение каждого календарного года на 2-3 недели беременности или 2 см в год [, 2004]. По мнению [2004] быстрый рост лейомиомы матки может быть истинным (за счет пролиферации мышечных волокон) и ложным (за счет вторичных изменений и отека узла).




По данным различных авторов [, 2006; Литвинова Н. А и др., 2009] удельный вес миомэктомий исчисляется десятыми долями процента от числа операций, производимых, по поводу лейомиомы, что, по мнению и соавт. [2004], неоправданно мало и требует расширения показаний в целях восстановления и сохранения генеративной функции у женщин фертильного возраста. Незначительная доля органосохраняющих оперативных вмешательств во многом объясняется технической сложностью выполнения консервативной миомэктомии, а также монофункциональным отношением к матке большинства врачей.

Тем не менее, при выполнении миомэктомии с целью реализации репродуктивной функции в течение первого года послеоперационного периода отмечаются рецидивы этого заболевания, сопровождающиеся быстрым ростом лейомиоматозных узлов [, 2005; и др., 2007].

Принимая во внимание вышеизложенные факты, подход к ведению женщин фертильного возраста с лейомиомами матки с быстрым ростом узлов имеет большую научную и практическую значимость.

Цель исследования: улучшить результаты лечения пациенток репродуктивного возраста с лейомиомами матки, имеющих быстрый рост узлов на основе клинико-морфологических особенностей данной патологии.

Задачи исследования

1. Проанализировать клиническое течение лейомиом матки с быстрым ростом узлов у женщин репродуктивного возраста на современном этапе, их влияние на репродуктивные возможности женщин.

2. Оценить сонографические характеристики лейомиом матки с быстрым ростом узлов у женщин репродуктивного возраста и определить особенности кровотока в узлах.




3. Изучить концентрацию половых гормонов в локальном кровотоке миоматозных узлов при лейомиоме матки с быстрым ростом.

4. Выявить особенности экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону в лейомиоматозных узлах с быстрым ростом.

5. На основании оценки кровотока, концентрации гормонов и рецепторов в миоматозных узлах разработать подходы к ведению пациенток фертильного возраста с лейомиомами матки, имеющих быстрый рост, для сохранения репродуктивной функции.

Научная новизна работы

На основе изучения сонографических исследований с применением допплерометрии в доминантных лейомиоматозных узлах с быстрым ростом выявлено два типа кровотока (узловой и капсульный), с медленным ростом – точечный.

В зависимости от экспрессии прогестероновых рецепторов в лейомиоматозных узлах и близлежащем миометрии выявлена местная гормонемия в локальном узловом кровотоке за счет преобладания прогестерона.

Предложенный подход к ведению пациенток с лейомиомами матки с быстрым ростом узлов на основе изучения кровотока, концентрации половых гормонов и рецепторов в миоматозных узлах позволяет улучшить результаты лечения для сохранения репродуктивной функции и уменьшить число рецидивов заболевания.

Практическая значимость

Разработанный подход на основе клинико-лабораторных, ультразвуковых, иммуногистохимических исследований ткани миоматозных узлов с быстрым ростом у женщин репродуктивного возраста позволяют определить тактику ведения пациенток, снизить количество рецидивов, улучшить результаты прегравидарной подготовки.




Внедрение результатов исследования

Теоретические и клинические положения диссертационного исследования внедрены в работу женских консультаций и гинекологических отделений стационаров г. Омска.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. У женщин репродуктивного возраста с лейомиомами матки с быстрым ростом узлов в общем симптомокомплексе жалоб доминирует отсутствие беременности при регулярной половой жизни без контрацепции. Лейомиоматозные узлы с быстрым ростом характеризуются наличием узлового или капсульного типов кровотока, с медленным ростом – точечным.

2. Особенностями лейомиом с быстрым ростом узлов в репродуктивном возрасте является наличие в них высокого уровня экспрессии рецепторов к прогестерону и повышенного по сравнению с окружающим миометрием уровня экспрессии α-рецепторов к эстрогену, что в условиях локальной гиперпрогестеронемии обеспечивает высокую пролиферативную активность в миоматозных узлах.

3. Патогенетически обоснован подход к ведению пациенток с лейомиомами матки с быстрым ростом узлов, основанный на данных допплерометрии, иммуногистохимии, определения уровня половых гормонов в сосудах миоматозных узлов, что позволило сохранить репродуктивную функцию и уменьшить число рецидивов заболевания.

Апробация работы

Основные положения диссертации и результаты исследования представлены на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии Западно-Сибирской железной дороги», Омск, 2006; межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии в постдипломном образовании врача», Челябинск, 2007; XII Международной научной конференции и III Международной научной онкологической конференции, г. Эйлат, Израиль, 2008; IV съезде акушеров-гинекологов России, Москва, 2008; заседаниях ассоциации акушеров-гинекологов Омской области.




Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 1 в изданиях рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, содержит таблиц, рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Список литературы включает 234 источников, из них 112 отечественных и 122 зарубежных автора.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Настоящая работа выполнена на базе гинекологического отделения ОКБ на станции Омск , второго гинекологического отделения МУЗ МСЧ №9, клинико-диагностической лаборатории «Омтест», кафедре патологической анатомии с курсом клинической патологии ОмГМА.

Для решения поставленных задач обследованы 280 больных с лейомиомами матки репродуктивного возраста. Основную группу составили 238 пациенток с лейомиомами матки с быстрым ростом узлов, требующих оперативного лечения. В качестве контрольной группы были выбраны 27 больных репродуктивного возраста с медленнорастущими лейомиомами матки, которая была разделена на 2 подгруппы: 13 - с малыми размерами, требующие консервативных методов лечения и 14 – со средними и большими размерами доминантных узлов, требующие оперативного лечения. Группу сравнения составили 15 пациенток с лейомиомой матки малых размеров, которым проводилась стандартная схема обследования (без допплерометрии) и лечения. Исследование было проведено в дизайне когортного открытого контролируемого (рис.1).




Критериями включения в основную явились: репродуктивный возраст женщин (до 45 лет), давность заболевания лейомиомой матки до 2 лет, отсутствие сопутствующей гормоноактивной гинекологической патологии, отсутствие беременности у пациенток, количество удаляемых узлов не более 11, диаметр доминантного узла более 4 см и рост узла более 2см в год.

Критерии исключения из основной группы: возраст пациенток старше 45 лет, давность заболевания более 2 лет, наличие сопутствующей гормоноактивной патологии (опухоли яичников, генитального эндометриоза), наличие беременности у пациенток, диффузный вариант лейомиомы матки, рост узла менее 2см в год, диаметр доминантного узла менее 1см и и более 20 см.

Критериями включения в контрольную группу послужили женщины репродуктивного возраста до 45 лет с лейомиомами матки с медленным ростом узлов, давность заболевания более 2 лет.

Критериями исключения из группы контроля были: поздний репродуктивный возраст старше 45 лет, давность заболевания менее 2 лет.

Критериями включения в группу сравнения были возраст пациенток до 45 лет, размеры миоматозных узлов от 1 до 3 см, длительность заболевания до 2 лет.

Критериями исключения из группы сравнения были: возраст пациенток старше 45 лет, давность заболевания более 2 лет, наличие сопутствующей гормоноактивной патологии, наличие беременности у пациенток, диффузный вариант лейомиомы матки, диаметр доминантного узла менее 1см.

Методы исследования:

1.  Клинико-анамнестический метод: собрана информация о семейном, наследственном анамнезе, трудовой деятельности, образовании, перенесенных заболеваниях, менструальной функции, уточнены течение и исход предыдущих беременностей.




2.  Инструментальные методы: ультразвуковое исследование органов малого таза выполнено с использованием импульсно-волновой допплерометрии сосудов матки и миоматозных узлов в режимах 3D и 4D на аппарате Volusson 730 –Эксперт.

3.  Половые гормоны в периферической крови и крови миоматозных узлов определялись методом иммохемилюминесцентного анализа на реактивах производства компании DPC на автоматическом анализаторе IMMULITE-2000,

4.  Морфологический раздел работы выполнен на кафедре патологической анатомии c курсом клинической патологии ОмГМА (зав. кафедрой – доктор медицинских наук, профессор ).

Операционный материал – удаленные миоматозные узлы, близлежащий миометрий в зоне миомэктомии перед помещением в фиксатор (10%-й формалин на фосфатном буфере при рН=7,2-7,4) надрезали через каждые 4-5 мм для обеспечения адекватного проникновения в ткань формалина. Вырезку 2 кусочков из центра и из периферических отделов узла и близлежащего миометрия проводили через 5-8 часов после забора материала и доставки его в лабораторию. Толщина кусочков ткани составляла 2-3 мм. Общая продолжительность фиксации была не более 18-24 часов. Перед проводкой материал помещали в гистологические кассеты Paraform (Sacura, Япония) и TurboFlow (Microm, Германия). Далее материал обезвоживали в абсолютном изопропиловом спирте и пропитывали парафином в гистологическом аппарате карусельного типа STP-120 (Microm, Германия). Заливку ткани проводили с использованием модульной станции EC–350-1 (Microm, Германия). Для гистологической резки объектов применяли ротационные микротомы-полуавтоматы HM-335 и HM-340E, последний c системой водного переноса срезов STS (Microm, Германия).




С парафиновых блоков готовили серийные срезы толщиной 4 мкм. Для окрашивания микропрепаратов применяли растворы красителей, приготовленные по общепринятым прописям (Пирс Э., 1962; , 1969; , , 2000). С целью проведения обзорной микроскопии материала применяли окраску гематоксилином и эозином. Для определения соединительной ткани применяли окраску пикрофуксином по Ван Гизону.

Иммуногистохимические реакции проводили на парафиновых срезах с применением стрептавидин-биотинового метода. В качестве первичных антител использовали мышиные моноклональные антитела к a-рецепторам к эстрогену (клон 1D5, “DAKO”, Дания), рецепторам к прогестерону (клон PgR 636, “DAKO”, Дания) и Ki-67 (клон MIB-1, “DAKO”, Дания). Применяли систему детекции LSAB2 (“DAKO”, Дания), хромогеном являлся диаминобензидин. Все моноклональные антитела были предназначены для работы на парафиновых срезах, имели маркировку RTU (ready to use) – готовые к использованию без предварительного разведения. Срезы помещали на предметные адгезивные стекла Polysine («Menzel», Германия). После тщательного высушивания стекла депарафинировали в 3 сменах ксилола по 10 минут в каждом с последующей регидратацией последовательно в 950, 800, 700 этаноле до дистиллированной воды. По окончании этапа регидратации и отмывки в растворе трис–буфера (рН=7,2-7,4), приступали к иммуногистохимическому исследованию. Для демаскировки антигенов применяли процедуру кипячения на водяной бане в течение 1 часа при использовании цитратного буфера (рН=6,0). После отмывки в буфере наносили пероксидазный блок в течение 5 минут. По окончании инкубации и отмывок в буфере на препарат наносили блокирующий неспецифическое связывание протеин-блок, а затем моноклональные антитела (инкубация с антителами в течение 40 минут при t = 370C). После окончания инкубации препараты тщательно отмывали с трис-буфере (рН=7,2-7,4), обрабатывали вторичными биотинилированными антителами и затем комплексом стрептавидин-пероксидаза (каждый этап 20 мин при t=370C), входивших в систему детекции. После тщательной отмывки трис-буфером срезы обрабатывали хромогенным субстратом (3,3-диаминобензидин в буферном растворе). Препараты докрашивали гематоксилином Майера в течение 30 секунд. Затем препараты дегидратировали в спиртах, осветляли в 2 объемах ксилола, и заключали в монтирующую среду (Shandon Mount, США) под покровное стекло.




Использование каждого вида антител сопровождалось постановкой кон­трольных реакций на серийных срезах. Иммуноморфологическую оценку препарата начинали с просмотра негативного контроля. В случае отсутствия окрашивания, в том числе и фонового, приступали к анализу исследуемого материала.

Индексы экспрессии рецепторов к прогестерону и эстрогену, а также индекс пролиферации (маркер K-67) определяли как процент позитивно меченых ядер гладкомышечных клеток в исследуемом материале, при подсчете не менее чем 1000 клеток. Подобный способ нахождения индексов экспрессии был обусловлен его широким применением в исследованиях других авторов […], различий в интенсивности окрашивания иммуногистохимической метки выявлено не было, поэтому данный параметр не оценивался.

Просмотр и фотографирование микропрепаратов осуществляли с использованием микроскопа Axioskop 40, цифровой камеры AxioCam MRc5 c программой компьютерной обработки изображений AxioVision 4.6.3 (Carl Zeiss, Германия).

5.  Забор материала для гистологического и иммуногистохимического исследования осуществлялся в асептических условиях, интраоперационно из сосудов миоматозных узлов. В исследумом материале определялись половые гормоны. Для иммуногистохимического анализа биопсийного материала взяты послойные срезы тканей миоматозных узлов и близлежащего миометрия.

6.  Расчет минимального числа пациентов для иммуногистохимического исследования в выборке производился исходя из предполагаемых как значимые отличий между лейомиомами с быстрым и медленным ростом узлов. Помимо эстроген-зависимого роста большое значение придавалось повышенному уровню прогестерона в локальном кровотоке. Это позволило нам сделать предположение, что при повышенной концентрации прогестерона пролиферативная активность в лейомиомах будет выше с наименьшей значимой разницей в 50%. При этом, наименьшее значение индекса пролиферации (процент Ki-67 позитивных клеток) по данным предварительно проведенного пилотного исследования 12-ти образцов ткани миоматозных узлов составило 1%, что позволило приравнять его к значению переменной интереса в группе с ожидаемым меньшим значением показателя (концентрация прогестерона в локальном кровотоке в пределах нормы). По номограмме Альтмана линия, соединяющая значение стандартизованной разности 1,15 и мощности 80% пересекают ось объема выборки в точке со значением 24 при уровне значимости 0,05, указывая на N/2 наблюдений (12) в каждой из сравниваемых групп. Таким образом, необходимо минимальное наличие 12-ти пациентов в каждой из сравниваемых групп, чтобы иметь 80%-й шанс обнаружения значимой разницы при 5%-м уровне значимости.




7.  Статистические методы: математическая обработка данных проведена с использованием пакета прикладных программ Statistcia 6,0 и программы «Биостатистика». При анализе полученных данных были применены описательной статистики (среднее значение М, стандартное отклонение σ, стандартная ошибка m). Учитывая альтернативный характер распределения, использованы медиана (Ме), 25 и 75 перцентиль (нижний квартиль и верхний квартиль). Для расчета достоверности различий применялись непараметрические критерии (Манна-Уитни, Вилкоксона, Хи-квадрат, ранговый критерий Краскелла-Уоллеса). Для выявления связи между возрастом наступления менархе и давностью заболевания, диаметром узла и размерами матки – корреляционно-регрессионный анализ по Спирмену (коэффициент ранговой корреляции r). При проведении статистического анализа из расчетов были исключены наблюдения с аномальными значениями показателей («правило трех сигм»). Расчет объема выборки произведен с использованием номограммы Альтмана. Достоверным считали различие между сравниваемыми рядами с уровнем доверительной вероятности 0,95 (95%) и выше [Петри А.. 2003]

Выполненная работа не ущемляла права и не подвергала опасности субъектов исследования в соответствии с требованиями биомедицинской этики, утвержденной Хельсинской декларацией Всемирной Медицинской ассоциации (2000). От всех пациентов было получено информированное согласие на проведение и диагностических и лечебных мероприятий.

Рис.1 Дизайн исследования

 




РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В нашей клинике за анализируемый период с 2001 по 2008 гг. находилось на обследовании и лечении 5675 пациенток с лейомиомой матки. Из них подлежало оперативному лечению 2213 пациенток, что составило 39,0 %.

По данным различных авторов, средний возраст выявления лейомиомы матки составляет 32-33 года, пик заболеваемости приходится на 35-45 лет. Так как развитие опухоли в среднем занимает 5 лет, можно полагать, что дебют заболевания лейомиомой матки приходится на 30 лет. При оценке возрастного аспекта пациенток основной группы нами была отмечена высокая частота больных в возрасте 31-35лет - 59,7 %, 36-45 лет - 19,3% и в возрастном промежутке 16-25 лет было 11,0 % женщин. Средний возраст больных с лейомиомой матки с быстрым ростом узлов составил 33,07±0,35.

Анализ социального статуса показал, что в основной группе в 59,2% случаев больные являлись служащими, домохозяйками – в 21,5% и в 19,3% были рабочими. Таким образом, служащие преобладали в сравнении с домохозяйками (χ2 с поправкой Йетса 77,83 р=0,00) и рабочими χ2 с поправкой Йетса 69,15 р=0,000). При этом достоверной разницы количества рабочих и домохозяек не выявлено (χ2 с поправкой Йетса 0,21 р=0,6 ).

При изучении становления менструальной и репродуктивной функции в основной группе пациенток выявлено, что чаще наступление менархе было в возрасте 14 лет, при этом средний возраст менархе составил 13,60±0,08 лет. Была отмечена регулярность менструального цикла у 54,5% женщин, у 39,2% - они были обильными, длительными и в 6,3% случаев имело место нарушение менструального цикла. Выявленные корреляционные взаимосвязи между возрастом менархе и длительностью заболевания в основной группе показали сильную положительную связь между временем наступления месячных и возрастом выявления лейомиомы матки с быстрым ростом узлов (r = 0,9032, p = 0,0000).




Пациентки основной группы предъявляли жалобы: отсутствие беременности при регулярной половой жизни без контрацепции – 31,1% женщин, менометроррагии - 28,1%, болевой синдром – 18,5%, нарушение функции соседних органов отмечали 7,6% больных. Интересным представляется анализ течения предыдущих беременностей в исследуемых группах женщин. Нами было выявлено, что в анамнезе в 53,4% случаев имело место отсутствие беременности, в 16,0% – однократное прерывание беременности, в 17,2% - беременность прерывалась дважды, беременность прерывалась 3 и более раз в 4,6% случаев. 10,0 % женщин указывали на наличие неразвивающейся беременности, и 7,5% пациенток – на трубную беременность в анамнезе.

Анализ структуры гинекологической заболеваемости у женщин с лейомиомами матки, имеющими быстрый рост, показал, что ведущее место заняли патологические изменения шейки матки (51,0%), на втором месте - воспалительные заболевания придатков матки (22,0%), в 1,8% случаев отсутствовала сопутствующая патология репродуктивной системы.

Среди экстрагенитальной патологии у женщин основной группы преобладали заболевания желудочно-кишечного тракта (45,7%), заболевания верхних дыхательных путей (35,2%), сердечнососудистые заболевания - у 10,6% больных. 9,2% пациенток были соматически здоровы.

Для определения размеров, локализации и типа роста миоматозных узлов в анализируемых группах проводилось сонографическое исследование. Для уточнения интенсивности кровотока в миоматозных узлах использовалась допплерометрия. При исследовании размеров матки и доминантного узла в основной группе выявлены положительные корреляции средней силы (корреляция Спирмена, r=0,51). Чем больше диаметр миоматозного узла, тем больше основные размеры матки.




У 96 женщины основной и контрольной групп в доминантных миоматозных узлах проводилось исследование кровотока. При допплерометрии обнаружено два типа кровотока в миоматозных узлах у 69 пациенток основной группы: у 31,7% пациенток - нодулярный и у 68,3% - перинодулярный тип кровотока (рис.2, 3). В контрольной группе (27 пациенток) – точечный тип кровотока, независимо от размеров доминантных узлов. Для дальнейшего определения возможных патогенетических механизмов роста лейомиомы матки исследован индекс резистентности (ИР) в кровотоке доминантных узлов. Оказалось, что при лейомиомах с быстрым ростом узлов малых размеров по сравнению идентичными размерами узлов лейомиомы матки с медленным ростом узлов имеет место значительное превышение ИР - в 1,8 раза. Показатели ИР в доминантных узлах женщин основной группы нами были расценены как «пролиферативный» тип кровотока, определение которого, по нашему мнению, определяет подход к ведению пациентки независимо от размеров лейомиомы матки.

Изучен уровень половых гормонов (прогестерон, β-эстрадиол) в периферической крови у 41 женщины с лейомиомами матки. Однако не было получено достоверных различий уровня гормонов между пациентами основной и контрольной групп. Поэтому определенный интерес представило изучение гормональной насыщенности в доминантных узлах. С этой целью во время миомэктомий у 27 пациенток основной группы и у 14 - контрольной определяли уровень β-эстрадиола, прогестерона в миоматозных узлах. Исследование проводилось в первую фазу менструального цикла. По нашим данным у 85,2% наблюдаемых с лейомиомами матки, имеющих быстрый рост имело место повышение уровня прогестерона, у 14,8% - определялось повышение уровня β-эстрадиола, у женщин с медленнорастущими – уровень половых гормонов находился в пределах нормы (табл.1).




1_1

Рис.2 Нодулярный тип кровотока по данным УЗИ с допплерометрией

1_2

Рис.3 Перинодулярный тип кровотока по данным УЗИ с допплерометрией

Таблица 1

Уровень половых гормонов в миоматозных узлах, нмоль/л, М±ô

Лейомиома матки с медленным ростом узлов n=14

Лейомиома матки с быстрым ростом узлов n=27

нормопро-

гестеронемия

нормо-

эстрогенемия

гиперэстрогенемия

n=4

гиперпрогестеронемия

n=23

1,69±0,18

234,7±26,9

2013,2±1281,9

18,7±2,64

В дальнейшей работе мы провели изучение уровня концентрации рецепторов половых гормонов в миоматозных узлах.

При морфологическом исследовании удаленных узлов преобладающим вариантом лейомиомы в группе с быстрым ростом являлась простая лейомиома, выявленная в 23 случаях. Простая лейомиома была построена из разнонаправленных пучков гладкомышечных клеток, хаотично расположенных в строме. Миоциты имели вытянутую форму, средние размеры клеток, небольшие вытянутые ядра палочковидной формы. Фигуры митоза в большинстве образцов не определялись. В 5 случаях было зарегистрировано наличие единичных митотических фигур – 1-2 на 50 полей зрения при большом увеличении микроскопа (объектив х40). В строме имелось небольшое количество сосудов, имевших преимущественно синусоидный тип строения, часто со склерозированными стенками. В толще крупных узлов, имевших размер, как правило, 5 см и более, вторичные дистрофические изменения, имевшие характер миксоматоза и/или гиалиноза, в 3 случаях выявлены мелкие фокусы некроза. Клеточная лейомиома, выявленная в 4 случаях отличалась от простой высокой плотностью расположения гладкомышечных элементов и слабой выраженностью стромы. Последняя была представлена преимущественно в виде тонкостенных сосудов капиллярного и синусоидного типа.




Все исследованные лейомиомы в группе с медленным ростом узлов являлись простыми. Фигур митоза с ткани не было выявлено. Дистрофические изменения в форме миксоматоза были выявлены в 3 случаях из 14.

При изучении экспрессии маркера пролиферации Ki-67 в лейомиоматозных узлах продукт реакции выявляли в ядрах немногочисленных клеток. В клеточной лейомиоме плотность расположения метки была выше, чем в простой, однако отмеченную тенденцию мы не подвергали статистическому анализу ввиду малого числа наблюдений данного варианта опухоли (4 случая). Экспрессирующие клетки преимущественно выявлялись среди перицитарных элементов сосудов и в прилежащих к ним гладкомышечных клетках. В окружающем миометрии экспрессия Ki-67 в большинстве случаев выявлена не была. В 5 случаях в группе с быстрым ростом лейомиомы и в 2 случаях в группе с медленным ростом экспрессию маркера пролиферации в окружающем миометрии определяли в ядрах единичных клетках – до 2 меток на 50 полей зрения при большом увеличении микроскопа (объектив х40). Пролиферативная активность в лейомиоматозных узлах при быстром росте была достоверно выше аналогичного показателя в группе с медленным ростом лейомиомы (рис. 4)

Рис. 4 Значения индекса пролиферации (экспрессия Ki-67) в миоцитах лейомиом, указывающие на наличие достоверных различий между группами с быстрым и медленным ростом при использовании непараметрического критерия Манна-Уитни (р=0,0032).

При оценке экспрессии α-рецепторов к эстрогену выявляли достоверно более высокий уровень экспрессии в ткани лейомиоматозных узлов, чем в окружающем миометрии в группе с быстрым и медленным ростом (р<0,001). Позитивно меченые клетки были либо равномерно распределены во всех полях зрения, либо формировали участки скоплений, имевших туже тенденцию к расположению вокруг сосудов, что и клетки с экспрессией Ki-67. Индекс экспрессии α-рецепторов к эстрогену в группе лейомиомы с быстрым ростом был достоверно выше, чем в группе с медленным ростом, показатели экспрессии в окружающем миометрии между собой достоверно не различались (рис. 5)




Индексы экспрессия рецепторов к прогестерону в лейомиоматозных узлах достоверно не отличалась от аналогичного показателя в окружающем миометрии (р=0,58 для группы с быстрым ростом и р=0,063 для группы с медленным ростом) и заметно во всех случаях превышала уровень экспрессии α-рецепторов к эстрогену. Экспрессия рецепторов к прогестерону в узлах между группами также достоверно не отличалась (р=0,14). Обращало внимание наличие достоверных различий при сопоставлении индексов экспрессии рецепторов к прогестерону в окружающем миометрии – в группе с быстрым ростом уровень был выше (рис. 6).

р=0,50

 

р<0,001

 

Рис. 5 Уровень экспрессии α-рецепторов к эстрогену в сравниваемых группах.

В группе с быстрым ростом отмечалось наличие прямой корреляционной связи средней силы между экспрессией Ki-67 и α-рецепторами к эстрогену (r=0,46), аналогичный показатель в группе с медленным ростом характеризовался отсутствием корреляционной зависимости (r=0,18).

р<0,001

 

Рис. 6 Уровень экспрессии рецепторов к прогестерону в сравниваемых группах.

На основании полученных данных нами разработан подход к ведению пациенток с лейомиомой матки, имеющий быстрый рост. В работе применяли консервативные и хирургические методы лечения, основным направлением которых было использование органосохраняющих оперативных вмешательств. Критериями выбора: размеры миоматозных узлов, их локализация, клиническая симптоматика, тип кровотока в миоматозных узлах, уровень концентрации половых гормонов и показатели накопления рецепторов в опухолях матки.




Под нашим наблюдением находилось 28 пациенток репродуктивного возраста с малыми размерами лейомиомы матки и пролиферативным типом кровотока в узлах. В этой группе мы отдавали предпочтение проведению гормональной коррекции, основным направлением которой было снижение уровня кровотока в миоматозных узлах и стабилизацию роста. В качестве группы сравнения проведен анализ 15 историй болезни пациенток с лейомиомами матки малых размеров, которым проводилась стандартная схема обследования (без проведения допплерометрии) и лечения (КОК, гестагены). Размеры миоматозных узлов у пациенток с лейомиомами матки малых размеров и «пролиферативным» кровотоком (ИР=0,47±0,02) составили 2,41± 0,02, в группе сравнения – 2,66 ± 0,03.

В исследуемой группе мы применяли агонисты ГнРГ 3,75 мг в/м каждые 28 дней в течение 3 месяцев с последующим проведением заместительной гормональной терапией КОК в течение 3 месяцев в контрацептивном режиме. После отмены препаратов, проводили контроль УЗИ с исследованием уровня кровотока, при котором во всех случаях нами отмечена стабилизация размеров узлов (средний размер узлов после лечения (1,61± 0,03, р=0,007) и уровня ИР (ИР=0,46±0,02). В последующем пациенткам рекомендовано планирование беременности. В группе сравнения после стандартной терапии (гестагены, КОК) через 12 мес. отмечено увеличение размеров миоматозных узлов (средний диаметр узлов составил 4,49± 0,31, р=0,008), рис 7

Рис. 7 Размеры миоматозных узлов у пациенток с лейомиомами матки малых размеров в зависимости от варианта лечения.




Для решения вопроса о проведении органосохраняющих операций проводилось УЗИ, исследование кровотока в матке и миоматозных узлах и гистероскопическая оценка полости матки с гистологическим исследованием эндометрия. Для проведения миомэктомий были предприняты следующие методики: у 83,2% пациенток лапаротомия с последующим проведением миомэктомии, у 12,% - лапароскопический доступ и 4,6% больных с лейомиомами матки была выполнена гистерорезектоскопия.

Проведение гистерорезектосокпии возможно у больных репродуктивного возраста с субмукозной лейомиомой матки 0 и I типа. Удаление миоматозных узлов 0 выполнялось одноэтапно с помощью Л-образной петли и П – образного электрода, при I типе – двухэтапно. В послеоперационном периоде были назначены КОК в циклическом режиме на 6 месяцев.

У 29 больных с лейомиомами матки с быстрым ростом узлов органосохраняющие операции были выполнены с использованием лапароскопической методики, при этом гемостаз производился с помощью применения биполярной и монополярной электрохирургиии, в двух случаях – с использованием экстракорпоральных викриловых швов. В настоящее время дискутабельным остается вопрос о ляпароскопическом доступе для миомэктомии у пациенток, не выполнивших репродуктивную функцию. Выполнение миомэктомий не должно выполняться лапароскопическим доступом с применением электрохирургии. Данное мнение обусловлено тем, что применение этой методики способствует формированию неполноценного рубца на матке. Доступ для проведения миомэктомии определяется размерами, локализацией, типом роста миоматозных узлов.




В большинстве случаев (83,2%) выполнялась лапаротомия с проведением миомэктомии. Остаются дискутабельными вопросы предоперационной гормональной подготовки перед выполнением этой операции. Ряд авторов предлагают назначение агонистов ГнРГ в течениие 6-12 месяцев с целью уменьшения размеров узла. По нашему мнению, нерационально назначение данных медикаментозных средств, так как это создает определенные трудности при выполнении миомэктомии, и операция проводится методом «кускования» опухоли. Целесообразность назначения аГнРГ определяется размерами миоматозных узлов.

Миомэктомия при лейомиомах матки с быстрым ростом узлов выполнялась с принципами бережного отношения к органу: а) мы применяли поперечные или косые разрезы; с целью уменьшения разрезов на матке близлежащие опухоли удалялись одним разрезом; б) минимальная травматизация тканей опухоли осуществлялась путем взятие узла на пулевые щипцы только после вскрытия капсулы; в) выделение узла проводилось острым путем с одновременным проведением гемостаза кровоточащих сосудов; г) после отсечения опухоли - гемостаз ложа 8-образными викриловыми швами; д) при вскрытии полости матки во время миомэктомии проводилось ушивание слизистой эндометрия непрерывным швом с использованием синтетической рассасывающей нити - викрил 00; е) после гемостаза операционной раны выполнялось послойное ушивание раны на матке с использованием синтетических рассасывающих нитей (викрил, полигликолид); во время операции для повышения сократительной способности миометрия и снижения риска кровотечения использовались утеротоники внутривенным капельным путем.




В послеоперационном периоде выполнялось назначение антибиотиков, утеротоников, гемостатиков, анальгетиков. Выписка пациенток осуществлялась на 7-10 сутки после операции. Средние сроки пребывания в стационаре составили 8,2± 0,3 дня.

Особое значение у таких больных мы придавали послеоперационной реабилитации, основное направление которой было на профилактику рецидива опухоли и формированию полноценного рубца на матке. На основании полученных результатов исследования гормональной насыщенности в узлах, иммуногистохимических показателей количественного и качественного состава рецепторного аппарата в них, нами внедрена следующая схема гормональной коррекции: а) при прогестеронзависимых лейомиомах матки: медикаментозная коррекция путем назначения агонистов ГнРГ 3,75 мг внутримышечно каждые 28 дней в течение 3 месяцев с последующем переводом на низко - и микродозированные оральные контрацептивы. Через 6 месяцев после оперативного лечения и достижения эффекта от проводимой гормональной коррекции, контроля УЗИ органов малого таза больные получали разрешение на возможность вынашивания беременности; б) при нормопрогестеронемии, повышенном показателе уровня прогестероновых рецепторов мы придерживались принципов ведения пациенток аналогично с гиперпрогестеремии в опухолях матки; в) при гиперэстрогенемии – назначали низко - и микродозированные оральные контрацептивы в контрацептивном режиме в течение 6 месяцев, затем - контрольное УЗИ малого таза и планирование беременности.

Предложенный подход обследования и лечения пациенток с лейомиомами матки, имеющих быстрый рост узлов за анализируемый период ( гг.) позволил снизить частоту органоуносящих операций по поводу лейомиомы матки на 35,8%, а количество миомэктомий - увеличить на 30,2 %.,7%) женщинам, проведенная миомэктомия с последующей коррекцией гормональных нарушений - выполнить репродуктивную функцию.

ВЫВОДЫ

1. Для пациенток репродуктивного возраста с лейомиомами матки и быстрым ростом узлов средний возраст составляет 33,07±0,35 лет, и в большинстве случаев (53,4%) отмечено отсутствие в анамнезе наступление беременности, а в 31,0% случаев лейомиома матки является ведущей причиной бесплодия.

2. Для лейомиомы матки с быстрым ростом характерно наличие двух типов кровотока: нодулярный и перинодулярный, выявляемых при допплерометрии, что при морфологическом исследовании соответствует типичной и клеточной лейомиоме. При лейомиомах матки с медленным ростом узлов характерен точечный кровоток при соответствии узлов типичному варианту лейомиомы.

3. У женщин с лейомиомами матки средних и больших размеров, имеющих быстрый рост узла, выявлена локальная гормонемия с преобладанием гиперпрогестеронемии. При лейомиомах матки с медленным ростом узла – нормогормонемия.

4. Высокая пролиферативная активность в миоматозных узлах при лейомиомах матки с быстрым ростом узлов обусловлена высоким уровнем экспрессии рецепторов к прогестерону и повышенным, по сравнению с окружающим миометрием, уровнем экспрессии α-рецепторов к эстрогену в условиях локальной гиперпрогестеронемии.

5. Патогенетически обоснованный подход к гормональной коррекции у женщин с лейомиомами матки быстрым ростом узла средних и больших размеров позволил снизить частоту органоуносящих операций по данной патологии на 35,8%, а количество миомэктомий - увеличить на 30,2 %, 32,7% случаях реализовать репродуктивную функцию. При малых размерах и «пролифиративным» типом кровотока в миоматозных узлах – стабилизировать рост.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лейомиомах матки с быстрым ростом узлов рекомендовано проводить исследование кровотока в миоматозных узлах. Показатель ИР ≥0,4 следует расценивать как пролиферативный тип кровотока.

2. При лейомиомах матки малых размерах (≤3см) с «пролиферативным» типом кровотока в качестве прегравидарной подготовки применять аГнРГ

3,75 мг в течение 3 мес. с последующим назначением микро - и низкодозированных КОК 3 мес. под контролем УЗИ, ИР. Возможно применение антипрогестинов 25-50 мг с 5 по 26 день менструального цикла в течение 6 месяцев.

3. Миомэктомия должна проводиться с принципами бережного отношения к органу:

- выбор разреза на матке: поперечные или косые; близлежащие опухоли удалять одним разрезом;

- минимальная травматизация тканей опухоли: взятие узла на пулевые щипцы после вскрытия капсулы;

- выделение узла острым путем с одновременным проведением гемостаза кровоточащих сосудов;

- после отсечения узла - гемостаз ложа 8-образными викриловыми швами

- при вскрытии полости матки: ушивание слизистой непрерывным швом викрил 00;

- послойное ушивание раны на матке с использованием синтетических рассасывающих нитей;

4. Во время миомэктомии рекомендуется производить забор крови с последующим определением уровня половых гормонов в узлах, а также иммуногистохимическое исследование уровня экспрессии рецепторов половым гормонам.

5. Послеоперационная реабилитация является основным направлением на профилактику рецидива опухоли:

1. При увеличении уровня экспрессии рецепторов к прогестерону в миоматозных узлах аГнРГ 3,75 мг в течение 3 месяцев с последующим назначением микро - и низкодозированных КОК – 3 мес.

2. При увеличении уровня экспрессии рецепторов к эстрогену в миоматозных узлах - назначение микро - и низкодозированных КОК в течение 6 мес.

3. При нормальном уровне экспрессии рецепторов к половым гормонам -

аГнРГ - 3,75 мг в течение 3 месяцев с последующим назначением низкодозированных КОК – 3 мес.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Баринов подходы к обследованию и тактике ведения больных фертильного возраста с миомой матки / , ,, // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии в постдипломном образовании врача. Челябинск, 2007. – С. 27-28.

2. Василенко принципы прегравидарной подготовки пациенток фертильного возраста с миомой матки / , Баринов семьи-21 век. Онкология 21 век Материалы 12 Международной конференции и 3 Международной научной онкологической конференции.- 2008, г. Эйлат, Израиль. - С. 127-128.

3. Василенко препарата Люкрин-депо для профилактики рецидива миомы матки после консервативной миомэктомии / ,, // Проблемы репродукции. -№6. – 2008. – С. 32-34.

4. К вопросу о современных подходах к обследованию и тактике ведения больных фертильного возраста с миомой матки / , // Омский научный вестник. - №1 (65). – 2008. – С. 24-25.

5. Баринов подходы к обследованию и тактике ведения больных миомой матки фертильного возраста / , // Материалы IV сьезда Акушеров-гинекологов России. – Москва, 2008. – С 314.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

аГнРГ – агонисты релизинг гормона

ИР – индекс резистентности

ОКБ на станции Омск -Отделенческая клиническая больница на станции Омск Открытого акционерного общества «Российские железные дороги»

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

МУЗ МСЧ №9- муниципальное учреждение здравоохранения медико-санитарная часть №9

УЗИ - ультразвуковое исследование

На правах рукописи

ВАСИЛЕНКО

Людмила Николаевна

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЛЕЙОМИОМЫ МАТКИ С БЫСТРЫМ РОСТОМ УЗЛОВ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

14.01.01- акушерство и гинекология

14.03.02 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Омск – 2010

__________________________________________________________________

Подписано в печать 05.05.10

Фрмат60 X84/16

Бумага офсетная

П. Л-1,0

Способ печати-оперативный

Тираж 100

издательство



Подпишитесь на рассылку:


Изучаем слово
или перечень учебных материалов по морфологии

Грамматика

Женщины и социум

Морфология


Изучение языка - это:


МорфологияЛексикаОрфографияОрфоэпияПунктуацияСинтаксисСловообразованиеФонетикаФразеология;
СинонимыАнтонимыПаронимыОмонимы;
АрхаизмыДиалектизмыИсторизмыНеологизмы.

Проекты по теме:

Клин
А
Б
В
Г
Д
Д
Дачи и коттеджиДезинфекцияДекларацииДепартаментыДеревняДетские домаДетское дополнительное образованиеДетское питаниеДеятельность администрацийДеятельность комитетовДеятельность медицинских организацийДеятельность министерствДеятельность органов исполнительной властиДиагностикаДилерствоДипломные работыДипломыДиссертацииДистационное образование и курсыДисциплиныДневные курсыДоговора аренды земельного участкаДоговора аренды имуществаДоговора арендыДоговора возмездного оказания услугДоговора инвестированияДоговора комиссииДоговора на оказание услугДоговора на подрядДоговора обслуживанияДоговора перевозкиДоговора подрядаДоговора предоставления общего образованияДоговора присоединенияДоговора управленияДоговора участияДоговора-офертыДокладыДокументоведениеДокументыДолгосрочные целевые программы - постановленияДолевое строительствоДолевое участиеДолжностные инструкцииДома культурыДополнительное образованиеДополнительный бюджетДостиженияДоходы
Е
Ж
З
И
К
Л
М
Н
О
П
П
ПамяткиПедагогикаПедагогические программыПедиатрияПенсионное обеспечениеПервичная документацияПереселениеПланированиеПлановые проверкиПланы мероприятийПланыПовышение ценПодготовка к вступительным экзаменамПодготовкаПодразделенияПодрядное строительствоПожарная безопасностьПожарная охранаПокупка бизнесаПолиграфическая промышленностьПолитикаПолное образованиеПоложенияПомощь детямПорядок ипотеки и общего кредитованияПоселенияПоставка оборудованияПоставкиПостановления правительства москвыПостановленияПоэзияПояснительные запискиПравила внутреннего трудового распорядкаПравила предоставления услугПравовая документацияПравовые актыПравовые нормыПравонарушенияПрактикаПрактические работыПредложенияПредписанияПредпринимательствоПредприятияПресс-релизыПриватизация муниципального имуществаПриватизацияПрием в университетыПриказы министерства здравоохраненияПриказы о проведении конкурсовПриказы о проведении олимпиадПриказы об аттестацииПриказы об утверждении образовательных программ*Приказы об утверждении плановПриказы об утверждении положенийПриказы по школамПриказыПриложения к решениям и договорамПриложенияПриоритетыПрогнозыПрограммированиеПрограммы исследованияПрограммы курсовПрограммы мероприятийПрограммы обученияПрограммы повышения квалификацииПрограммы развитияПрограммы семинаровПрограммы сопровожденияПрограммыПрогрессПродажаПродукцияПроектированиеПроектная документацияПроектно-сметная документацияПроектные декларацииПроектные работыПроекты договоровПроекты постановленийПроекты правилПроектыПроизводствоПроишествияПрокуратураПромежуточная аттестацияПромышленность строительных материаловПросвещениеПротивопожарная документацияПротоколы аукционов на капитальный ремонтПротоколы внеочередных собранийПротоколы вскрытия конвертовПротоколы заседаний комиссий по размещению запросов котировокПротоколы заседаний советовПротоколы заседанийПротоколы заявок на ремонт помещенийПротоколы конкурсов на договора арендыПротоколы котировочных заявокПротоколы оценок котировочных заявокПротоколы проведения котировок ценПротоколы проведения торговПротоколы рассмотрения заявокПротоколыПрофессиональная деятельностьПрофессиональное образованиеПрофилактикаПроцессыПсихологическая деятельностьПубликацииПубличные слушания
Р
С
С
СамоуправлениеСанитарные нормыСантехникаСельские поселенияСеместрыСеминарыСервисСервисное обслуживаниеСигнализацияСистемы безопасностиСкорая медицинская помощьСлужбаСметная документацияСметы в строительствеСобеседованияСобственностьСоглашенияСоревнованияСотрудничествоСоциальная защитаСоциальная инфраструктураСоциальная помощьСоциальная сфераСоциальное обеспечениеСоциальное обслуживаниеСоциологияСправочникиСреднее образованиеСреднее предпринимательствоСредства производстваСтандартизацияСтандартыСтатистикаСтатьиСтрахованиеСтраховая медицинаСтраховая ответственностьСтраховое правоСтроительно-монтажные работыСтроительные бюджетыСтроительствоСтройматериалыСтруктурыСубсидииСубъектыСфера услугСчетные палаты
Т
Т
Табачная промышленностьТаможняТарифы на услугиТеатрыТелевидениеТелекоммуникацииТелефонные справочникиТендерная документацияТендерыТеплоизоляцияТеплоснабжениеТеплоэнергетикаТерриториальное планированиеТерриторияТестированиеТестовые вопросыТехника безопасностиТехникаТехническая документацияТехническая литератураТехнические задания в инженерииТехнические задания в области строительстваТехнические задания муниципалитетовТехнические задания на выполнение разных работТехнические задания на разработку проектовТехнические спецификацииТехнологииТехнологическая документацияТиповые договора и проектыТиповые договораТоргиТорговое правоТранспортТребованияТренингиТрудовое правоТрудовые договораТрудоустройство и поиск персоналаТурниры
У
Ф
Х
Ц
Ш
Э
Основные порталы, построенные редакторами

Домашний очаг

ДомДачаСадоводствоДетиАктивность ребенкаИгрыКрасотаЖенщины(Беременность)СемьяХобби
Здоровье: • АнатомияБолезниВредные привычкиДиагностикаНародная медицинаПервая помощьПитаниеФармацевтика
История: СССРИстория РоссииРоссийская Империя
Окружающий мир: Животный мирДомашние животныеНасекомыеРастенияПриродаКатаклизмыКосмосКлиматСтихийные бедствия

Справочная информация

ДокументыЗаконыИзвещенияУтверждения документовДоговораЗапросы предложенийТехнические заданияПланы развитияДокументоведениеАналитикаМероприятияКонкурсыИтогиАдминистрации городовПриказыКонтрактыВыполнение работПротоколы рассмотрения заявокАукционыПроектыПротоколыБюджетные организации
МуниципалитетыРайоныОбразованияПрограммы
Отчеты: • по упоминаниямДокументная базаЦенные бумаги
Положения: • Финансовые документы
Постановления: • Рубрикатор по темамФинансыгорода Российской Федерациирегионыпо точным датам
Регламенты
Термины: • Научная терминологияФинансоваяЭкономическая
Время: • Даты2015 год2016 год
Документы в финансовой сферев инвестиционнойФинансовые документы - программы

Техника

АвиацияАвтоВычислительная техникаОборудование(Электрооборудование)РадиоТехнологии(Аудио-видео)(Компьютеры)

Общество

БезопасностьГражданские права и свободыИскусство(Музыка)Культура(Этика)Мировые именаПолитика(Геополитика)(Идеологические конфликты)ВластьЗаговоры и переворотыГражданская позицияМиграцияРелигии и верования(Конфессии)ХристианствоМифологияРазвлеченияМасс МедиаСпорт (Боевые искусства)ТранспортТуризм
Войны и конфликты: АрмияВоенная техникаЗвания и награды

Образование и наука

Наука: Контрольные работыНаучно-технический прогрессПедагогикаРабочие программыФакультетыМетодические рекомендацииШколаПрофессиональное образованиеМотивация учащихся
Предметы: БиологияГеографияГеологияИсторияЛитератураЛитературные жанрыЛитературные героиМатематикаМедицинаМузыкаПравоЖилищное правоЗемельное правоУголовное правоКодексыПсихология (Логика) • Русский языкСоциологияФизикаФилологияФилософияХимияЮриспруденция

Мир

Регионы: АзияАмерикаАфрикаЕвропаПрибалтикаЕвропейская политикаОкеанияГорода мира
Россия: • МоскваКавказ
Регионы РоссииПрограммы регионовЭкономика

Бизнес и финансы

Бизнес: • БанкиБогатство и благосостояниеКоррупция(Преступность)МаркетингМенеджментИнвестицииЦенные бумаги: • УправлениеОткрытые акционерные обществаПроектыДокументыЦенные бумаги - контрольЦенные бумаги - оценкиОблигацииДолгиВалютаНедвижимость(Аренда)ПрофессииРаботаТорговляУслугиФинансыСтрахованиеБюджетФинансовые услугиКредитыКомпанииГосударственные предприятияЭкономикаМакроэкономикаМикроэкономикаНалогиАудит
Промышленность: • МеталлургияНефтьСельское хозяйствоЭнергетика
СтроительствоАрхитектураИнтерьерПолы и перекрытияПроцесс строительстваСтроительные материалыТеплоизоляцияЭкстерьерОрганизация и управление производством

Каталог авторов (частные аккаунты)

Авто

АвтосервисАвтозапчастиТовары для автоАвтотехцентрыАвтоаксессуарыавтозапчасти для иномарокКузовной ремонтАвторемонт и техобслуживаниеРемонт ходовой части автомобиляАвтохимиямаслатехцентрыРемонт бензиновых двигателейремонт автоэлектрикиремонт АКППШиномонтаж

Бизнес

Автоматизация бизнес-процессовИнтернет-магазиныСтроительствоТелефонная связьОптовые компании

Досуг

ДосугРазвлеченияТворчествоОбщественное питаниеРестораныБарыКафеКофейниНочные клубыЛитература

Технологии

Автоматизация производственных процессовИнтернетИнтернет-провайдерыСвязьИнформационные технологииIT-компанииWEB-студииПродвижение web-сайтовПродажа программного обеспеченияКоммутационное оборудованиеIP-телефония

Инфраструктура

ГородВластьАдминистрации районовСудыКоммунальные услугиПодростковые клубыОбщественные организацииГородские информационные сайты

Наука

ПедагогикаОбразованиеШколыОбучениеУчителя

Товары

Торговые компанииТоргово-сервисные компанииМобильные телефоныАксессуары к мобильным телефонамНавигационное оборудование

Услуги

Бытовые услугиТелекоммуникационные компанииДоставка готовых блюдОрганизация и проведение праздниковРемонт мобильных устройствАтелье швейныеХимчистки одеждыСервисные центрыФотоуслугиПраздничные агентства

Блокирование содержания является нарушением Правил пользования сайтом. Администрация сайта оставляет за собой право отклонять в доступе к содержанию в случае выявления блокировок.