Гипермобильный синдром в клинике внутренних болезней: кардиальные и скелетные нарушения - взаимосвязь клинико-функциональных и генетических данных (стр. 1 )

На правах рукописи

Гипермобильный синдром в клинике внутренних болезней: кардиальные и скелетные нарушения - взаимосвязь клинико-функциональных и генетических данных

14.01.04 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук 

Москва – 2011

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,
профессор 

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,
профессор 

доктор медицинских наук,
профессор 

Ведущая организация: 

ГОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им.

Защита состоится «12» сентября 2011 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.01 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава 

Автореферат разослан «4» мая 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор 

Список сокращений:

БС – боль в спине

ВАШ – визуально аналоговая шкала

ГМС – гипермобильность суставов

ГС – гипермобильный синдром

ДСТ – дисплазия соединительной ткани

ИЖ – индекс жесткости

КОТ – компьютерный оптический топограф

МД – миксоматозная дегенерация

МК – митральный клапан

МР – митральная регургитация

ПМК – пролапс митрального клапана

ПТК – пролапс трикуспидального клапана

ТК – трикуспидальный клапан

ТР – трикуспидальная регургитация

MMP – матриксная металлопротеиназа

MMP-3 – матриксная металлопротеиназа 3

Общая характеристика работы

Актуальность работы

В клинике внутренних болезней одной из малоизученных проблем является гипермобильный синдром (ГС) – симптомокомплекс фенотипических признаков и клинических проявлений дисплазии соединительной ткани (ДСТ), диагностируемый при отсутствии четкой связи с установленным генным или биохимическим дефектом. Ранее под ГС понимали сочетание гипермобильности суставов (ГМС) и артралгий (Kirk ОюРюб Ansell B. M., Bywaters E. G.,1967). Однако в ходе многочисленных исследований была показана ассоциация ГС с болью в спине (БС, дорсалгия) и внесуставными признаками ДСТ, что побудило специалистов к разработке диагностических критериев, объединяющих поражение опорно-двигательного аппарата (суставы, позвоночник) и фенотипические маркеры ДСТ (Grahame R., Bird H. A., Child A., 2000). Ряд авторов отмечают несостоятельность предлагаемых критериев, полагая, что спектр клинических проявлений ГС значительно шире (, 2004, Remvig L, Jensen DV, Ward RC., 2007). Учитывая высокую распространенность БС в популяции %) (Anderson R. T. et al, 2007, Duggleby T. et al., 1997, Waris E. et al., 2007) и ее ассоциацию с ГМС в 22 % случаев ( и соавт., 2007), представляется важным изучение дорсалгии в рамках ГС, в том числе с учетом маркеров ДСТ, находящихся за пределами границ заболевания.

Важным является вопрос о поражении сердца при ГС, учитывая высокую ассоциацию локомоторных и кардиоваскулярных нарушений (55-69%) у пациентов с ДСТ (, 2004, Grahamе R., Bird H., Child A., 2000). Наиболее значимым проявлением диспластического сердца являются пролапсы клапанов (в частности, митрального), в связи с развитием на их фоне жизнеопасных осложнений (,1998). Данные о частоте встречаемости пролапса митрального клапана (ПМК) при ГС весьма противоречивы и составляют от 8% до 50% ( и соавт., 2002, Grahame et al., 1999, Mishra M. et al., 1996), частота встречаемости пролапса трикуспидального клапана (ПТК) при ГС не изучена. Кроме того, в отечественных работах преобладают данные об ассоциации ПМК и ПТК с ГС, под которым подразумевается только симптом ГМС ( и соавт., 1998). Учитывая генерализованный характер суставной гипермобильности, гиперрастяжимость кожи, висцероптозы при ГС, представляется важным изучение эластических свойств сосудистой стенки у данной группы пациентов.

Доказано, что деградация коллагена осуществляется посредством коллагеназ, в том числе матриксных металлопротеиназ (ММР) (, , 2009). Ведущая роль среди последних отводится металлопротеиназе-3 (ММР-3) (Торшин О. А., 2008, Armstrong C., Abilleira S., Sitzer M. et al., 2007, Tsukahara S. et al., 2008). Известно, что полиморфизм 5А/6А гена ММР-3 ассоциируется с ранним дегенеративным поражением межпозвонкового диска (Han-Yan Yuan Ying Tang et al, 2010), сколиозом (Aulisa L., Papaleo P. et al, 2007) и ПМК (Oceandy D., Yusoff R. et al, 2007), что может свидетельствовать о сходных механизмах формирования указанных состояний с участием данного генетического маркера.

Таким образом, актуальность и мультидисциплинарность изучаемой проблемы не вызывает сомнений. Терминологическая неопределенность, широкий спектр клинических проявлений и потенциальных осложнений ГС, важность изучения ассоциации дорсалгии с дополнительными фенотипическими маркерами ДСТ, анализа кардиальных проявлений ГС во взаимосвязи с поражением опорно-двигательного аппарата и генетической детерминантой ДСТ служат основой проведения комплексного клинико-инструментального и генетического анализа проявлений ДСТ при ГС.

Цель исследования: изучение кардиальных и скелетных проявлений при гипермобильном синдроме и их взаимосвязь с полиморфизмом гена MMP-3

Задачи исследования:

1.  Изучить клинико-инструментальную характеристику клапанного аппарата сердца и эластических свойств аорты у больных с гипермобильным синдромом.

2.  Выявить особенности фенотипических проявлений соединительнотканной дисплазии у пациентов с гипермобильным синдромом и дорсалгиями.

3.  Оценить осевые нарушения позвоночника методом компьютерной оптической топографии при гипермобильном синдроме.

4.  Изучить частоту встречаемости полиморфизма гена MMP-3 и его взаимосвязь с клинико-инструментальными данными у больных гипермобильным синдромом.

Научная новизна

Впервые изучены эластические свойства аорты у пациентов с ГС, что позволило выявить снижение жесткости и повышение эластичности аортальной стенки в виде снижения индекса жесткости (p<0,05) и увеличения показателей аортальной податливости (p<0,05) у пациентов с ГС в сравнении с контрольной группой. Полученные данные свидетельствуют об общих патогенетических механизмах поражения кардиоваскулярной системы и опорно-двигательного аппарата. Впервые изучены осевые нарушения скелета, и степень их выраженности, с помощью высокочувствительного безлучевого метода – компьютерной оптической топографии (КОТ) у пациентов с дорсалгиями и ГС. У 45% выявлено отклонение во фронтальной плоскости позвоночника с ротацией позвонков, что статистически значимо ассоциировалось с носительством полиморфизма 5A/6A гена MMP-3 (p<0,05).

Практическая значимость работы:

При ГС выявлена высокая частота встречаемости ПМК (80%) и ПТК (50%). Миксоматозная дегенерация (МД) первой степени диагностирована у 20% пациентов. Среди фенотипических признаков соединительнотканной дисплазии у лиц с дорсалгиями наиболее часто выявлялись сколиоз (36%), продольное плоскостопие (34%), сандалевидная щель на уровне первого межпальцевого промежутка (25%). С помощью КОТ у 78% больных диагностировались сколиоз и нарушения осанки. Отмечена статистически значимая ассоциация сколиоза (p<0,05) и нарушения осанки (p<0,05) в виде «круглой спины» с полиморфизмом 5А/6А гена MMP3.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с гипермобильным синдромом выявлена высокая частота встречаемости ПМК (80%) и ПТК (50%), миксоматозная дегенерация первой степени диагностирована у 20% пациентов.

2. При изучении эластических свойств стенки аорты выявлено достоверное нарушение качественных параметров в виде снижения жесткости аорты (p<0,05) и повышение аортальной эластичности (p<0,05).

3. Анализ фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани выявил ассоциацию ГС со сколиозом на различных уровнях (35,7%) продольным плоскостопием (33,9%), сандалевидной щелью на уровне первого межпальцевого промежутка (25%)

4. Использование компьютерного оптического топографа у пациентов с ГС позволило выявить структурные и функциональные нарушения позвоночника, представленные сколиозом (45%), ротированной (23,3%) и сколиотической осанкой (16,7%).

5. Полиморфизм 5А/6А гена ММР-3 выявлен у 62% пациентов с ГС. При сопоставлении с данными компьютерного оптического топографа отмечена статистически значимая ассоциация изучаемого генотипа со сколиозом (p<0,05).

Внедрение в практику

Полученные результаты работы внедрены в практику работы Московского Городского Ревматологического Центра, ревматологического и терапевтического отделений Городской клинической больницы №1 им. , а так же используется в педагогической деятельности кафедры факультетской терапии им. акад. .

Публикации и апробация работы

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, 1 методическая рекомендация. Основные положения работы доложены на Российском Национальном Конгрессе кардиологов (октябрь 2009), на совместной научно-практической конференции кафедры факультетской терапии им. акад. РГМУ, Московского городского ревматологического центра и врачей терапевтического и ревматологического отделений Городской клинической больницы №1 им. (18.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 98 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, клинических примеров, выводов, практических рекомендации и библиографического списка. Работа иллюстрирована таблицами, рисунками. Список литературы содержит 130 источников, из них 43 отечественных и 87 зарубежных.

Материалы и методы исследования

Обследовано 80 человек, из которых основную группу составили 60 больных с ГС и 20 обследованных – группу контроля. Среди 60 пациентов основной группы женщин было,3%), мужчин –,7%) в возрасте от 19 до 33 лет (средний возраст 24,9±0,57 г). Контрольная группа была сформирована из 20 здоровых лиц без ГС и при отсутствии маркеров ДСТ, сопоставимые по полу и возрасту.

Критериями включения являлись: наличие ГС (недифференцированная ДСТ), диагностируемого на основании критериев Брайтона в модификации Grahame R. et al., 2000; критериями исключения – дифференцированные ДСТ, другие ревматические заболевания.

Для объективной бальной оценки ГМС использовались критерии Бейтона (1973 г.) (показатель от 3 до 9 баллов расценивался как состояние гипермобильности, до 2 баллов - как вариант нормы).

Интенсивность боли оценивалась по Визуальной Аналоговой Шкале (ВАШ, мм), характер болевого синдрома изучался с использованием краткой формы международного опросника МакГилла. С целью уточнения вариантов течения БС у пациентов с ГС использовались классификации, основанные на продолжительности (IAPS, 1994) и частоте рецидивирования болевого эпизода (Hadler M. Nortin,1997). Физикальная оценка сколиотической деформации проводилась на основании теста Адамса. Фенотипические маркеры ДСТ при ГС изучались в соответствии с картой M. J. Glesby (1989) в нашей модификации.

Всем пациентам проводилось стандартное клинико-инструментальное и лабораторное обследование, иммунологическое исследование крови. Функциональное состояние осевого скелета у пациентов с ГС оценивалось с помощью компьютерного оптического топографа (КОТ) на базе кафедры педиатрии и школьной медицины ФУВ (зав. кафедры д. м.н. проф. ). С помощью КОТ исследовались параметры, характеризующие как общие варианты нарушений форм дорсальной поверхности (в различных плоскостях), углы кривизны изгибов (углы Кобба), так и разные варианты скручивания туловища (в разных плоскостях) и выраженности дуг лордозов и кифозов.

Допплерэхокардиография (ДЭхоКГ) была проведена на аппарате Vivid 7 pro (датчик 2,5 МНг) всем пациентам с ГС и контрольной группы и включала оценку состояния клапанного аппарата сердца и аорты. Степень пролабирования створок клапанов оценивалась в соответствии классификацией Devereux R. B. et al, 1987.

Степень тяжести митральной регургитации (МР) оценивалась полуколичественным методом, ориентируясь на глубину проникновения регургитирующей струи в полость левого предсердия (D. J. Sahn, 1998).

Степень миксоматозной дегенерации клапанного аппарата оценивалась согласно классификации и соавт., 2001.

Оценка эластических свойств аорты проводилась с помощью расчетных формул индекса жесткости аорты [β=ln (BPs/BPd) • Ddia/(Dsys-Ddia)] и аортальной эластичности [DC=2 • {(Dsys – Ddia)/Ddia}/ВPpul], где Ddia – диаметр сосуда в диастолу, Dsys – диаметр сосуда в систолу, BPpul – пульсовое давление, BPs – систолическое артериальное давление, BPd – диастолическое артериальное давление.

Генетическое исследование проводилось в лаборатории наследственных болезней обмена веществ (зав. лабораторией – к. м.н. ), Медико-генетического научного центра РАМН, (директор - акад. РАМН ) и включало изучение полиморфизма (5А/6А) в регионе промотора гена ММР3.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программного пакета Statistica 7.0. Для описания данных использовались методы описательной статистики, вычислялись: средняя арифметическая (M), среднее квадратическое отклонение (σ). Для сравнения долей в исследуемых подгруппах использовался метод X2 и двусторонний точный критерий Фишера. Значимость различий количественных показателей определялась с помощью критерия Стьюдента (t). Полученные результаты являлись статистически значимыми при уровне р<0,05.

Основные результаты исследования

В соответствии с диагностическими критериями ГС нами проведена оценка клинических проявлений заболевания, результаты которой представлены в таблице 1.

Таблица 1

Частота встречаемости клинических критериев ГС

Критерии	Число больных (n=60)
абс.	%
Гипермобильность суставов (ГМС)	42	70
Артралгии в 4 и более суставах	12	20
Артралгии в 1-3 суставах	19	31,7
Подвывихи в суставах	14	23,3
Дорсалгии	56	93,3
Миопия	26	43,3
Аномалии кожи: стрии, гиперрастяжимость, образование рубцов по типу папиросной бумаги	16	26,7
Грыжи	6	10
Марфаноидность	8	13,3
Усиление венозного сосудистого рисунка и/или варикозное расширение вен нижних конечностей	4	6,7
Спондилолистез	5	8,3
Спондилез	18	30

Из таблицы видно, что дорсалгии (93,3%), ГМС (70%), артралгии (51,7%) и миопия (43,3%) были самыми частыми клиническими признаками ГС.

Среднее значение ГМС среди обследованных пациентов с ГС составило 4,17±0,24 баллов по Бейтону.

Анализ проявлений дорсалгий показал, что наиболее часто диагностировалась люмбалгия, в том числе сочетанная локализация БС (таблица 2).

Таблица 2

Частота встречаемости дорсалгий в зависимости от локализации у пациентов с ГС

Локализация	Число больных n=56
абс.	%
Цервикалгия	3	5,4
Торакалгия	1	1,8
Люмбалгия	18	32,1
сочетанная локализация	34	60,7

Интенсивность боли по ВАШ составила от 35 до 76 мм, что соответствует «умеренной» и «слабой» интенсивности боли. Наиболее часто диагностировался «ноющий» (80%) характер боли по опроснику МакГилла (Рис. 1).

Рис. 1.Частота встречаемости основных болевых характеристик по опроснику МакГилла

Основными провоцирующими факторами БС являлись длительное пребывание в положении сидя и стоя -,6%), вынужденной позе -,9%) пациентов, избыточные физические усилия –,4%) больных (таблица 3).

Таблица 3

Провоцирующие факторы развития БС у обследованных пациентов

Провоцирующий фактор	Число больных (n=56)
Абс.	%
Длительные статические нагрузки (длительное пребывание в положении сидя, стоя)	53	94,6
Пребывание в вынужденной позе	33	58,9
Избыточные физические усилия (в т. ч. подъем тяжестей)	26	46,4
Переохлаждение	15	26,7
Психоэмоцианальное напряжение	2	3,5

Классический острый вариант течения болевого синдрома (< 12 недель) с редкими в последующем обострениями диагностировался у 12(21,4%), хронический интермиттирующий вариант течения - у,6%).

В структуре болевого синдрома в спине преобладающее значение имели мышечно-связочная дисфункция на фоне нарушений осанки и сколиоза у,7%) больных, у%) пациентов дорсалгия ассоциировалась со спондилезом, у 5 (8,3%) - со спондилолистезом.

Нами оценивались фенотипические признаки ДСТ у обследованных больных согласно карте Glesby (1989 г) в нашей модификации (таблица 4).

Таблица 4

Частота встречаемости дополнительных фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани у пациентов с дорсалгиями

Признаки	Число больных n=56
Абс	%
Сколиоз	20	35,7
Продольное плоскостопие	19	33,9
Сандалевидная щель	14	25
Усиление физиологического грудного кифоза	9	16,1
Поперечное плоскостопие	6	10,7
Воронкообразная грудная клетка	2	3,5

Как видно из таблицы 4, среди дополнительных фенотипических признаков ДСТ у лиц с дорсалгиями наибольшее значение имели сколиоз (35,7%), продольное плоскостопие (33,9%), сандалевидная щель на уровне первого межпальцевого промежутка (25%), что позволяет расширить представление о спектре поражения опорно-двигательного аппарата у пациентов с ГС и формировать группу риска для проведении профилактических и лечебных мероприятий.