Роль фенотипической экспрессии в стратификации риска жизнеугрожающих аритмий и оптимизация терапии у детей с различными молекулярно-генетическими вариантами синдрома удлиненного интервала QT у детей (стр. 5 )

По данным ПК у больных с LQT1 регистрировалось дополнительные отрицательные экстремумы в ходе деполяризации и дополнительные положительные экстремумы в ходе реполяризации. Данный паттерн обладает высокой специфичностью (таб. 6). Для больных с LQT2 характерно увеличение площади отрицательных потенциалов в проекции правых отделов сердца, что имело место в 73% случаев. При комплексной оценке вышеперечисленных паттернов в 88% случаев неинвазивная диагностика варианта СУИQT и данные молекулярно-генетического исследования совпали. На основании чувствительности и специфичности критериев диагностики разработан алгоритм неинвазивной диагностики СУИQT (рис. 3).

Рисунок 3. Алгоритм дифференциальной догенетической диагностики молекулярно-генетических вариантов СУИQT.

Алгоритм продемонстрировал высокую диагностическую точность в контрольной выборке. Она составила 97% для больных с LQT1, 96% для больных с LQT2 и 99% для больных с LQT3.

Оценка влияния молекулярно-генетического варианта и локализации мутации на характер клинического течения заболевания. Больные с LQT1 и LQT2, имеющие мутации в порообразующей части белка, не имели отличий в клинико-электрокардиографических характеристиках от больных, имеющих мутации в С-терминальной и N-терминальной частях белка. В то же время, больных, имевших две и более мутаций, отличало от больных, имевших одиночную мутацию, достоверно более высокая частота встречаемости синкопальной формы синдрома, тенденция к манифестации синкопе в более раннем возрасте и большие значения QTc (таб. 7).

Таблица 7. Клинико-электрокардиографические характеристики больных СУИQT в зависимости от количества мутаций.

Показатели	Мономутации n=116	Комбнированные мутации, n=6
Синкопе, n (%)	58 (50%)	6 (100%)*
ВОК, n (%)	27 (23%)	2 (33%)
Возраст 1-го синкопе, лет	6,3±3	3,4±2*
ЭКГ: QTc, мс	477±58	536±71,0*
ЭКГ: QTc > 500мс, n (%)	38 (33%)	6 (100%)*
ЭКГ: QTc > 550мс, n (%)	14 (12%)	3 (50%)*
ЭКГ: QTd, мс	58±39	55±19
ЭКГ: QTpc, мс	381±41	396±78

Примечание: ** - достоверная разница между группами (p < 0,05); ВОК – внезапная остановка кровообращения.

Таким образом, на прогноз заболевания при СУИQT не влияния локализация мутаций, а наличие более одной мутации является достоверным маркером тяжелого течения заболевания.

Немодифицируемые и модифицируемые факторы риска ВСС у детей с СУИQT. Возраст первого синкопе < 6 лет и частые синкопе в анамнезе достоверно ассоциировались с ВСС и ВОК (p < 0,005). Регрессионный анализ с контролем по возрасту и полу не выявил значимой связи определенных молекулярно-генетических вариантов СУИQT с неблагоприятным прогнозом. Для оценки индивидуального риска развития синкопе и внезапной сердечной смерти была разработана шкала индивидуального риска (таб. 8).

Таблица 8. Шкала индивидуального риска (ИР) развития жизнеугрожающей аритмии у больных с СУИQT.

Факторы риска	Баллы
Синкопе, провоцированный нагрузкой, эмоциями, звуковым раздражителем, плаванием Синкопе без определенного триггера	1 0,5
Первый синкопе в возрасте до 6 лет	1
QTc ≥ 500 мс QTc = 460 – 499 мс	1 0,5
Альтернация зубца Т	1
Желудочковая экстрасистолия	0,5
Синусовая брадикардия менее 2‰	0,5
Внезапная остановка кровообращения в анамнезе	1
ВСС в возрасте до 40 лет родственника I степени	0,5
Максимальный суммарный риск	7,5

Прогнозируемый риск имеет 3 градации: низкий риск – суммарный балл < 3 (61 ребенок с СУИQT; 35%); умеренный риск – суммарный балл ≥3 и <6 (74 ребенка с СУИQT; 43%), а также высокий риск – суммарный балл ≥ 6 (33 ребенка с СУИQT; 19%). QTc>500мс на стандартной ЭКГ, QTс max по данным 24-часового ХМ>550мс при автоматическом анализе, QTс средний по данным 24-часового ХМ>480мс при автоматическом анализе и QTd более 50 мс (LQT1/LQT3) или QTd более 100 мс (LQT2) на стандартной ЭКГ достоверно ассоциировались с внезапной остановкой кровообращения и с высоким индивидуальным риском (≥ 6 баллов). По данным регрессионного анализа по Коксу с контролем по возрасту и полу была выявлена достоверная ассоциация синкопе в анамнезе (p<0,001) и внезапной остановки кровообращения в анамнезе (p<0,0001) с неэффективностью антиаритмической терапии бета-блокаторами.

Рисунок 4. Анализ зависимости рецидивов синкопе на антиаритмической терапии бета-блокаторами от суммарного риска по шкале индивидуального риска (Каплана-Майера).

Шкала ИР по группам риска: Умеренный ≥3 и < 6 баллов (против низкого <3 баллов) ОR 2.26 (p=0.103) Высокий ≥ 6 баллов (против умеренного ≥3 и < 6 баллов) ОR 5.01 (p<0.001)

А

Б

4

3

2

1

Примечание. А - по оси абсцисс – длительность катамнеза (мес); по оси ординат - частота рецидивов синкопе на терапии (%); 1- суммарный балл < 3; 2 – суммарный балл ≥ 3 и < 6; 3 – все больные; 4 - суммарный балл ≥ 6. Б – ассоциации между рецидивами синкопе и индивидуальным суммарными риском; ИР – индивидуальный риск; ОР – отношение рисков.

Анализ рецидивов синкопе (рис. 4) на фоне терапии был в 5 раз выше у детей с высоким индивидуальным риском. Более 65% больных с этим уровнем риска (против 27% среди детей с умеренным и 3% - среди детей с низким риском) имели рецидивы синкопе на фоне регулярной антиаритмической терапии за период наблюдения 18 месяцев.

Эффективность антиаритмической терапии и мониторинг больных с СУИQT. Лечение больных с СУИQT назначалось с учетом варианта синдрома и индивидуального профиля риска пациента (таб. 9).

Таблица 9. Эффективность бета-блокаторов в зависимости от дозы у больных с различными вариантами СУИQT в зависимости от эффективной дозы бета-блокатора.

Препарат	LQT1 (n=106)	LQT2 (n=43)	LQT3 (n=16)	КМ (n=6)
Бета-блокаторы, n (%)	70 (66%)	35 (80%)	8 (50%)	6 (100%)
Дозы, мг/кг	0,93±0,4 (0,4-2,3)	1,1±0,5 (0,4-2,0)	0,95±0,6 (0,5-2,0)	1,8±0,8 (0,4-2,5)
Рецидивы: ББ≤1,0 мг/кг	35 (50%)	14 (40%)	3 (37,5%)	5 (83%)
Рецидивы: ББ>1,0 мг/кг	13/29 (45%)	7/19 (37%)	0/3	4/6 (67%)

В случае низкого ИР был рекомендован мониторинг факторов риска ВСС не реже 1 раза в год. 119 больным (69%) с синкопе в анамнезе и/или умеренным и высоким ИР ВСС при первичном обследовании была назначена антиаритмическая терапия бета-блокаторами в начальной дозе от 0,5 до 0,9 мг/кг/сут. У 57 больных (60%) имели место рецидивы синкопе на дозе бета-блокатора <1,0 мг/кг имели место. В связи с рецидивом синкопе и/или сохраняющимся высоким ИР 57 больным СУИQT доза бета-блокатора была увеличена и составила от 1,1 до 2,5 мг/кг при этом рецидивы синкопе достоверно уменьшились (p < 0,0001). Таким образом, эффективность ББ в предотвращении рецидивов синкопе при условии регулярного приема адекватной дозы составила для больных с LQT1 - 81%, для больных с LQT2 – 80% и для больных с LQT3 – 62%. Четверо больных с LQT3 и 7 больных с LQT2 получали комбинированную антиаритмическую терапию бета-блокаторами в сочетании с блокатором натриевых каналов аллапинином в дозе 0,8-1,0 мг/кг/сут. Показанием к назначению блокатора натриевых каналов у больных LQT3 были внезапная остановка кровообращения в анамнезе в 1 случае и синкопе в анамнезе в 3-х случаях. За период наблюдения 4,25±0,5 лет рецидивов синкопе нет. Показанием к назначению блокатора натриевых каналов у больных с LQT2 послужили желудочковые нарушения ритма (таб. 10). В 4-х случаях желудочковые аритмии ассоциировались с рецидивами фибрилляции желудочков, в 3-х случаях – были расценены как проявление электрической нестабильности миокарда. На фоне увеличения дозы ББ желудочковая аритмия сохранялась, а после присоединения к терапии блокатора натриевых каналов во всех случаях была успешно подавлена. На фоне комбинированной терапии также отмечалась тенденция к уменьшению продолжительности QT и QTс. Рецидив синкопе на фоне регулярного приема комбинированной терапии имел место в одном случае.

Таблица 10. Эффективность сочетанной терапии бета-блокаторами и блокатором натриевых каналов (аллапинин) у больных с LQT2.

Пациент #n	Длительность наблюдения, месяцы	ΔQT, мс	ΔQTc, мс	Подавление ЖА	Синкопе до|после
#1	19	-12	-39	+	нет|нет
#2	24	-70	-35	+	есть|нет
#3	30	-40	-32	+	нет|нет
#4	127	-120	-72	+	есть|нет
#5	58	-60	-80	+	нет|нет
#6	41	-10	-60	+	есть|есть
#7	48	-40	-40	+	нет|нет

Примечание: ЖА – желудочковые аритмии.