Роль фенотипической экспрессии в стратификации риска жизнеугрожающих аритмий и оптимизация терапии у детей с различными молекулярно-генетическими вариантами синдрома удлиненного интервала QT у детей (стр. 6 )

Таким образом, исходя из индивидуального профиля риска, показано назначение бета-блокаторов в первоначальной дозе не менее 1,0 мг/кг/сут. При этом больным с LQT3 с высоким рисков ВСС и в случаях регистрации желудочковых нарушений ритма у больных с LQT2 рекомендована комплексная антиаритмическая терапия блокатором натриевых каналов.

Оценка эффективности ИКД-терапии у детей с СУИQT. У%) потребовалась имплантация кардиовертера-дефибриллятора (22 мальчика, 50%). Распределение больных в зависимости от варианта СУИQT представлено в таблице 11. Как видно из таблицы больных с ИКД было достоверно больше среди детей с LQT2 (37%) и LQT3 (37,5%) в сравнении с детьми с LQT1 (17%), p < 0,05. Среди детей с комбинированным мутациями ИКД был имплантирован в 67% случаев. Средний возраст имплантации составил 12±5 лет (от 3 до 26 лет) и не различался в зависимости от варианта синдрома. Основным показанием к имплантации ИКД у больных с LQT1 и LQT2 явилась неэффективность бета-адреноблокаторов, тогда как у детей с LQT3 основным показанием к имплантации была высокая концентрация факторов риска ВСС. У детей с комбинированными мутациями основным показанием к имплантации ИКД послужили эпизоды ВОК в анамнезе.

Таблица 11. Клинико-электрокардиографические характеристики пациентов с ИКД в зависимости от варианта СУИQT.

Показатели	Общая n=44	LQT1 n=18	LQT2 n=16	LQT3 n=6	КМ n=4
Мальчики, n (%)	22 (50%)	8 (44%)	10 (63%)	3 (50%)	1 (25%)
QTc, мс	500,4±47	489,8±45	499,7±35	498,5±43	543,7±89
ВСС в семье, n (%)	21 (48%)	10 (56%)	9 (56%)	1 (17%)	1 (25%)
Синкопе до ИКД, n (%) - ВОК, n (%)	40 (91%) 24 (55%)	18 (100%) 10 (56%)	15 (94%) 8 (50%)	3 (50%) 2 (33%)	4 (100%) 4 (100%)
ААТ1, n (%)	41 (93%)	18 (100%)	14 (88%)	5 (83%)	4 (100%)
Возраст 1-го синкопе, лет	6,7±4	4,6±3	9,1±3	10,2±4	2,8±1,4
Возраст имплантации, лет	12±5 (3-26)	11±5 (4-26)	13±4 (9-24)	14±5 (5-17)	10±6 (3-17)

Примечание: ВОК – внезапная остановка кровообращения, 1 – наличие антиаритмической терапии до имплантации.

Интервал QTc был достоверно длиннее у больных с ИКД в сравнении с больными не имеющими показаний к ИКД-терапии (500,4±47 против 472,8±52 мс; р=0,003). Немотивированные срабатывания были зарегистрированы у 4-х детей с СУИQT и ИКД (9%). Их причинами стали подизоляционный перелом электрода, суправентрикулярная тахикардия и гипервосприятие Т волны. Желудочковые тахиаритмии при ИКД мониторинге зарегистрированы у 19 пациентов и включали эпизоды устойчивой фибрилляции желудочков (19 больных; 43%), купированные разрядом ИКД, и эпизоды неустойчивой фибрилляции желудочков (12 больных; 27%), купировавшиеся самопроизвольно. Дети с мотивированными срабатываниями характеризовались большими значениями QTc и чаще имели ВОК в анамнезе. Эпизоды неустойчивой желудочковой тахикардии были зарегистрированы у 63% детей с мотивированными шоками и не регистрировались у детей, не имевших срабатываний за период наблюдения. Кроме того, мотивированные шоки чаще имели место у детей с LQT2 и КМ. С целью оценки риска ФЖ и мотивированных срабатываний у больных с ИКД была разработана шкала экстремального риска (таб. 12). Прогнозируемый риск, рассчитанный по данной шкале имеет три градации: крайне низкий – суммарный балл < 1 (10 больных – 23%); умеренный – суммарный балл ≥ 1 и < 3 (19 больных; 43%) и высокий – суммарный балл ≥ 3 (15 больных; 34%).

Таблица 12. Шкала экстремального риска для больных с ИКД.

Факторы и маркеры риска	-1	0	1	2
Синкопе за период наблюдения в 5 лет*	нет	да
QTc, мс		<500	500-550	>550
Возраст имплантации ИКД, лет*		10+	<10
Аритмические события на ББ		нет	да
ВОК в анамнезе		нет	да

Примечание: * - модифицированные параметры; ** - внезапная остановка кровообращения.

Рисунок 5. Анализ зависимости наличия мотивированных срабатываний у больных с ИКД от суммарного риска по шкале экстремального риска (Каплана-Майера).

Шкала ЭР по группам риска: Крайне низкий ≥1 балл (против <1 балла) - ОR 14.5 (p=0.011) Умеренный ≥2 баллов (против <2 баллов) - ОR 4.19 (p<0.01) Высокий ≥ 3 баллов (против < 3 баллов) - ОR 5.84 (p<0.0001)

Б

А

1

3

4

5

2

Примечание. А - по оси абсцисс – длительность катамнеза (мес); по оси ординат - частота мотивированных срабатываний; 1- суммарный балл <1; 2 – все больные; 3 – суммарный балл ≥1; 4 - суммарный балл ≥2; 5 – суммарный балл ≥ 3. Б – ассоциации между мотивированными шоками и суммарными риском; ЭР – экстремальный риск; ОР – отношение рисков.

Анализ Каплана-Майера (рис. 5) показал, что увеличение индивидуального суммарного риска на 1 балл увеличивает вероятность мотивированных срабатываний в 2 раза. Вероятность мотивированных срабатываний была в 14 раз выше у больных с суммарным риском ≥ 1 в сравнении с больными с суммарными риском < 1 (p=0,011). За период наблюдения 5 лет среди больных с риском ≥ 3 мотивированные шоки имели место в 100% случаев.

C учетом индивидуального профиля риска разработана трехэтапная схема лечения, представленная (рис. 6).

Анализ летальности показал, что в подгруппе детей для которой ИКД терапия не рассматривалась в связи с отсутствием данного метода в общедоступной медицинской практике (период наблюдения с 1998 по 2003 гг.) летальность составила 12%. Внедрение трехэтапной терапии позволило снизить летальность детей с СУИQT до 1,5%.

Рисунок 6. Трехэтапная схема терапии больных с СУИQT в зависимости от молекулярно-генетического варианта.

Примечание: ИР – суммарный балл по шкале индивидуального риска; ЭР – суммарный балл по шкале экстремального риска.

Выводы.

1. Специфическая фенотипическая экспрессия основных молекулярно-генетических вариантов СУИQT служит основой их ранней неинвазивной диагностики.

2. Возраст оказывает модулирующий эффект на клиническое течение врожденного СУИQT у детей. При этом ранняя манифестация клинических симптомов с развитием первого синкопе в возрасте до 6 лет характерна для больных с LQT1 и при всех молекулярно-генетических вариантах СУИQT ассоциируется с высоким риском внезапной сердечной смерти.

3. Удлинение электрической систолы желудочков у больных СУИQT приводит к развитию выраженного электромеханического несоответствия с аномальной продольной систолической деформацией миокарда левого желудочка и достоверно ассоциируется с аритмогенными жизнеугрожающими состояниями независимо от молекулярно-генетического варианта СУИQT.

4. Повторные синкопе в анамнезе до начала терапии наряду с выраженными удлинением электрической систолы желудочков по данным ЭКГ и 24-часового мониторирования ЭКГ и удлинением трансмуральной дисперсии реполяризации являются значимыми предикторами развития жизнеугрожающих аритмий.

5. У больных с СУИQT наличие двух и более мутаций достоверно ассоциируется с тяжестью течения синдрома, что позволяет считать комбинированные мутации дополнительным немодифицируемым фактором риска синкопе.

6. Применение трехэтапной схемы лечения у детей с СУИQT, включающей антиаритмическую терапию, левостороннюю симпатэктопию и имплантацию кардиовертера-дефибриллятора, эффективно позволяет снизить летальность в этой группе больных с 12% до 1,5%.

7. На долю больных с СУИQT приходится до 50% имплантаций кардиовертеров-дефибрилляторов у детей. Она эффективна для вторичной профилактики ВСС у 43% детей с СУИQT из группы высокого риска в течение первых 5 лет после имплантации.

Практические рекомендации

1. Для ранней диагностики СУИQT рекомендуется использовать алгоритм, который включает анализ клинических и электрокардиографических симптомов с учетом их доказанной значимости для каждого из молекулярно-генетических вариантов синдрома: оценку геноспецифических триггеров, в отсутствие которых решающее значение имеет выявление типичного ЭКГ паттерна и/или характерной динамики реполяризации (QTc и QTpc) на тесте с физической нагрузкой.

2. Больным с СУИQT рекомендовано проведение спектрального и тканевого допплеровского исследования сердца по специальному протоколу, включающему определение соотношения времени электрической и механической систолы желудочков, времени изоволюметрического расслабления, анализ сегментарной деформации миокарда методом 2D speckle tracking.

3. Всем больным с врожденным СУИQT для стратификации риска и определения тактики ведения рекомендована оценка индивидуального профиля риска развития жизнеугрожающих аритмии по разработанной шкале, включающей немодифицируемые и модифицируемые факторы и маркеры риска в соответствии с их прогностической значимостью.