Роль фенотипической экспрессии в стратификации риска жизнеугрожающих аритмий и оптимизация терапии у детей с различными молекулярно-генетическими вариантами синдрома удлиненного интервала QT у детей (стр. 1 )

На правах рукописи

Ильдарова Рукижат Абдул-Гафуровна

Роль фенотипической экспрессии в стратификации риска жизнеугрожающих аритмий и оптимизация терапии у детей с различными молекулярно-генетическими вариантами синдрома удлиненного интервала QT у детей

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата

медицинских наук

Москва - 2013 год

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

ЛЕОНТЬЕВА Ирина Викторовна, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России, отделение патологии сердечно-сосудистой системы, заведующий

КОТЛУКОВА Наталья Павловна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени » Минздрава России, кафедра госпитальной педиатрии № 1, профессор

Ведущая организация:

ФГБУ «Научный центр здоровья детей» Российской академии медицинских наук

Защита диссертации состоится «___» ________________ 2013 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д-208.043.01 в ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России по адресу 125412 город Москва, улица Талдомская, дом 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России

Автореферат разослан «___» ________________ 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Одной из наиболее важных нерешенных проблем современной кардиологии является проблема внезапной сердечной смерти (ВСС) у лиц молодого возраста (, 2006, 2008; , 2004). В возрасте до 35 лет частота ВСС составляет около 1: при этом у лиц, занимающихся спортом высоких достижений, риск повышается более чем в 2 раза (С. Basso и соавт., 2001). Согласно данным C.Antzelevich (2001) на долю ВСС приходится 19% от всех случаев внезапной смерти у детей в возрасте от 1 до 13 лет и более 30% - у детей старшего возраста. При этом 10% случаев ВСС в молодом возрасте развивается у лиц, не имеющих структурных изменений со стороны сердца (D. Corrado и соавт., 2001). Согласно современным данным большинство случаев внезапной смерти в молодом возрасте обусловлено злокачественными желудочковыми аритмиями, в качестве причины которых все чаще диагностируются первичные электрические заболевания сердца, в том числе врожденный синдром удлиненного интервала QT.

Синдром удлиненного интервала QT (СУИQT) является наследственным заболеванием с высоким риском ВСС, характеризующимся удлинением интервала QT на ЭКГ, приступами потери сознания на фоне эпизодов жизнеугрожающих желудочковых аритмий, наиболее часто – желудочковой тахикардией типа «пируэт». В ряде случаев, первым проявлением синдрома может служить ВСС. Частота синдрома по разным данным составляет от 1:2000 до 1:3000 (Schwartz P., 2006, 2008). Тяжесть этой наследственной патологии обусловлена жизнеугрожающими аритмиями и высокой летальностью, которая в отсутствие лечения достигает 40-70% в течение первого года после клинической манифестации (Schwartz P., 1985).

Клинически выявляют два основных варианта синдрома: наиболее распространенный в популяции синдром Романо-Уорда с аутосомно-доминантным типом наследования и синдром Джервелла-Ланге-Нильсена с аутосомно-рецессивным. С момента первого исследования, доказавшего генетическую природу синдрома в 1997 году, выявлено более 400 мутаций в 10 генах, ответственных за развитие синдрома, проявляющихся нарушением функции сердечных ионных каналов. При этом до настоящего времени в большинстве стран мутации в известных генах выявляются только у 50-75% пробандов (Crotti L. и соавт., 2008), что диктует необходимость дальнейшего изучения генетических механизмов заболевания.

Установлено, что клинические проявления заболевания и эффективность лечения больных зависят от конкретного молекулярно-генетического варианта синдрома (Priori S., 2004). До 80% случаев СУИQT обусловлены тремя основными молекулярно-генетическими вариантами, клинико-электрофизиологическая диагностика которых до настоящего времени недостаточно разработана. Степень поражения ионных каналов, а, следовательно, выраженность нарушения функции сердечных ионных каналов зависит от вида и локализации мутации и обусловливает тяжесть заболевания (Moss A., 2010).

Несмотря на успехи, достигнутые в понимании патофизиологических механизмов развития синдрома, его клинической интерпретации, до настоящего времени не решены проблемы ранней диагностики, недостаточно изучены факторы и маркеры риска ВСС при различных молекулярно-генетических вариантах синдрома, необходима разработка более эффективных методов лечения и профилактики ВСС. Наиболее остро эти проблемы затрагивают пациентов детского возраста, так как имеются лишь единичные специальные исследования синдрома удлиненного интервала QT у детей ( 2001, Goldenberg I. и соавт., 2008).

Актуальными являются исследования по идентификации новых генов и мутаций, ответственных за развитие синдрома удлиненного интервала QT, выявление корреляций между молекулярно-генетическими вариантами и характером течения заболевания в детском возрасте. Для повышения эффективности первичной и вторичной профилактики ВСС у детей необходимо совершенствование системы мониторинга детей с синдромом удлиненного интервала QT на основании динамического контроля установленных и вновь выявленных факторов и маркеров риска ВСС.

Общепринятый подход к лечению синдрома удлиненного интервала QT (Moss A., 2000) в настоящее время недостаточно эффективен и заключается в назначении бета-адреноблокаторов (ББ). Необходимо на основании анализа эффективности применения новых медицинских технологий, включая имплантацию антиаритмических устройств у детей с СУИQT, разработать дифференцированную тактику медикаментозного и немедикаментозного (интервенционного и хирургического) лечения различных молекулярно-генетических вариантов синдрома с учетом специфических для каждого варианта электрофизиологических механизмов развития злокачественных желудочковых аритмий.

Цель: Разработать систему стратификации риска внезапной сердечной смерти, динамического контроля факторов риска и дифференцированную тактику антиаритмического и интервенционного лечения детей с различными молекулярно-генетическими вариантами врожденного синдрома удлиненного интервала QT

Задачи:

Установить распространенность врожденного синдрома удлиненного интервала QT среди детей с нарушениями ритма сердца и оценить зависимость его клинических проявлений от возраста и пола. Разработать алгоритм неинвазивной диагностики молекулярно-генетических вариантов врожденного синдрома удлиненного интервала QT у детей и усовершенствовать план клинико-инструментального обследования больных с целью выявления факторов риска внезапной сердечной смерти. Установить особенности сократительной функции миокарда желудочков, специфические для больных с врожденным синдромом удлиненного интервала QT и их взаимосвязь с тяжестью течения заболевания. Усовершенствовать систему мониторинга больных с врожденным синдромом удлиненного интервала QT с динамическим контролем индивидуальных факторов и маркеров риска развития синкопальных состояний. Разработать дифференцированную тактику ведения и оценить эффективность медикаментозных и немедикаментозных методов терапии у детей с различными молекулярно-генетическими вариантами синдрома удлиненного интервала QT.

Научная новизна

Впервые определена распространенность врожденного синдрома удлиненного интервала QT среди детей с нарушениями ритма сердца и установлена лидирующая роль данного синдрома среди показаний к имплантации кардиовертера-дефибриллятора у детей. Установлена зависимость клинического течения врожденного синдрома удлиненного интервала QT у детей от возраста.

Установлена фенотипическая экспрессия клинико-электрокардиографических проявлений синдрома удлиненного интервала QT при различных молекулярно-генетических вариантах синдрома. Характерные особенности электрической нестабильности миокарда, включая трансмуральную дисперсию реполяризации, а также различие в адаптации электрической систолы желудочков к физической нагрузке отражают специфику нарушения функции ионных каналов.

Патофизиологические механизмы синдрома удлиненного интервала QT включают аномалию электро-механического сопряжения в миокарде желудочков, степень которой достоверно ассоциируется с неблагоприятным прогнозом.

Впервые установлено, что наиболее значимыми маркерами риска рецидивов синкопе у детей с синдромом удлиненного интервала QT являются: ранняя до 6-летнего возраста манифестация синкопе, рецидивирующие синкопальные состояния в анамнезе, увеличенная трансмуральная дисперсия реполяризации и выраженное удлинение QTc по данным автоматического анализа 24-часового ЭКГ мониторирования.

Показано, что выраженность клинико-электрокардиографических проявлений синдрома зависит от количества мутаций, что позволяет считать наличие комбинированных мутаций дополнительным немодифицируемым фактором риска синкопе и внезапной сердечной смерти у детей с синдромом удлиненного интервала QT.

Разработана и научно обоснована трехэтапная схема терапии больных с различными молекулярно-генетическими вариантами синдрома удлиненного интервала QT, позволяющая снизить летальность с 12% до 1,5%, включающая медикаментозные и немедикаментозные методы, целесообразность применения которых обусловлена индивидуальным профилем риска больного с данным заболеванием.

Показано, что ИКД-терапия у детей с врожденным синдромом удлиненного интервала QT является безопасным и эффективным методом лечения, позволяющим предотвратить развитие ВСС у 43% детей из группы высокого риска в течение 5 лет после имплантации.

Практическая значимость.

Разработан алгоритм неинвазивной диагностики основных генетических вариантов СУИQT, основанный на их специфической фенотипической экспрессии и включающий оценку геноспецифических триггеров, морфологии зубца Т на ЭКГ, динамики реполяризации (QTc и QTpc) при физической нагрузке, особенностей де - и реполяризации миокарда желудочков по данным поверхностного картирования. Точность диагностики с применением данного алгоритма достигает 92%.

Разработан протокол эхокардиографического обследования сердца у больных с СУИQT, включающий определение соотношения электрической и механической систол желудочков, времени изоволюметрического расслабления и анализ сегментарной деформации миокарда.

Разработана шкала индивидуального риска синкопе, включающая оценку характерных клинических симптомов и семейного анамнеза, модифицируемых электрокардиографических и эхокардиографических маркеров риска, позволяющая выявить группы низкого, умеренного и высокого риска синкопе и определить тактику мониторинга больных.

Для определения показаний к имплантации кардиовертера-дефибриллятора усовершенствована и модифицирована для детского возраста шкала экстремального риска внезапной сердечной смерти, позволяющая прогнозировать риск развития фибрилляции желудочков у больных с СУИQT.

Внедрение в практику. Полученные в ходе исследования результаты внедрены в практику: Детского научно-практического центра нарушений сердечного ритма, отделении патологии сердечно-сосудистой системы ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» МЗ РФ; ГБУЗ «Тушинская детская городская больница Департамента здравоохранения города Москвы»; Аритмологического центра ГБУЗ «Детская областная клиническая больница» Тверской области; Детской городской больницы N13 имени М. Ф Филатова.

Материалы диссертации используются в учебном процессе и включены в программу последипломного образования в рамках тематического усовершенствования по специальности «Детская кардиология» на базе ФГБУ "МНИИ педиатрии и детской хирургии" МЗ РФ.

Апробация диссертации.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на 7 международных научных конференциях и конгрессах: IХ Международный Конгресс «Кардиостим 2010» (Санкт-Петербург, 2010 г.); III Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием "Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика" (Санкт-Петербург, 2011 г.); 38th International Congress on Electrocardiology (Онтарио, 2011 г.); ESC Congress 2011 (Париж, 2011 г.); XV Конгресс педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2011 г.); X Международный славянский конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2012 г.); ESC Congress 2012 (Мюнхен, 2012 г.). Материалы диссертации доложены на Всероссийских Конгрессах «Детская кардиология 2010 и 2012» (Москва, 2010, 2012 гг.); IV Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2011 и 2013 гг.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ, в том числе 6 статей в отечественных и 1 статья в международном рецензируемых изданиях.

Исследование выполнено в Детском научно-практическом центре нарушений сердечного ритма (руководитель – доктор медицинских наук, профессор ) на базе ФГБУ МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ (директор – доктор медицинских наук, профессор , главный врач – доктор медицинских наук ).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 47 рисунками и 1 приложением. Список литературы включает 195 источников (30 отечественных и 165 зарубежных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика больных и методы исследования. Для решения поставленных задач с мая 2003 года по декабрь 2012 года было обследовано 173 больных из 119 неродственных семей с первичным синдромом удлиненного интервала QT (59% лица мужского пола). Возраст больных на момент выявления заболевания составил 8,8±4,3 года (от 0 до 15 лет). Больные с синкопальной формой синдрома составили 57%. Диагноз установлен на основании общепринятых критериев (P. Schwartz). В зависимости от клинических проявлений больные разделялись на подгруппы с синкопальной (95 больных) и бессинкопальной (78 больных) формами СУИQT. Фенотип синдрома Романо-Уорда имели 167 больных и синдрома Джервелла-Ланге Нильсена – 6 больных (3,5%). В зависимости от молекулярно-генетического варианта заболевания больные были разделены на 4 основные подгруппы (рис. 1): I подгруппу составили 106 больных с LQT1 (69 пробандов и 37 членов их семей). В группе несколько преобладали мальчики (54%) и больные с синкопальной формой синдрома (53%). II подгруппу составили 43 больных с LQT2 (31 пробанд и 12 членов их семей). Синкопальную форму имели 63%, преобладали лица мужского пола (56%). III составили 16 больных с LQT3 (11 пробандов и 5 членов их семей). Распределение по полу в группе было равным, синкопальные состояния имели место у 38% больных. В IV подгруппу вошли 6 детей (4 девочки и 2 мальчика) с комбинированными мутациями (КМ), имеющие тяжелую синокпальную форму синдрома.

Дети с другими молекулярно-генетическими вариантами СУИQT (2 ребенка) не были включены в описанные выше подгруппы, а их клинико-электрокардиографические характеристики учитывались в анализе факторов риска и эффективности терапии.

Рисунок 1. Распределение больных с СУИQT в зависимости от фенотипических проявлений и молекулярно-генетических вариантов.

Применялись клинико-анамнестический и генеалогический методы обследования, электрокардиография, 24-часовое ЭКГ мониторирование, стресс-тест, поверхностное ЭКГ картирование и молекулярно-генетический анализ.

При составлении генеалогического дерева у родственников 1 и 2 степени родства оценивалось ЭКГ и наличие приступов потери сознания и/или случаев внезапной смерти. При сборе анамнеза обращали внимание на возраст манифестации и частоту синкопе, клиническую характеристику приступов потери сознания, анализ провоцирующих факторов. Приступ потери сознания, протекавший с признаками глубокой гипоксии мозга (судороги, непроизвольное мочеиспускание, дефекация), потребовавший проведения реанимационным мероприятий определялся как внезапная остановка кровообращения.

ЭКГ регистрировалась в 12 отведениях на аппарате FCP – 4101 (Fukuda denshi inc. Япония). У пациентов получавших антиаритмическую терапию анализировались данные ЭКГ как до лечения и на фоне антиаритмической терапии. Отмечались наличие брадикардии менее 2 перцентиля, продолжительность интервалов QT и QTp (от начала зубца QT до пика зубца T), трансмуральной дисперсии реполяризации (QTd и интервал TPE – от пика до окончания зубца Т), морфология зубца Т. Коррекция интервалов QT и QTp по ЧСС проводилась с применением формулы Базетта (QTc=QT/√RR; QTрc=QTр/√RR).

Данные 24-часового ЭКГ мониторирования анализировались на системах OXFORD MEDILOG (Schiller, Швейцария), MARS (GE, США) и "КАРДИОТЕХНИКА-04-8 (M)" (Инкарт, РФ). Протокол исследования включал оценку средних значений ЧСС в дневное, ночное время; минимальной и максимальной ЧСС; морфологии зубца Т, признаков электрической нестабильности миокарда (альтернация зубца Т, желудочковые нарушения ритма). Продолжительность интервала QT исследовалась путем мануального анализа с оценкой QT и QTc на минимальной и максимальной ЧСС, а также автоматического анализа с оценкой среднего и максимального QTc, дисперсии интервала QT.

Эхокардиография выполнялась на аппарате VIVID7 Dimention (GE, США). Протокол включал измерение морфометрических и гемодинамических показателей при синхронной регистрации ЭКГ; спектральную, тканевую допплерографию, анализ деформации миокарда методом 2D speckle tracking. Протокол выполнялся совместно с врачом функциональной диагностики Детского научно-практического центра нарушений сердечного ритма, к. м.н. Верченко эхокардиографического контроля составили 40 детей со структурно нормальным миокардом, не имеющих нарушений ритма сердца, сопоставимых по возрасту и ЧСС с основной группой.

Проба с дозированной физической нагрузкой (тредмил-тест) проводилась на беговой дорожке системы нагрузочных тестов «CardioSoft» (GE, США) с применением стандартного протокола Bruce. ЭКГ регистрировалась постоянно в течение всей пробы и в течение 5 минут в положении стоя в периоде восстановления на скорости 50 мм/с с усилением 0,1 мВ/мм. Протокол анализа ЭКГ включал оценку динамики ЧСС и интервалов QT, QTp, QTd, TPE на нагрузке. Группу контроля составили 15 здоровых детей, сопоставимых по возрасту.

Поверхностное ЭКГ картирование (ПК) проводилось с применением компьютерной системы «Cardiag-112.2» (Чехия) и при регистрации 80 отведений с поверхности грудной клетки, 12 стандартных и 3 ортогональных отведений с последующей компьютерной обработкой. По характеристиками поверхностных карт оценивались особенности распространения волн ре - и деполяризации. Исследование выполнялось совместно с зав. отделением функциональной диагностики Детского научно-практического центра нарушений сердечного ритма, к. м.н.

Молекулярно-генетический анализ проведен 124 больным из 75 неродственных семей с клинически установленным диагнозом врожденного СУИQT. Поиск мутация осуществлялся в 13 генах ответственных за развитие синдрома. Исследование проведено в рамках утвержденного МЗ РФ договора с Департаментом кардиологии Университета Павии (Италия) и в лаборатории ДНК-диагностики ГУ Медико-генетический научный центр РАМН.

Алгоритм неинвазивной диагностики молекулярно-генетических вариантов СУИQT формировался на основании оценки геноспецифических паттернов у 43 больных с генетически подтвержденным вариантом СУИQT. Оценивались: чувствительность (Se), специфичность (Sp), положительная прогностическая значимость (ППЗ) и отрицательная прогностическая значимость (ОПЗ) разработанных диагностических паттернов. Эффективность предложенного диагностического алгоритма оценивалась с использованием показателя «диагностическая точность» в выборке из 73 больных с генетически подтвержденным СУИQT.