Диагностика и первичная врачебная помощь при вирусных менингитах (менингоэнцефалитах) в общей врачебной практике (стр. 7 )

Антивирусная терапия

Ацикловир – терапия выбора для ВПГ-энцефалита (Класс IA). Кроме того, он может быть эффективным при нейроинфекциях, вызванных герпес-зостер-вирусом и цитомегаловирусом. Энзимы хозяина последовательно фосфорилируют ацикловир-монофосфат в ди - и трифосфат. Ацикловир трифосфат ингибирует синтез вирусной ДНК конкурированием с 2-деоксигуанозинтрифосфатом, как субстратом для вирусной ДНК полимеразы. Вирусный ДНК-синтез задерживает только ацикловир, вставляющийся в реплицирующуюся ДНК. Ацикловир наиболее эффективен, когда даётся рано в течении герпетического энцефалита и снижает и смертность, и болезненность. Стандартная доза при герпетическом энцефалите 10 мг/кг, данных путём внутривенной инфузии в течение одного часа три раза в день (30 мг/кг м. т./сутки) в течение 14 дней. Доза новорождённых при герпетическом энцефалите составляет 60 мг/кг/сутки. Длительность лечения у иммуносупрессированных пациентов следует удлинить до 21 дня.

Лечение ацикловиром при герпетическом менингоэнцефалите (так же как при энцефалите) должно быть начато при клиническом подозрении. Частота смертности при не леченном герпетическом энцефалите составляет около 70%, и менее 3% из выживших восстанавливают нарушенные функции. Ранняя терапия ацикловиром снижает смертность до 20–30%. Среди пациентов, леченных ацикловиром, в исследованиях NINAID-CASG, 26 из 32 (81%) леченных пациентов выжили, а серьёзная неврологическая инвалидность была отмечена приблизительно у половины выживших.

Пациенты более старшего возраста с низким уровнем сознания (по Шкале комы Глазго 6 и менее) имели плохие исходы. Молодые пациенты (30 и менее лет) с хорошими неврологическими функциями к моменту начала терапии имели существенно лучшие исходы (100% выжили, 60% имели малые или совсем не имели последствий болезни). Так как более 80% ацикловира в циркуляции экскретируется в неизменённом виде с мочой, ренальные нарушения могут усилить токсичность ацикловира, и, в свою очередь, высокая доза ацикловира у пациентов с избыточной массой тела или ожирением может вызвать почечную недостаточность. Изредка ацикловир может индуцировать токсическую энцефалопатию, и поэтому важно установить диагноз герпетического энцефалита рано, чтобы избежать диагностической неясности и не предринимать ненужного лечения.

У иммунокомпрометированного пациента с острой энцефалопатией и МРТ-данными о вовлечении височной или лобно-базальной доли, которые даже в отсутствие другого подтверждения поддерживают диагноз герпетического энцефалита, лечение ацикловиром должно проводиться в течение как минимум 14 дней (Класс IV). Если лечение ацикловиром начинается при поступлении, когда МРТ мозга нормальна, лечение должно продолжаться до тех пор, пока не станут доступными результаты ПЦР на ВПГ, и лечение прекращается в случаях, где эти тесты негативны и альтернативный диагноз установлен.

В случаях, когда альтернативный диагноз не достигнут, и ПЦР на ВПГ негативна, современный консенсус предусматривает, что терапия ацикловиром продолжается в течение, по крайней мере, 10 дней (Класс IV). В зарубежной литературе есть одно сообщение о случае герпесвирусного энцефалита с нормальным церебральным МРТ-сканом, где диагноз герпесвирусного энцефалита был установлен с помощью ПЦР из образца СМЖ, полученной в день поступления, и повторная ПЦР после 8 дней терапии ацикловиром стала негативной. О рецидиве герпесвирусного энцефалита сообщали в сроки от недели до 3-х месяцев после того, как терапию ацикловиром проводили в течение 10 дней или менее, и частота рецидивов после терапии была так высока, как 5%. Однако рецидивы не были документированы, когда более высокие дозы были применены в течение 21 дня.

Возможность развития резистентности к ацикловиру при герпесвирусном энцефалите (ГВЭ) подтверждается сообщениями о резистентности к ацикловиру при кожно-слизистой форме простого герпеса среди пациентов со СПИДом и изоляции ацикловир-резистентного ВПГ, как причины энцефалита у реципиентов трансплантации органов и ВИЧ-инфицированных.

При ацикловир-резитентных герпес-вирусных энцефалитах рекомендуется фоскарнет (60 мг/кг внутривенно в течение 1 часа каждые 8 часов в течение 3 недель), ингибирующий вирусную ДНК-полимеразу связыванием пирофосфатной стороны связи. Однако у иммунокомпетентных пациентов не сообщалось об ацикловир-резистентных энцефалитах, и фоскарнет должен быть использован только у пациентов с подозреваемым ГВЭ, у которых, несмотря на терапию ацикловиром, продолжается ухудшение состояния, для которого исключены альтернативные причины. Фоскарнет может также вызвать дозо-зависимое обратимое нарушение функции почек.

Ацикловир эффективен против энцефалита, вызванного герпес-зостер-вирусом (ГЗВ). Дозы ацикловира при ГЗВ-энцефалите подобны тем, которые назначаются при герпесвирусном энцефалите, и лечение должно также продолжаться в течение 3 недель (Класс IV).

Ответ герпес-вирусного энцефалита на противовирусные лекарства (ганцикловир, фоскарнет и сидофовир) не считается достаточным. Потому предлагается также комбинация ганцикловира (5 мг/кг внутривенно дважды в день) с фоскарнетом (60 мг/кг каждые 8 часов или 90 мг/кг внутривенно каждые 12 часов) в качестве индукционной терапии при ЦМВ-энцефалите (Класс IV) с последующей поддерживающей терапией ганцикловиром (5 мг/кг/день) или фоскарнетом (60–120 мг/кг/день). Рекомендованная длительность терапии – 3 недели для иммунокомпетентных лиц и 6 недель для иммуносупрессированных пациентов (Класс IV). Логическое обоснование для использования комбинированного лечения состоит в индукции фазы, в которой монотерапия с одним ацикловиром или фоскарнетом не способна улучшить выживание.

Настоящие рекомендации по лечению энцефалита, вызванного человеческим герпетическим вирусом 6 типа (HHV-6), предлагают фоскарнет 60 мг/кг каждые 8 часов (и для варианта А, и для варианта В). Ганцикловир (5 мг/кг каждые 12 часов) – альтернативный способ специфической терапии только для варианта В HHV-6 энцефалита.

О неврологических осложнениях, включая менингоэнцефалит, широко сообщали в связи с инфекциями дыхательных путей, вызванных сезонными гриппозными вирусами А или В и недавно – новым вирусом гриппа А (H1N1). Противовирусная терапия осельтамивиром (четыре пациента) и римантадином (три пациента) была клинически эффективной у пациентов с подозреваемым энцефалитом, вызванным инфекцией H1N1.

Для лечения ПМЛ, вызываемой JC вирусом, были использованы многие противовирусные лекарства, включая цитозин арабинозид, амантадин, рибавирин, интерферон альфа и видарабин, но в исследованиях с небольшим количеством случаев не было показано стойкого эффекта.

Никакая противовирусная терапия не была отчётливо эффективна при эпизоотических и энзоотических вирусных энцефалитах; однако, из-за высокой частоты смертности у человека, связанной с вирусным энцефалитом, в настоящее время предложено, чтобы таких пациентов лечили внутривенно ацикловиром или ганцикловиром.

Кортикостероиды

Большая доза дексаметазона в качестве дополнительного лечения при остром вирусном энцефалите не рассматривается, как эффективная и мнение о его использовании противоречиво. Поскольку герпетический энцефалит (менингоэнцефалит) обычно осложняется тяжёлым вазогенным церебральным отёком, при котором высокие дозы стероидов могут играть роль. Стероидная пульсовая терапия с метилпреднизолоном, по наблюдениям, полезна у небольшого числа пациентов с острым вирусным энцефалитом, которые имеют прогрессирующее нарушение сознания, важный прогностический фактор исхода. Полезность дополнительной кортикостероидной терапии при герпетическом энцефалите была оценена в мультицентровом, мультинациональном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании.

Основанное на доступных данных комбинированное ацикловир/ стероидное лечение может быть рекомендовано иммунокомпетентным больным с тяжёлым ГЗВ-энцефалитом и, вероятно, в других случаях острого вирусного энцефалита, где прогрессирующий церебральный отёк, документированный КТ/МРТ, осложнял течение болезни в ранней фазе (GPP). Высокие дозы дексаметазона или пульсовой метилпреднизолон оба являются подходящими агентами. Длительность лечения стероидами должна быть короткой (между 3 и 5 днями), чтобы минимизировать неблагоприятные эффекты.

Эффект стероидов на IRIS был продемонстрирован в исследованиях, построенных на отдельных наблюдениях и требующих подтверждения в контролируемых исследованиях.

Хотя не было произведено рандомизированных контролируемых исследований, лечение высокими дозами стероидов (внутривенное пульсовое метилпреднизолоном) и/или замена плазмы обычно рекомендованное лечение при ADEM (Класс IV и GPP).

Хирургическое вмешательство

Хирургическая декомпрессия при остром вирусном энцефалите показана при угрожающем вклинении или повышении внутрикраниального давления, рефрактерного к медикаментозному лечению (GPP). Такое вмешательство показано в отдельных случаях для улучшения исхода.

Следующее относится к специфическим и симптоматическим мероприятиям, полезным при вирусных энцефалитах:

Таблица. Современные рекомендации для терапевтических вмешательств

Вмешательства	Класс доказательств	Уровень рекомендаций
Ацикловир при герпетическом энцефалите	II	А
Ацикловир при подозрении на вирусный энцефалит	IV	(‒)
Ацикловир при герпес-зостер-вирусном энцефалите	IV	(‒)
Ганцикловир и/или фоскарнет при цитомегаловирусном энцефалите	IV	(‒)
Ацикловир или ганцикловир при В вирусном энцефалите	IV	(‒)
Плеконарил при энтеровирусном энцефалите	Не доступен	(‒)
Кортикостероиды при вирусном энцефалите	IV
Хирургическая декомпрессия	IV

13.  Помощь пациентам на этапе первичного звена здравоохранения

14. Исходы вирусных менингитов и менингоэнцефалитов. Ведение пациентов после лечения в стационаре

Выжившие от вирусного менингоэнцефалита являются гетерогенной группой. Природа инфекционного патогена, вариабельность анатомического повреждения, время и качество лечения, – всё вносит вклад в исходы. Тематические исследования продольного дизайна, сообщавшие о когнитивных и психологических исходах, главным образом, после герпетического энцефалита, были проведены до современной эры раннего диагноза и эффективной терапии. В настоящее время нет систематических сообщений об исходах реабилитации, следующих за менингоэнцефалитами, чтобы это позволило сделать какие-либо заключения. В то же время, сообщения об отдельных группах пациентов с более частыми вирусными менингитами или об отдельных случаях перенесённого менингоэнцефалита позволяют полагать, что исходы вирусного менингита вне зависимости от причинного патогена благоприятны и не требуют специального лечения в последовательном периоде, кроме щадящего режима и какого-либо симптоматического лечения. Реабилитационное лечение в последовательном периоде при вирусном менингоэнцефалите проводится на общих основаниях с учетом характера последствий заболевания. В условиях общей практики реабилитацию проводит врач общей практики с использованием традиционных для неврологических нарушений медикаментозных и физических методов воздействия, при необходимости обращаясь за консультацией к неврологу.

15. Профилактические мероприятия

В настоящее время доступны вакцины против ограниченного числа вирусов, которые являются потенциальными причинами вирусного менингита и менингоэнцефалита. Рекомендуется и, в основном, осуществляется всемирная иммунизация против эпидемического паротита, кори, краснухи и полиовирусов. Однако доля менингитов и менингоэнцефалитов, вызванных этими патогенами невелика, и вакцинация не отразилась существенно на распространенности вирусных нейроинфекций. Некоторая, пока ещё недостаточная, часть населения различного возраста вакцинируется ежегодно против сезонного гриппа и во время эпидемий, вызванных новыми видами гриппозного вируса. Ещё меньшая часть из числа лиц, которые могут подвергаться инфицированию вирусом клещевого энцефалита, вакцинированы. Не разработана вакцинация против вирусов семейства герпеса, а вакцинация пожилых пациентов от вируса опоясывающего лишая лишь снижает число обострений болезни, не оказывая никакого влияния на предупреждение неврологических осложнений, таких, как межрёберная невралгия. Никаких сведений о влиянии этой вакцинации на частоту энцефалитов, вызванных герпес-зостер-вирусом у пациентов пожилого и старческого возраста, нет.

Таким образом, врач общей практики должен повышать охват ежегодной вакцинацией от гриппа; контролировать вакцинацию взрослых лиц, утративших поствакцинальный иммунитет от детских инфекций, при поездке их в страны, где вспышки этих инфекций имеют место (например, вспышки кори в Западной Европе и Юго-Восточной Азии), или при осложнении эпидемиологической ситуации в месте проживания пациента (Класс IIIB).

Превентивные меры против экзотических форм новых парамиксовирусных энцефалитов (Nipah и Hendra вирусы*) являются полностью экологическими (санитарные условия, переносчики и предотвращение).

*Вирус Нипа (Nipah virus) (вирус, вызывающий тяжёлое заболевание, для которого характерны воспаление мозга (энцефалит), возможно, менингоэнцефалит или респираторные заболевания. Природным носителем вируса являются плотоядные животные. Hendra и Nipah viruses являются двумя высоко патогенными парамиксовирусами.

Точно так же контроль за санитарными условиями и своевременная дератизация являются эффективными профилактическими мерами при лимфоцитарном хориоменингите, поскольку источником этой вирусной инфекции для человека являются мыши.

16.  Прогноз

Прогноз вирусных менингитов, как правило, благоприятен, но при сочетанном поражении вещества головного мозга (менингоэнцефалите) зависит, главным образом, от характера возбудителя и иммунологического статуса хозяина, включая возраст пациента (например, тяжелейшее течение герпесвирусного менингоэнцефалита у новорождённых и младенцев первых месяцев жизни). Кроме того, большое влияние на выживание пациентов и предупреждение стойкого повреждения мозга оказывают немедленный правильный диагноз и эффективная специфическая и патогенетическая терапия.

Список литературы

1. Steiner I., Budka H., Chauhuri A., Koskiniemi M., Sainio K., Salonen O., Knnedy P. G.E. Viral meningoencephalitis: a review of diagnostic methods and guidelines for management // European Journal of Neurology. – 2010. – V. 17. – P. 999 – 1009.