ЗАРИН - изопропиловый эфир метилфторфосфоновой кислоты. В чистом виде - бесцветная жидкость с температурой кипения около 150°С и температурой плавления
(-57°С), уд. вес – 1,09; плотность паров 4,9; летучесть –12 мг/л. Ограниченно растворяется в воде в органических растворителях и липидах. Хорошо проникает через клеточные оболочки. В воде подвергается гидролизу, особенно, в присутствии щелочей:
c образованием фтористоводородной кислоты (см. схему №2) или фторида натрия (см. схему №3) и нетоксичного остатка. Средства обезвреживания зарина: 10% водные растворы едких щелочей, аммиака или дегазирующий раствор №2.
ЗОМАН - пинаколиновый эфир метилфторфосфоновой кислоты (см. схему №4). В чистом виде - бесцветная жидкость. Кипит при температуре около 170°С, замерзает при Т= -80°С. Плотность пара 6,3; летучесть при 20°С=3 мг/л, уд. вес-1,013. Умеренно растворяется в воде, хорошо – в органических растворителях, жирах и липидах. В воде медленно гидролизуется. Средства обезвреживания те же, что и для зарина.
ВИ-газы. Под таким названием известно 15 соединений, которые являются аминотиоловыми эфирами фосфоновых кислот. Наиболее актуальным из них является О-этил-S-диизопропиламиноэтил-метилфосфонтионат.
В чистом виде соединения подобного типа - бесцветная маслянистая жидкость с температурой кипения около 300°С с разложением, а замерзания - около -80°С. Летучесть при 20°С составляет 0,003 мг\л; в воде растворяется до 5%; хорошо растворяется в липидах и органических растворителях. Обладают наибольшей токсичностью среди остальных ОВ; имеют общую структурную формулу:
ВИ-газы - достаточно стойкие на местности (летом - более 10 сут.). В воде медленно гидролизуется. Хорошо проникает через кожные покровы. Обезвреживается дегазатором ИПП-8 (-10 и –11) и растворами гексахлормеламина (10 % в ДХЭ или спирте).
По тактической классификации ФОВ относятся группе стойких ОВ смертельного действия. Основные физические свойства ФОВ представлены в таблице №6.
Химический очаг, созданный ФОВ, характеризуется как стойкий с быстро развивающейся интоксикацией у пораженных. ФОВ могут применяться с помощью ВАП, химических фугасов, УРС и ПУРС, авиабомб. Зарин может применяться с целью ингаляционного воздействия, а зоман и Vx-преимущественно, через кожные покровы.
ПУТИ ПРОНИКНОВЕНИЯ ФОВ В ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА. ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА.
В условиях применения противником химического оружия поражения ФОВ может возникать при проникновении ОВ любыми путями, в том числе: через органы дыхания и кожные покровы, через неповрежденные слизистые, через раневые и ожоговые поверхности, возможно и пероральное отравление при приеме внутрь воды и пищи, зараженных ФОВ. Данные о токсикологической характеристике ФОВ (по данным разных авторов) представлены в таблице №7, в которой даны смертельные дозы и концентрации ОВ для человека:
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ, ПАТОГЕНЕЗ ИНТОКСИКАЦИИ.
Для понимания сущности патогенеза интоксикации фосфороорганических отравляющих веществ, необходимо глубоко разбираться в сложных биохимических изменениях, возникающих на уровне клеточных и молекулярных структур под воздействием ОВ.
Как известно, ФОВ относят к типичным антихолинэстеразным веществам, действие которых связано с прекращением ферментативного гидролиза медиатора ацетилхолина (АХ), осуществляющего передачу нервных импульсов в холинэргических нейронах. Кроме этого, ФОВ способны конкурировать с медиатором за субстрат его действия – холинорецептор (ХР).
ФОВ, угнетая активность ацетилхолинэстеразы (АХЭ), создает условия для прогрессирующего накопления медиатора в синаптической щели. Последнее способствует остронарастающему возбуждению холинореактивных структур, что в конечном итоге приводит к нарушению функции эффекторной клетки, вызывая состояние паралича. Усилению возбуждения в холинэргических структурах способствуют конкурентные отношения ФОВ и АХ за субстрат действия медиатора.
ПЕРЕДАЧА НЕРВНОГО ИМПУЛЬСА.
Нервное возбуждение, возникшее в центральном нейроне, распространяется по аксону с помощью ионных перемещений: в покое мембрана аксона поляризована: снаружи - положительный заряд, внутри - отрицательный. Волна обратимой поляризации вызывает повышение проницаемости мембраны аксона для ионов натрия, которые, проникая через мембрану, создают внутри положительный заряд. Проведение нервного импульса по нерву, осуществляется за счет АХ, изменяющего проницаемость мембраны аксона для ионов натрия.
Нервный импульс, достигая окончания аксона, вызывает выделение из синаптических пузырьков медиатора, кванты которого устремляются через синаптическую щель к постсинаптической мембране, и вступает в динамическую связь с ХР (см. схему №8).
В результате взаимодействия медиатора с ХР происходит повышение проницаемости постсинаптической мембраны для ионов натрия, возникает конформация белка и открываются каналы, по которым, в силу электрохимического градиента, ионы натрия проникают внутрь клетки и происходит инвертная деполяризация, приводящая к возникновению постсинаптического потенциала действия, возбуждающего вторую нервную клетку и рецепторную систему.
Ионы Са++ способствуют выделению квантов АХ, а ионы магния препятствует усиливающему действию Са++. Процесс передачи нервного импульса через синапс длится 1-2 мсек. Учитывая, что АХ находится только в пресинаптических нервных окончаниях, передача возбуждения возможна лишь в одном направлении. Нормальное функционирование синапса возможно лишь в том случае, если АХ будет устраняться после передачи возбуждения, иначе возникает длительная деполяризация мембраны и передача импульсов через синапс прекратится, возникает блок.
Прекращает действие медиатора фермент АХЭ, который разлагает АХ на холин и уксусную кислоту. В начале гидролизу подвергается несвязанный с ХР ацетилхолин и вследствие этого снижается его концентрация в синаптической щели. Последнее приводит к нарушению динамической связи АХ=ХР в пользу ХР и, следовательно, снижается его возбуждение в холинореактивной системе.
Процесс гидролиза АХ ферментом протекает в несколько этапов (см. схему №9): на первом этапе этой реакции образуется фермент-субстратный комплекс.
Его образование обеспечивается электростатическим притяжением катионной головки к анионному центру ХЭ и электростатическим притяжением между кислородом серинового гидроксила и углеродом карбонильной группы АХ.
На втором этапе реакции вступают в действие механизмы, осуществляющие гидролиз АХ на холин и уксусную кислоту: в связи с недостатком электронов на карбонильном углероде АХ, облегчается его нуклеофильная атака со стороны кислорода серинового радикала-гидроксила эстеразного центра ХЭ, на котором имеется избыток электронов. В результате в молекуле АХ происходит разрыв связи С-О, а между углеродом ацетильного остатка и кислородом серина возникает ковалентная связь; одновременно с этим кислород эфирный присоединяется к водороду, образуя холин. В итоге этой реакции образуется свободный холин и ацетилированный фермент, являющийся весьма нестойким образованием, но по времени совпадающим с моментом передачи импульса.
На третьем этапе реакции ацетилированный фермент подвергается гидролизу под воздействием Н2О. В итоге всей реакции образуется холин, уксусная кислота и интактный фермент, готовый к взаимодействию с новой молекулой АХ.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ИНТОКСИКАЦИИ.
Понимание механизма гидролиза медиатора АХ-эстеразой позволяет получить представление о механизме ингибирования фермента ФОВ.
Как указывалось выше, в молекуле ФОВ присутствует группировка Р=О, которая по электронной структуре напоминает карбонильную группу АХ своей поляризацией. Сдвиг электронов в сторону кислорода создает на атоме фосфора дефицит электронов и тем самым облегчает нуклеофильную атаку кислородом серинового гидроксила эстеразного центра АХЭ. В результате воздействия на электрофильный атом фосфора нуклеофильной группы эстеразного центра происходит разрыв связи между фтором и фосфором, фтор соединяется с атомом водорода, а между кислородом и фосфором устанавливается прочная ковалентная связь. Образовавшийся фосфорилированный фермент, в отличие от ацетилированного, не подвергается гидролизу.
Следовательно, происходит инактивация АХЭ и выключение ее из реакции с естественным субстратом (см. схему №10).
Это приводит к накоплению АХ в местах его образования и вызывает остро нарастающее возбуждение во всех холинореактивных структурах, которое находит свое отражение в нарушении различных физиологических функций организма и определяет сущность интоксикации ФОВ. Однако, как установлено в последнее время, разобранный механизм токсического действия ФОВ не является единственным.
Различают следующие разновидности неантихолинэстеразного механизма действия ФОВ и ФОС:
В самих холинореактивных синапсах выявлены три разновидности действия фосфороорганических веществ (см. схему №11). Прежде всего, в результате непосредственного взаимодействия ФОС с Н-ХР может выявиться прямое холиномиметическое и холинолитическое действие, что проявляется брадикардией и повышением артериального давления при действии ФОС на холинореактивные ганглии. Холиносенсибилизирующее действие проявляется на М-ХР за счет повышения сродства ХР к АХ под действием ФОВ и ФОС. Облегчающее действие определяется на нервных окончаниях скелетной мускулатуры за счет увеличения концентрации АХ в синаптической щели и вовлечении в процесс проведения нервного импульса неактивных холинорецепторов (данный эффект типичен также для многих нехолинэргических веществ).
Поскольку реакция ФОС с АХЭ в конечном итоге сводится к фосфорилированию гидроксила серина, естественно, что многие из них способны реагировать с другими ферментами, в частности с трипсином, хемотрипсином и с другими гидролазами, а также с липазами и другими ферментами. Блокирование различных ферментных систем организма приводит к нарушениям потребления кислорода, окислительного фосфорилирования, ацидозу, а также к другим нарушениям обмена веществ в организме.
Высоколипофильные фосфороорганические инсектициды (ФОИ) не только сорбируются на мембранах, но и растворяются в их липидной фазе. Все эти данные позволяют утверждать, что ФОС, в большей или меньшей степени, являются фосфорилирующими веществами, для которых сродство к ОН-группам белков и липидов, является скорее правилом, чем исключением. Торможение даже ограниченного числа ферментов и изменение свойств мембраны на местах непродуктивной сорбции неминуемо должно приводить к лавинообразному нарастанию дезорганизации обменных процессов в мембранах и цитоплазме клеток, а в последующем к их морфологическим изменениям. Этот вариант действия целесообразно именовать мембранотоксическим.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7 8 9 |
Основные порталы (построено редакторами)