Материалы для подготовки к практическим занятиям по биохимии для медико_профилактического факультета (стр. 17 )

Гетерогенный фермент цитохром Р450 локализован в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени, незначительные количества фермента обнаружены в легких, почках и мозге. В микросомах человека и млекопитающих выявлено более 15 групп Р450. Его суперсемейство обозначают CYP, помечая отдельных представителей буквами и цифрами (например, СYР2С9).

Цитохром Р450 - фосфолипидопротогемсульфид-протеиновый комплекс, имеющий в восстановленной форме сродство к оксиду углерода (II), получил такое название вследствие образования с СО прочного комплекса с максимумом поглощения при 450 нм. Цитохромы Р450 относятся к группе гемопротеинов.

В таблице 40 приведены примеры модификации структур молекул токсикантов in vivo при участии ферментов I фазы биотрансформации.

Таблица 40. Примеры модификации структур молекул токсикантов in vivo при участии ферментов I фазы биотрансформации

Процессы 1 фазы биотрансформации
Гидроксилирование алкинов, стероидов и др.
Дегидрирование спиртов и окисление альдегидов
Дегидрирование алканов
Восстановление неитрозогруппы
Дегалогенирование
Окисление ароматического цикла
Окисление гетероатома азота
Гидроксилирование S-содержащих веществ
Деалкилирование
Деалкилирование N-содержащих веществ
Гидроксилирование ароматических веществ

II фаза метаболизма. Конъюгация

Экзогенные соединения, содержащие функциональные группы, такие, как гидроксил-, амино-, карбоксил-, эпокси-, галоген, или представляющие собой метаболиты реакций I фазы, подвергаются биосинтетическим реакциям, называемым реакциями конъюгации, или реакциями II фазы. Как правило, продукты конъюгации более полярны, менее липидорастворимы, быстрее элиминируются из организма и менее токсичны.

Реакции конъюгации делят на два типа в зависимости от того, какой объект реакции (субстрат или реагент) активирован.

Первый тип - реакции, протекающие при участии активированных форм присоединяемых агентов (образование гликозидов и сульфатов, метилатов и ацетилатов).

Второй тип - реакции, протекающие при участии активированных форм токсикантов (конъюгация с глутатионом или аминокислотами).

Важнейшие внутриклеточные системы конъюгации приведены в таблице 49.

Таблица 49. Тип и локализация реакций конъюгации

Тип конъюгации	Внутриклеточная локализации реакции конъюгации	Донор макроэргических связей
Глюкуронидная	Эндоплазматическая сеть	УДФГК
Сульфатная	цитозоль	АФФС
Метилирование	Цитоль и эндоплазматическая сеть	S-аденозил-метионин
Ацетилирование	Цитозоль	Ацетил-коэнзим А
Глутатионовая	Цитоль и эндоплазматическая сеть	коэнзим А (А-СоА)
Конъюгация с аминокислотами	Митохондрия, эндоплазматическая сеть	коэнзим А (А-СоА)

Примечание. УДФГК - уридиндифосфатглюкуроновая кислота; АФФС - аденозин-3'-фосфат-5'-фосфосульфат.

Первый тип конъюгации

Глюкозидная конъюгация

Глюкозидная конъюгация проходит в 3 стадии. На первой стадии образуется активированный промежуточный продукт - уридиндифосфатглюкоза (УДФГ), на второй - уридиндифосфатглюкуроновая кислота (УДФГК).

На третьей стадии активный промежуточный продукт УДФГК взаимодействует с агликоном (субстратом):

Реакция третьей стадии является результатом нуклеофильного замещения (SN2) в функциональной группе субстрата с Вальденовским обращением. Возможно образование нескольких типов О-глюкуронидов.

1. Тип простого эфира (субстраты являются первичными, вторичными и третичными спиртами, фенолами), например:

2. Тип сложного эфира (субстраты являются карбоновыми кислотами)

3. Тип гидроксиламина (субстраты содержат фрагмент гидроксиламина)

Возможно образование N-глюкуронидов при конъюгации токсикантов, имеющих ароматические аминогруппы, сульфаниламидную группу, гетероциклический азот, карбамильную группу.

Возможно образование S-глюкуронидов при конъюгации токсикантов, имеющих тиольную группу.

Сульфатная конъюгация

Образование эфиров серной кислоты известно для первичных, вторичных, третичных спиртов, фенолов и ароматических аминов. Конъюгаты с серной кислотой полностью диссоциируют, хорошо растворяются в воде и быстро выводятся из организма. Сульфатирующим агентом является аденозин-3'-фосфат-5'-фосфосульфат

(АФФС)

Метилирование

Метилирование - реакция, включающая перенос метильной группы от 3 важнейших коферментов к аминам, фенолам, тиолам и образование N-, О - и S-метилконъюгатов. Коферменты - 3-аденозилметионин (или S-аденозилметионин - SАМ), производные N-метилтетрагидрофолата и витамина В1; наиболее важный из них первый.