Влияние эстроген-прогестиновой терапии на кардиометаболические риски у женщин в перименопаузе (стр. 2 )

Практическая значимость. Результаты данной работы демонстрируют целесообразность ведения женщин в периоде менопаузального перехода и постменопаузы с участием кардиолога и гинеколога. Уточнены факторы кардиометаболического риска у женщин в исследуемых возрастных периодах с учетом их гинекологического статуса. Предложены параметры оценки исходного статуса женщины перед назначением гормональной терапии с позиций безопасности сердечно-сосудистой системы и возможной кардиопротекции. Определены показания к применению ДРСП-содержащего КОК у женщин в менопаузальном переходе с жалобами на КС и нуждающихся в контрацепции. Обозначено место ДРСП-содержащей ЗГТ в профилактике и комплексном лечении женщин с КС и кардиометаболическим риском.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в клиническую и научную практику отдела Системных гипертензий Института клинической кардиологии им. ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ, на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета №1 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. » МЗ РФ.

Апробация диссертационной работы состоялась 19 июня 2012 года на межотделенческой конференции Института клинической кардиологии им. ФГБУ «РКНПК» МЗ и СР РФ.

Публикации и сообщения по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 29 печатных работ, 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК, 4 статьи в зарубежных изданиях. Основные положения работы доложены на 8 конгрессе European Society of Gynecology (Рим, 2009), II Научно-практической конференции «Вегетативные расстройства в клинике нервных и внутренних болезней. Лечение вегетативных расстройств» (Москва, 2009), на выступлениях в рамках проекта «Женское сердце» (Всероссийская образовательная акция “Здоровые сердца”; 14th World Congress of Gynecological Endocrinology (Флоренция, 2010), Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика − новые горизонты» (Москва 2010), 21st Scientific Meeting of the European Society of Hypertension (Милан, 2011), Объединенной научно-практическая конференция "Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2011" и "Неинфекционные заболевания и здоровье населения России" (Москва, 2011), 13th World Congress on Menopause (Рим, 2011), World Congress of Cardiology (Дубаи, 2012), 15th World Congress of Gynecological Endocrinology (Флоренция, 2012), XIII Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2012» (Москва, 2012); научно-практической конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация  2012» (Барнаул, 2012), Российском национальном конгрессе кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии» (Москва, 2012).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения четырех глав – «Обзор литературы», «Материал и методы исследования», «Результаты исследования», «Обсуждения результатов», выводов и практических рекомендаций. Библиография включает 263 источника (35 отечественных и 228 иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и 15 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование.

В исследование были включены 138 женщин в возрасте от 40 до 63 лет (средний возраст 49,3±5,4 года) с диагностированным нарушением менструальной функции: (менопаузальный переход, постменопауза) и климактерическими расстройствами (табл. 1). Критерии включения для женщин в менопаузальном переходе: возраст старше 40 лет, с нормальными показателями гемостаза, не планирующие беременность в течение 1 года, желающие принимать и не имеющие противопоказаний к приему гормональных контрацептивов. Критерии включения для женщин в постменопаузе: возраст 40-63 года, длительность менопаузы не более 10 лет, жалобы на КС, дефицит эстрогенов, подтвержденный повышением уровня ФСГ более 30мМЕ/л, согласие женщины и отсутствие противопоказаний к ЗГТ.

Таблица 1. Клиническая характеристика исследуемых групп при включении в исследование

Пациентки в менопаузальном переходе (n=54)	Пациентки в постменопаузе (n=84)
1 группа, прием КОК (20 мкг этинилэстрадиола+ 3 мг дроспиренона)	1а группа контроля, без гормональной контрацепции	2 группа прием ЗГТ (1мг 17в-эстрадиола и 2мг дроспиренона)	2а группа контроля, без ЗГТ
Количество	23	31	44	40
Возраст, лет	44,9±3,71	46,3±4,8	50,5±4,7	52,8±4,3
Возраст наступления менопаузы, лет	-	-	47,0±5,4	48,5±5,4
Длительность менопаузы, лет	-	-	3 (1-4)3	3 (1-6)
Семейный анамнез ССЗ, %	18(78%)2	30 (97%)	40(91%)	33(83%)
САД, мм. рт. ст.	120,8±11,0	119,1±15,4	124±16,8	123±13,4
ДАД, мм. рт. ст.	76,4±6,1	75,7±12,2	78,2±10,8	78,7±9,4
АГ, %: АГ 1 степени, % АГ 2 степени, %	4(17%) 4 0	7(23%) 3 4	16(36%) 13 3	15(38%) 9 6
МС, %	23%	46%	61%	50%
ИМТ, кг/м2	24,8±4,3	26,5±5,3	28,0±4,9	29,3±5,9
ОТ, см	77,7±10,5	81,5±11,2	84,9±13,0	88,9±11,7
Курение, %	4(17%)	4(13%)	10 (23%)	9 (23%)
Гиперлипидемия,%	77%	74%	95%	94%
ОХС, ммоль/л	5,6±1,1	5,4±0,9	6,1±0,9	5,9±1,2
ЛПНП, ммоль/л	3,4±0,8	3,4±0,7	3,8±0,8	3,7±0,9
ЛПВП, ммоль/л	1,8±0,6	1,5±0,3	1,6±0,4	1,5±0,3
ТГ, ммоль/л	1,2±0,4	1,4±0,9	1,2±0,8	1,6±1,0
Глюкоза, ммоль/л	5,0±0,5	5,1±0,5	5,1±0,8	5,3±0,7
Глюкоза постпранд., ммоль/л	5,7±1,6	5,4±1,3	6,2±1,5	6,2±1,4

Примечание: по основным клиническим характеристикам, данным анамнеза и  факторам риска сравниваемые группы больных 1 и 1 а, и сравниваемые группы 2 и 2а были сопоставимы. Здесь и далее в таблицах использованы следующие варианты описания данных:

1- среднее ± стандартное отклонение (для нормальных распределений)

2- абсолютные вероятности и их процентное отношение к общему числу наблюдений в каждой группе (для нормальных и порядковых признаков)

3- медиана (25-й-75-й процентиль – для распределений, не соответствующих нормальному закону)

Критерии исключения: клинические проявления ИБС, атеросклероза сосудов головного мозга или периферических артерий, сердечная и дыхательная недостаточность, АГ 3 степени; венозные и артериальные тромбозы и тромбоэмболии в анамнезе; злокачественные новообразования; СД 1 и 2 типа, клинико-лабораторные проявления хронических заболеваний печени и почек; беременность; кровотечения из половых путей неясной этиологии; прием гормональных препаратов в течение 6 месяцев до начала исследования, индивидуальная непереносимость.

Пациентки были информированы о возможных последствиях гормонального дисбаланса, применяемых гормональных препаратов и подробно оповещены о возможных побочных реакциях. Решение о назначение КОК или ЗГТ принималось гинекологом совместно с пациенткой в зависимости от наличия или отсутствия менструальной функции и сексуальной активности. Женщинам группы 1 в менопаузальном переходе, ведущим регулярную половую жизнь и нуждающимся в контрацепции, гинекологом был назначен КОК, содержащий этинилэстрадиол 20 мкг и ДРСП 3 мг. В группу контроля 1а включались женщины в менопаузальном переходе, не пожелавшие принимать гормональную контрацепцию.  Пациентки группы 2 в постменопаузе принимали ЗГТ, которая назначалась гинекологом при наличии климактерических расстройств или профилактики остеопороза в группах высокого риска. Использовалась комбинация 1мг 17в-эстрадиола и 2мг ДРСП. В группу контроля 2а включались женщины в постменопаузе, не желающие принимать ЗГТ (рис. 1).

  Рис. 1. Структура проведенного исследования

Методы исследования. Общеклиническое обследование проводили по стандартной схеме, включающей подробные опрос и физикальное обследование, антропометрические измерения (рост, вес, окружность талии (ОТ), расчет индекса массы тела (ИМТ)), общий клинический, биохимический (включающий липидный спектр), тест толерантности к глюкозе, коагулогический анализ крови (протромбин по Квику, протромбиновое время, МНО, фибриноген, АЧТВ, Д-димер); определение гормонов (ФСГ, ЛГ, эстрадиол, прогестерон); ЭКГ в 12 отведениях. Проводилось обследование у гинеколога: осмотр, УЗИ малого таза, маммография, онкоцитологическое исследование мазка из экзо - и эндоцервикса. Для оценки тяжести климактерического синдрома (КС) использовался модифицированный менопаузальный индекс (ММИ) по шкале Kupperman в модификации .

Определение показателей суточного профиля АД методом СМАД проводили с помощью неинвазивного портативного монитора «SpaceLabs 90217» (SPACELABS MEDICAL, США). Измерения проводились каждые 15 мин в период бодрствования (с 7:00 до 23:00) и каждые 30 мин в ночной период (с 23:00 до 7:00). Оценивались показатели среднесуточных значений систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД), индекса времени (ИВ), суточного индекса (СИ), вариабельности САД и ДАД в разные периоды суток.

Ультразвуковое исследование сонных артерий выполнялось в положении больного лежа на аппарате Philips iU-22 (9МГц). Измерения проводились в В-режиме в продольном сечении по задней стенке артерии на расстоянии от 1,0-1,5 см проксимальнее бифуркации ОСА. Обработка изображения проводилась на рабочей станции Multi Vox с применением программы полуавтоматического расчета средней толщины комплекса интима-медиа (ТИМ средняя, мм) в дистальном сегменте правой и левой ОСА. За норму принимали показатель ТИМ ОСА < 0,9 мм. Анализировали показатели ТИМ для женщин в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии по каротидному ультразвуку от 2008г. При анализе учитывались следующие границы нормальной величины ТИМ:  Для женщин до 45 лет – 0,7 мм, от 45 до 60 лет – 0,8 мм, старше 60 лет – 0,9 мм.

Жесткость магистральных артерий оценивалась методом объемной сфигмографии на осциллометрическом аппарате Vasera VS-1000 (Fukuda Denshi, Япония). Скорость распространения пульсовой волны (СПВ) определялась «плече-лодыжечным» способом [, 2004] после 10 минутного отдыха в горизонтальном положении, с соблюдением условий, рекомендованных европейскими экспертами [Van Bortel L. M., 2012] и определением соответствия показателей жесткости артерий возрастной норме. В автоматическом режиме рассчитывался показатель артериальной жесткости – кардио-лодыжечный сосудистый индекс –  КЛСИ (CAVI, cardio-ankle vascular index) по формуле: КЛСИ=1/k2(lnСАД/ДАД)ЧСПВ2 и лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) по формуле: ЛПИ=САД на лодыжке/САД на плече.

Исследование МЦР проводили методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) в области наружной поверхности правого предплечья в положении лежа на спине после 15-минутного периода адаптации в помещении при температуре 23±1°С одноканальным лазерным анализатором кожного кровотока «ЛАКК-02» и блока «ЛАКК-ТЕСТ» («ЛАЗМА», Россия), позволяющих изучать периферический кровоток в видимой красной области спектра (длина волны 630 нм) в ≈1,0 мм3 кожи при постоянно поддерживаемой температуре в области исследования (+32°С). Базальную перфузию оценивали на протяжении шести минут. Для оценки активности всех звеньев модуляции кровотока, которые в полосе частот 0,007-2,0 Гц формируют пять не перекрывающихся частотных диапазона, использовали математический аппарат вейвлет преобразования [Stefanovska A, 1999; Bernjak, 2008]. Функциональную активность регуляторных механизмов оценивали по максимальным значениям усредненной по времени амплитуде осцилляций кровотока (Аmax) в соответствующем частотном диапазоне. Уровень перфузии (М) и активность регуляторных механизмов измеряли в условных перфузионных единицах (пф). Для выявления адаптационных резервов и скрытых нарушений в системе МЦР проводили функциональные тесты: 1) дыхательная констрикторная проба (ДП); 2) констрикторная проба с венозной окклюзией (ВО); 3) тепловая дилататорная проба (ТП); 4) электростимуляционная дилататорная проба (ЭП); 5) дилататорная проба с пятиминутной артериальной окклюзией (ОП). Степень снижения перфузии (∆М↓) при констрикторных пробах (ДП, ВО) рассчитывали по формуле: ∆М=(Мбаз–Ммин)/МбазЧ100%, где Мбаз – исходный уровень перфузии до констрикторного стимула, Ммин – минимальный уровень перфузии при выполнении пробы. Дилататорный резерв (ТП, ЭП, ОП) рассчитывали по степени прироста перфузии (∆М↑) по формуле: ∆М=Ммакс/МбазЧ100%, где Мбаз – исходный уровень перфузии до применения дилататорного стимула, Ммакс – максимальный уровень перфузии, который рассчитывали на протяжении минимум 3-5 кардиоциклов на высоте дилататорной реакции.

Статистический анализ.  Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение или как медиана и квартили (25-й-75-й процентиль). В работе были использованы следующие критерии и методы анализа данных: критерий Колмогорова-Смирнова, t-критерий Стьюдента для зависимых выборок, t-критерий Стьюдента для независимых выборок, критерий Левена, W-критерий Уилкоксона, U-критерий Манна-Уитни, корреляционный анализ методом Пирсона, и методом Спирмена, тест ч2. Различия считались статистически значимыми при р<0,05. В работе был использован пакет статистических программ Statistica 6,0.