Влияние эстроген-прогестиновой терапии на кардиометаболические риски у женщин в перименопаузе (стр. 1 )

На правах рукописи

ВЛИЯНИЕ ЭСТРОГЕН-ПРОГЕСТИНОВОЙ ТЕРАПИИ

НА КАРДИОМЕТАБОЛИЧЕСКИЕ РИСКИ

У ЖЕНЩИН В ПЕРИМЕНОПАУЗЕ

14.01.05 – кардиология

14.01.01 – акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена в отделе Системных гипертензий Института клинической кардиологии имени ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ, на базе кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета №1 ГБОУ «Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени , отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика " МЗ РФ.

       

Научные руководители:

Доктор медицинских наук 

Доктор медицинских наук,

профессор 

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, 

профессор  ,

  профессор кафедры госпитальной терапии №2

  лечебного факультета

  ГБОУ ВПО «Российский национальный

  исследовательский медицинский университет

  им. » МЗ РФ

Доктор медицинских наук, 

профессор 

  профессор кафедры акушерства и гинекологии

  лечебного факультета

  ГБОУ ВПО «Московский государственный

  медико-стоматологический

  университет им. » МЗ РФ

Ведущая организация:  ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь имени академика » Министерства Обороны Российской Федерации

Защита состоится  «____» _____________ 2013 года в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ (121552 Москва, ул. 3-я Черепковская, д.15а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ.

Автореферат разослан  «____» __декабря__  2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук  Татьяна Юльевна Полевая

  СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ – артериальная гипертензия

АД – артериальное давление

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ДАД – диастолическое артериальное давление

ДРСП – дроспиренон

ЗГТ – заместительная гормональная терапия

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИВ – индекс времени

ИМТ – индекс массы тела

КЛСИ − кардио-лодыжечный сосудистый индекс

КОК – комбинированный оральный контрацептив

КС – климактерический синдром

ЛДФ – лазерная допплеровская флоуметрия

ЛПВП – липопротеиды высокой плотности

ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности

МНО - международное нормализованное отношение

МС – метаболический синдром

МЦР – микроциркуляция

ОТ – окружность талии

ОХС − общий холестерин сыворотки

ОСА – общая сонная артерия

ПАД – пульсовое артериальное давление

ПГТТ − пероральный глюкозотолерантный тест

ПОРГ − проба с постокклюзионной реактивной гиперемией

САД – систолическое артериальное давление

СД – сахарный диабет

CИ – суточный индекс

СМАД – суточное мониторирование артериального давления

СПВ – скорость пульсовой волны

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

ССО – сердечно-сосудистые осложнения

ССР − сердечно-сосудистый риск

ТИМ – толщина комплекса интима-медиа

ТГ – триглицериды

ФСГ – фолликулостимулирующий гормон.

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭКГ – электрокардиограмма

AIx - индекс аугментации

STD – вариабельность

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Согласно европейским данным приблизительно половину (48%) в структуре общей смертности составляют сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ):  43% мужчин и 54% женщин. [Resnick S. M., 2002]. По данным Росстата в 2010 году доля женщин в общей численности населения России составила 53,8%, средний возраст − 41,4 года, увеличивается число женщин в возрасте постменопаузы.

Возрастание сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у женщин ассоциировано с  наступлением менопаузы. Ключевую роль в увеличении сердечно-сосудистого риска (ССР) в этом периоде жизни играет угасание функции яичников, способствующее развитию артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД), дислипидемии, абдоминального ожирения и метаболического синдрома (МС) [Stramba-Badiale M., 2006]. У женщин не всегда эффективны традиционные средства для первичной профилактики коронарной болезни сердца: абсолютная польза при назначении гиполипидемической терапии небольшая и подход должен быть индивидуальным с учетом оценки суммарного ССР; аспирин не рекомендуется женщинам для профилактики инфаркта миокарда в возрасте <65 лет при отсутствии высокого суммарного CCР. У женщин в постменопаузе при приеме статинов риск развития СД 2 типа увеличивается на 46%  [Culver A. L., 2012]. Таким образом, необходимо дальнейшее изучение и разработка эффективных методов, направленных на первичную профилактику и лечение ССЗ у женщин в «переходном» периоде. С позиции стратификации ССР у женщин в менопаузе целесообразным представляется раннее выявление субклинического поражения органов-мишеней при помощи современных неинвазивных методов исследования.

У 80% женщин возникающий дефицит гормонов проявляется климактерическими расстройствами, которые продолжаются более года, достигая максимальной выраженности в период постменопаузы от 1 года до 5 лет («окно терапевтических возможностей»). Именно в этот период назначение гормональных препаратов с учетом оценки функционального состояния репродуктивной системы является наиболее обоснованным с позиции оценки пользы и риска.

В настоящее время данные о применении гормональной терапии с целью профилактики ССЗ у женщин неоднозначны и противоречивы. В ряде исследований было показано, что гормональная терапия улучшает качество жизни и уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) (DOPS, 2012; NHS, 2000; PEPI, 1995; BEST, 2001, WHISP, 2006). С другой стороны накоплены данные, указывающие на то, что гормональная терапия увеличивает частоту возникновения артериальных и венозных тромбозов и риск онкологических заболеваний (WHI, 2002; HERS 1998; HERS II 2002; PHASE 2002; ESPRIT 2002; LIFT 2008). Отрицательные результаты исследований могли быть связаны с их дизайном: старший возраст женщин, длительный прием гормональной терапии, разные режимы, дозы, пути введения и типы применяемых гормонов, включались женщины с высоким и очень высоким ССР.

В России врачи не уделяют достаточного внимания последствиям гипоэстрогении, препараты для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) принимают 130 тыс (0,6%) женщин [, 2011]. Не в полной мере применяется дифференцированный подход в зависимости от функции репродуктивной системы и определения индивидуального ССР. Противоречивые данные получены при назначении различных режимов гормональной терапии на метаболические показатели, гемостазиологический гомеостаз в связи с возможным риском тромбозов, влияние на липидный, углеводный обмен, уровень АД, мало изучено влияние на начальные структурные изменения, эластические свойства артериальной стенки и параметры микроциркуляции.

Тщательный выбор прогестагена является, возможно, ключевым фактором сохранения и усиления благоприятных эффектов эстрогенов на сердечно-сосудистую систему. Дроспиренон (ДРСП) - прогестаген, являющийся производным 17б-спиронолактона и антагонистом альдостероновых рецепторов, характеризуется выраженной антиминералокортикоидной активностью, умеренным антиандрогенным влиянием, у него отсутствуют нежелательные андрогенные и глюкокортикоидные свойства. В связи с этим актуальный научно-практический интерес представляет изучение влияния ДРСП-содержащей гормональной терапии на кардиометаболические риски. Проведение таких исследований способствует оптимизации ведения женщин в климактерии.

  Целью работы явилось изучение безопасности и влияния комбинированной эстроген-гестагенной терапии на кардиометаболические риски для оптимизации ведения женщин с климактерическими расстройствами в менопаузальном переходе и постменопаузе.

В работе были поставлены следующие задачи:

1. Оценить эффективность и безопасность применения комбинированного ДРСП-содержащей гормональной контрацепции у женщин в менопаузальном переходе и ЗГТ у женщин в постменопаузе на основании изучения клинической симптоматики климактерического синдрома и показателей системы гемостаза.

2. Изучить динамику параметров ожирения и показателей углеводного, липидного обменов у больных исследуемых групп на фоне применения комбинированной ДРСП-содержащей гормональной контрацепции и ЗГТ.

3. Провести анализ уровня АД и суточного профиля АД по данным СМАД у пациенток в менопаузальном переходе, принимающих комбинированный ДРСП-содержащий гормональный контрацептив, и женщин в постменопаузе, принимающих ЗГТ, в сравнении с контрольными группами.

4. Оценить в ходе проспективного наблюдения (12 месяцев) динамику структурного состояния стенки сонных артерий, жесткости сосудистой стенки и микроциркуляторного русла у женщин в менопаузальном переходе, принимающих комбинированный ДРСП-содержащий гормональный контрацептив, и женщин в постменопаузе, принимающих ЗГТ в сравнении с контрольными группами.

Научная новизна. Впервые с позиций соотношения пользы и риска для сердечно-сосудистой системы на примере комплексного исследования параметров ожирения, показателей липидного и углеводного обмена, суточного профиля АД, ТИМ ОСА, артериальной ригидности, параметров микроциркуляции, параметров гемостазиограммы показан дифференцированный подход для гормонального лечения климактерического синдрома (КС) у женщин в зависимости от функционального состояния репродуктивной системы, увеличивающих его эффективность и безопасность. Установлено, что у женщин в менопаузальном переходе и постменопаузе различные нарушения суточного профиля АД появляются до клинической манифестации сердечно-сосудистой патологии и регистрации АГ. Продемонстрированы отличия по параметрам ожирения, показателям липидного обмена, структурно - функционального состояния сосудов, микроциркуляции у женщин в зависимости от репродуктивного гормонального статуса. Обнаружены различия в функциональном состоянии МЦР у женщин в постменопаузе и менопаузальном переходе, и его зависимость от выраженности дефицита эстрогенов. Выявлена зависимость индекса аугментации от уровня ФСГ. Впервые произведена оценка влияния микродозированного КОК на нейровегетативные и психоэмоциональные симптомы, ассоциированные с менопаузальным переходом, и показана его кардиометаболическая безопасность. Выявлено, что ЗГТ обладает положительным влиянием на эластические свойства магистральных артерий. Показано, что в ходе комплексной оценки состояния микрососудистого русла прием ЗГТ оказывает положительное влияние на дилататорную функцию и не влияет на констрикторную способность микрососудов кожи в сравнении с женщинами, не принимающим ЗГТ, у которых через год имеет место снижение дилататорного резерва. Гормональный контрацептив не приводил к достоверным изменениям параметров микроциркуляции кожи.