Оптимизация фармакотерапии артериальной гипертензии на основе технологий клинико-экономического анализа (стр. 1 )

На правах рукописи

ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ НА ОСНОВЕ ТЕХНОЛОГИЙ

КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

14.01.05 – кардиология

14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Пермь –2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кировская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук, профессор
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор (ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Росздрава»)
доктор медицинских наук, профессор (ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Росздрава»)
доктор медицинских наук, профессор (ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. Росздрава»)

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «_____»_____________ 2010 года в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.067.02 при ГОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. академика Росздрава по адресу: 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ПГМА им. академика Росздрава ( 6) и с авторефератом на сайтах www. vak. ***** и www. *****.

Автореферат разослан « »_______________________2010 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Появление большого количества новых дорогостоящих медицинских технологий и лекарственных препаратов на фоне относительной ограниченности денежных средств, выделяемых на здравоохранение, обуславливают повышение интереса к проблемам экономической оценки эффективности лечения ( и соавт., 2003; , 2005). Не является исключением и лечение артериальной гипертензии (АГ) - одного из самых распространенных и дорогих заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Известно, что применение гипотензивной терапии приводит к статистически значимому снижению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (Law M. R. et al., 2009), а, следовательно, и расходов на лечение (Fischer M. A., Avorn J., 2004). Однако, несмотря на определенные достижения, связанные с появлением и внедрением в клинику новых современных антигипертензивных препаратов (АГП), эффективность лечения АГ оставляет желать лучшего, а затраты растут. Это обстоятельство обусловлено такими причинами, как многофакторность и малосимптомное течение АГ ( и соавт., 2003), низкая приверженность пациентов к назначенной терапии ( и соавт., 2008; Sokol M. C. et al., 2005), а также крайне неэффективное использование ресурсной базы (Lee A. J., 1997; и соавт., 2008). Наряду с широким применением в реальной практике малоэффективных лекарств и средств с недоказанной эффективностью, нередко неоправданным использованием дорогостоящих технологий диагностики и лечения (, 2006), имеющиеся данные о клинико-экономической эффективности различных групп АГП и особенно комбинированной терапии весьма противоречивы и неоднородны. В наибольшей степени изучена экономическая эффективность применения монотерапии АГ (, 2003; и соавт., 2006; Theodoratou D. et al., 2009), в то время как различные комбинации АГП, вероятно, тоже отличаются не только по клинической эффективности и безопасности, но и экономической целесообразности применения.

В большинстве отечественных работ в качестве основного показателя эффективности антигипертензивной терапии используется величина артериального давления (АД) ( и соавт., 2001; и соавт., 2005). Однако применение при фармакоэкономическом анализе уровня снижения АД в качестве единственного критерия эффективности лечения не является достаточным (Roth M. S., Davenport R., 1999). Для адекватной оценки экономического значения антигипертензивной терапии необходимо уделять особое внимание плейотропным свойствам препаратов, имеющим доказанное влияние на "истинные" конечные точки, таким как регресс гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), улучшение эндотелиальной функции (ЭФ), уменьшение микроальбуминурии (МАУ) и т. д. ( и соавт., 2004; и соавт., 2008; Ibsen H. et al., 2005; Kitta Y. et al., 2009; Piero O., 2009). Показатели качества жизни (КЖ), связанного со здоровьем, также являются одним из основных критериев эффективности вмешательств (, , 2003; и соавт., 2008; Cote I. et. al., 2000; Diamond G. A., Kaul S., 2009). Предпочтительным считается использование показателя QALY, в случае чего результат анализа представляется как стоимость сохраненного года качественной жизни (, , 2002; и соавт., 2010; Wenger N. K. et al., 1996). Стоимость 1 QALY и ее сравнение с пороговыми значениями, установленными каждой страной в рамках своего бюджета, лежит в основе разрабатываемого подхода к выбору терапии ( и соавт., 2010). В нашей стране пока не определен порог допустимой для общества стоимости терапии АГ и других заболеваний и отсутствуют национальные экономические критерии приемлемости дополнительных расходов при необходимости достижения дополнительной эффективности (, 2007).

Таким образом, является целесообразным проведение комплексного клинико-экономического анализа, который, основываясь на результатах фармакоэпидемиологического (ретроспективного), клинического проспективного и моделирующего исследований антигипертензивных препаратов, способствовал бы оптимизации фармакотерапии АГ.

Цель исследования: провести комплексный клинико-экономический анализ фармакотерапии для оптимизации ведения больных с артериальной гипертензией.

Задачи исследования

1.  Изучить реальную клиническую практику лечения артериальной гипертензии на догоспитальном и госпитальном этапах в Кировской области.

2.  Выявить барьеры в достижении адекватного контроля артериального давления со стороны врача и пациента в реальной клинической практике Кировской области.

3.  Провести фармакоэкономический анализ терапии артериальной гипертензии в условиях реальной клинической практики Кировской области на догоспитальном и госпитальном этапах (оценка стоимости болезни, частотный, АВС/VEN-анализ).

4.  Сравнить с позиции фармакоэкономики гипотензивную эффективность и безопасность четырех вариантов комбинированной терапии артериальной гипертензии (свободные комбинации: индапамид ретард + периндоприл, индапамид ретард + амлодипин, бисопролол +амлодипин; фиксированная комбинация - амлодипин + лизиноприл).

5.  Сопоставить плейотропные эффекты изучаемых вариантов двухкомпонентной антигипертензивной терапии по клинико-экономическим показателям.

6.  Оценить качество жизни и психологический статус в процессе использования различных антигипертензивных комбинаций с применением анализа «затраты-эффективность» и «затраты-полезность».

7.  Провести Марковское моделирование клинико-экономических показателей четырех видов двухкомпонентных комбинаций.

8.  На основании результатов клинико-экономического анализа разработать рекомендации по формированию перечня лекарственных средств направления «артериальная гипертензия» для лечебно-профилактических учреждений.

Научная новизна

-  В ходе исследования впервые изучена региональная структура врачебных назначений антигипертензивных препаратов пациентам с АГ на амбулаторном, стационарном этапах и этапе оказания скорой медицинской помощи.

-  Впервые на основании результатов фармакоэпидемиологического исследования на региональном уровне оценена эффективность назначаемой антигипертензивной терапии.

-  Впервые определена общая стоимость АГ с учетом прямых и косвенных затрат на амбулаторном и стационарном этапах.

-  Впервые осуществлен анализ «затраты-эффективность» лекарственных средств, наиболее часто используемых для купирования неосложненного гипертонического криза на этапе скорой помощи.

-  Впервые проведен проспективный сравнительный клинико-экономический анализ четырех двухкомпонентных антигипертензивных комбинаций, где в качестве показателей эффективности выступил не только гипотензивный эффект и безопасность лечения, но и плейотропные эффекты, и качество жизни пациентов, что позволило выявить наиболее экономически выгодные схемы терапии.

-  Впервые разработана математическая модель для проведения экономического анализа различных стратегий лечения АГ по частоте нормализации функции эндотелия, которая позволит оценивать стоимость сохраненного года жизни у пациентов АГ, в том числе с поправкой на ее качество.

Практическая значимость работы. На основе ретроспективного и проспективного клинико-экономических исследований составлены информационные письма для Департамента здравоохранения Кировской области и разработаны рекомендации по формированию перечня лекарственных средств направления «артериальная гипертензия» для ЛПУ догоспитального и госпитального этапов, которые будут способствовать внедрению в практику жизненно-важных ЛС с учетом их стоимости, а также выявлению и исключению из формулярного списка лечебного учреждения второстепенных лекарственных средств и препаратов с сомнительной эффективностью и высокой стоимостью.

Предложена методика комплексной клинико-экономической оценки антигипертензивной терапии, позволяющая определять выбор комбинаций с наиболее клинико-экономически выгодными показателями.

Научно обоснована концепция выбора антигипертензивной терапии, заключающаяся в выявлении в процессе комплексного клинико-экономического анализа с помощью методов ретроспективного, проспективного и моделирующего исследований наиболее экономически выгодных вмешательств. Это позволит создать информационную базу для формирования Национальной лекарственной политики, ориентированной на сохранение здоровья и качество жизни, и определить национальные экономические критерии приемлемости для государства расходов на лекарственные средства и возможности дополнительных затрат на лечение.

Полученные результаты используются в работе клиник г. Кирова и Кировской области. Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре госпитальной терапии с курсом клинической фармакологии Кировской государственной медицинской академии, представлены на семинарах для практических врачей, включены в методические рекомендации и учебные пособия.

Положения, выносимые на защиту

1.  Основными факторами, увеличивающими стоимость лечения АГ, являются: плохая контролируемость АГ на амбулаторном этапе, высокая частота обращений к скорой медицинской помощи и госпитализаций, а также многократное превышение в структуре назначений числа лекарственных средств с недоказанной эффективностью.

2.  Снижение экономического бремени АГ требует оптимизации врачебной тактики на догоспитальном и госпитальном этапах: создания лекарственных формуляров с учетом национальных клинических рекомендаций и клинико-экономического анализа, повышения медицинской грамотности и информированности населения о серьезности осложнений АГ и возможностях современной терапии.

3.  В качестве показателей эффективности в клинико-экономическом анализе целесообразно использование не только основных, но и плейотропных эффектов лекарственных препаратов, что позволяет выявить наиболее экономически выгодные вмешательства с учетом конкретной клинической ситуации.

4.  Для оценки затрат наиболее ценным показателем является стоимость 1 года сохраненной качественной жизни. Для выбора терапии в рамках Национальной лекарственной политики приоритетным показателем должно быть количество сохраненных лет качественной жизни.

Личный вклад автора в исследование. Автором проанализирована литература по изучаемой проблеме. Проведены ретроспективное, одномоментное, проспективное исследования и моделирование. Осуществлен анализ и статистическая обработка данных. Разработаны и внедрены рекомендации по формированию перечня лекарственных средств направления «артериальная гипертензия» для лечебно-профилактических учреждений. Обоснована концепция выбора антигипертензивной терапии у больных АГ.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены и обсуждены на межкафедральном заседании терапевтических кафедр ГОУ ВПО Кировская ГМА Росздрава (Киров, 5.05.2010 г.); межкафедральном заседании терапевтических кафедр ГОУ ВПО Пермская ГМА им. академика Росздрава (Пермь, 10.06.2010 г.); конференциях Вятского кардиологического общества (Киров, 2006, 2007, 2008, 2009 гг.); Международных конгрессах "Артериальная гипертензия - от Короткова до наших дней" (Санкт-Петербург, 2005, 2009 гг.); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007 г.); IX Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология-2007» (Москва, 2007 г.); научно-практической конференции «Управление качеством в здравоохранении: стандартизация, клинико-экономический анализ» (Москва, 2007 г.); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008, 2009 гг.); V Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и ее осложнения» (Волгоград, 2009 г.); Всероссийской конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2009» (Москва, 2009 г.); научно-практическом симпозиуме «Клинический менеджмент лекарственным обеспечением муниципального учреждения здравоохранения» (Омск, 2009 г.); XII Международном конгрессе МОООФИ «Справедливость, Качество, Экономичность» (Москва, 2009 г.); Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2010).

Публикации. По результатам диссертации опубликовано 29 печатных работ, в том числе 7 статей в рекомендованных ВАК журналах.

Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 327 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, материалы и методы, четыре главы собственных исследований, обсуждение результатов, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Список литературы представлен 154 отечественными и 297 зарубежными источниками. Работа включает 59 таблиц и иллюстрирована 35 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы. Работа выполнялась в четыре этапа, которые соответствовали проведению ретроспективного, одномоментного аналитического, клинического проспективного исследования и моделирования.

Ретроспективное исследование проводилось путем выкопировки данных из амбулаторных карт (498), историй болезни (525) и карт вызова скорой помощи (482) больных АГ в специально разработанные карты с последующим анализом структуры врачебных назначений, тактики врача, оценкой терапевтической эффективности и расчетом затрат на лечение. Исследование проводилось в 5 больницах и 5 поликлиниках г. Кирова, в больницах и поликлиниках 5 районов области и на станции скорой медицинской помощи г. Кирова. Критерием включения в исследование источника первичной медицинской документации было наличие в нем отметки о проведении пациенту антигипертензивной терапии. Для амбулаторных пациентов были обязательными сведения о посещениях врача по поводу АГ не менее 3 раз за исследуемый период (с 1.01. по 31.12.2006). В стационарах отбирались истории болезни пациентов, госпитализированных в терапевтическое или кардиологическое отделение по поводу АГ. Для включения в анализ карт вызова скорой помощи необходимым критерием являлся повод к вызову – повышение АД (неосложненный гипертонический криз).

Количественный и качественный анализ фармакотерапии пациентов проводили в соответствии с требованиями отраслевого стандарта (ОСТ 91500.14.).

Анализ общей стоимости болезни. Расчеты проводились по формуле: COI = DC+ IC, где: COI – показатель стоимости болезни; DC – прямые затраты; IC – непрямые (косвенные) затраты.

При расчете прямых затрат на амбулаторное ведение больных АГ учитывались: стоимость лекарственной терапии в среднем на больного в год; стоимость посещений врача с целью контроля АД и коррекции фармакотерапии и всех выполняемых в этот период медицинских услуг. Для расчета расходов на амбулаторное лечение использовались средние розничные цены на препараты в аптечной сети (6 произвольно выбранных аптек различной формы собственности), расценки на врачебные консультации и проводимые диагностические мероприятия (платные медицинские услуги).

Прямые затраты на стационарное лечение больных АГ включали: расходы на содержание пациента в лечебном учреждении; стоимость лекарственной терапии с учетом использованных шприцов и систем для внутривенных вливаний в среднем на одного больного; стоимость лабораторного и инструментального обследования. Стоимость стационарного лечения оценивались по существующим тарифам ОМС с учетом койко-дня с введением поправочного коэффициента, равного 3 ( и соавт., 2008). Расценки на проводимые диагностические мероприятия ориентировались на средние тарифы на платные медицинские услуги. Стоимость лекарственных препаратов определялась по данным оптового прайс-листа компании «Протек» на 22.03.06.

К косвенным затратам были отнесены: потери валового внутреннего продукта (ВВП) в результате отсутствия пациента на его рабочем месте из-за болезни и выплаты по листам нетрудоспособности для работающего населения.

Затраты на оказание скорой медицинской помощи (СМП) были рассчитаны с учетом стоимости вызова бригады, использованных лекарственных препаратов и шприцов по данным прайс-листа от 25.01.06.

АВС – анализ предполагает процентное распределение расходов на ЛС в исследуемой группе больных. Группа «А» состоит из препаратов, затраты на которые составили 80% от всех расходов, группа «В» – 15% всех расходов и группа «С» – 5% расходов. АВС - анализ позволил быстро и наглядно изучить распределение затрат, выявить приоритетные затраты, провести анализ их целесообразности.

Количественный анализ (частотный анализ) показывает, насколько часто те или иные средства использовались для терапии; а в сочетании с АВС анализом позволяет ответить на вопрос о том, на какие средства затрачиваются основные деньги – на используемые у большинства больных или эксклюзивные, но дорогостоящие препараты.

При качественном анализе
фармакотерапии в соответствии с принципами экспертного VEN-анализа все ЛС распределялись на три группы в зависимости от степени жизненной важности в отношении основного заболевания – АГ («V» – жизненно необходимые для спасения жизни, «Е» – симптоматические и средства для лечения сопутствующих заболеваний; «N» – второстепенные ЛС, применение которых при данной патологии не оправдано).

На втором этапе работы для выявления барьеров в достижении адекватного контроля АД со стороны врачей и пациентов в реальной клинической практике было выполнено одномоментное аналитическое исследование. В анкетировании приняли участие 100 врачей и 201 пациент. Анкеты, использованные при анкетировании врачей и пациентов, представлены в табл. 1.

Табл. 1. Анкеты, использованные при анкетировании врачей и пациентов

Врачи	Пациенты
Опросник 1. Представления врачей о препятствиях к повышению качества медицинской помощи больным АГ (, 2003)	Опросник 1. Представление пациентов о наиболее сложных проблемах жизни с АГ
Опросник 2. Шкала аттитюдов и профессионального локуса контроля врача (, 2004)	Опросник 2. Оценка комплаентности к приему антигипертензивных препаратов (Morisky D. E. et al., 1986)
Опросник 3. Представления врача о проблемах пациента жизни с АГ	Опросник 3. Причины пропуска приема антигипертензивных препаратов (Cheng J. W.M. et al., 2001).
Опросник 4. Шкала оценки удовлетворенности врача работой (Davidson et al., 2002)	Опросник 4. Оценка препятствий к приему антигипертензивных препаратов со стороны пациента (Simpson S. et al., 2002)

Для сравнения терапевтической эффективности и безопасности различных вариантов комбинированной терапии АГ на следующем этапе было выполнено проспективное открытое рандомизированное краткосрочное сравнительное клиническое исследование в соответствии с требованиями GCP. Его проведение одобрено локальным этическим комитетом (протокол №08-07 от 18.02.07).

В исследование были включены 140 больных эссенциальной АГ в возрасте от 18 до 70 лет, из них,6%) мужчин и ,4%) женщин. Критерием включения явился анамнез неэффективной предшествующей гипотензивной терапии. Все пациенты проходили общепринятую процедуру подписания информированного согласия и могли прекратить участие в исследовании в любое время.

Критерии исключения из исследования: стойкое повышение АД на исходной терапии > 180/110 мм. рт. ст.; вторичная или злокачественная АГ; ИБС: стенокардия напряжения, ОКС; тахиаритмии; синдром слабости синусового узла, синоатриальная или атрио-вентрикулярная блокада II –III степени; мозговой инсульт в предшествующие 6 месяцев; ХСН III – IVФК по NYHA; гипокалиемия < 3,4 ммоль/л; креатинин сыворотки > 220 мкмоль/л; подагра; неконтролируемый сахарный диабет 2 типа; печеночно-клеточная недостаточность или увеличение сывороточной активности печеночных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более 3 верхних границ нормы; тяжелые сопутствующие заболевания, включая онкологические; тяжелая депрессия; ретинопатия III – IV степени; анамнез злоупотребления алкоголем и наркотиками; беременность и лактация.

Критерии досрочного исключения из исследования подразделялись на клинические и клинико-экономические. Клиническими критериями являлись: развитие серьезного нежелательного явления, а также неэффективность терапии (АД > 180/110 мм рт. ст. на любом визите и отсутствие динамики снижения АД). Клинико-экономическими критериями досрочного исключения пациентов из исследования были любые случаи возникновения дополнительных затрат - прямых медицинских, связанных с необходимостью использования дополнительных АГП при неэффективности назначенных или в связи с госпитализацией, а также непрямых затрат, возникающих в случае временной утраты трудоспособности, связанной с АГ или ее осложнениями и др.

Для изучения влияния АГП различных фармакологических групп все больные были рандомизированы методом адаптивной рандомизации на 4 группы по 35 человек в каждой, сопоставимые по возрасту, полу, клиническим и лабораторным данным.

В каждой из сформированных групп назначалась антигипертензивная фармакотерапия одной из исследуемых комбинаций в амбулаторном режиме. Группа А - получала индапамид ретард и периндоприл (Арифон ретард и Престариум, Servie, Франция); группа В - индапамид ретард и амлодипин (Равел СР и Тенокс, КRКА, Словения); группа С – амлодипин и лизиноприл (Экватор, Gedeon Richter, Венгрия); группа D – амлодипин (Тенокс, КRКА, Словения) и бисопролол (Конкор, MERCK, Германия).

Характеристика больных различных групп представлена в таблице 2.

Таблица 2. Характеристика больных различных групп

Параметры	А	В	С	D
Возраст, годы (M±σ)	57±9,1	57,9±9,3	55,1±8,5	58,1±9,0
Муж/жен, n (%)	10/25 (28,6/71,4)	10/25 (28,6/71,4)	11/24 (31,4/68,6)	9/26 (25,7/74,3)
МС, n (%)	13 (37,1)	15 (42,9)	15 (42,9)	13 (37,1)
СД, n (%)	10 (28,6)	6 (17,1)	6 (17,1)	10 (28,6)
САД, мм. рт. ст. (M±σ)	164±10,7	159,1±16	157,6±12,9	162,6±16,5
ДАД, мм. рт. ст. (M±σ)	94,6±8,1	92±11,3	90,9±9,7	94,6±10,4
ЧСС, уд/мин (M±σ)	68,7±7,3	69,2±11,8	70,0±8,1	73,8±9,3

Примечание: n – число больных; М±σ – среднее значение ± стандартное отклонение; МС – метаболический синдром; СД – сахарный диабет II типа.

Продолжительность исследования составила 24 недели: 12 недель активного наблюдения и 12 недель самостоятельного неконтролируемого приема подобранной терапии с последующей оценкой комплаентности.

Дизайн исследования включал 6 визитов.

Рисунок 1. Дизайн проспективного исследования

Визиты 0 и 1 – отбор и включение в исследование, визиты 2, 3, 4 – контрольные. Визит 5 являлся завершающим.

В качестве начальной назначались средние терапевтические дозы АГП (индапамид ретард 1,5 мг, периндоприл 4 мг, амлодипин 5 мг, лизиноприл 10 мг, бисопролол 5 мг) с возможностью дальнейшей корректировки. Пациентам ГБ высокого и очень высокого риска ССО рекомендовалась сопутствующая терапия - симвастатин 20 мг. Кроме того, больным с СД; ОНМК в анамнезе; повышением уровня креатинина >115мкмоль/л; имеющим ССриск по системе SCORE более 10% - аспирин в дозе 1 мг/кг после стабилизации АД.

Исходно и через 12 недель проводились лабораторные исследования – ОАК, уровень сахара, калия, креатинина, мочевой кислоты, ОХС, ЛПНП, ЛПВП, ТГ, АСТ, АЛТ в сыворотке крови, СКФ, общий анализ мочи, а также ЭКГ. Все рутинные исследования проводились по общепринятым методикам без каких-либо особенностей. Скорость клубочковой фильтрации рассчитывалась по формуле, полученной в исследовании MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Stady). СКФ (мл/мин) = 186 х (креатинин крови, мг/дл)-1,154 х (возраст, лет)-0,203. Для женщин результат умножали на 0,742.

На каждом визите измерялось АД посредством традиционной методики определения тонов Короткова с помощью стетофонендоскопа и сфигмоманометра, регистрировалось наличие или отсутствие нежелательных явлений и оценивалось соблюдение режима лечения (по количеству выпитых таблеток).