Особенности гестации и лактации у женщин с заболеваниями щитовидной железы в регионе, эндемичном по дефициту йода (стр. 1 )

На правах рукописи

РАДЖАБОВА ШАРИПАТ ШАМИЛЬЕВНА

ОСОБЕННОСТИ ГЕСТАЦИИ И ЛАКТАЦИИ У ЖЕНЩИН С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В РЕГИОНЕ, ЭНДЕМИЧНОМ ПО ДЕФИЦИТУ ЙОДА

14.01.01 – Акушерство и гинекология

14.01.02 – Эндокринология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ

Научные консультанты:

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Омаров Султан-Мурад Асланович

академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Серов Владимир Николаевич

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущее учреждение:

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития РФ

Защита состоится «____» ______________ 2012 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» МЗ МО А.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУЗ «МОНИИАГ».

Автореферат разослан «____» ______________ 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

д. м.н., профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. По распространенности болезни щитовидной железы среди эндокринопатий занимают доминирующее место. Особую обеспокоенность вызывает тиреоидная патология и ее ежегодный рост у женщин репродуктивного возраста.

Главной целью акушерской науки и практики является обеспечение безопасности деторождения как для матери, так и для ребенка. Особенности течения гестационного периода и его исход во многом определяются состоянием материнского организма и, в том числе, состоянием щитовидной железы матери.

Исследованиями, проведенными в разных странах мира в последние годы, доказано, что средние показатели умственного развития детей в регионах с выраженным дефицитом йода на 15–20% ниже, чем в регионах без такового. По данным ВОЗ, в районах с тяжелой йодной недостаточностью у 1–10% населения встречается кретинизм, у 5–30% – умственная отсталость и неврологические нарушения, у 30–70% – снижение умственных способностей.

Для Дагестана с его различными климато-географическими поясами, этническим многообразием, своеобразным укладом жизни, характером питания исследование особенностей гестации у беременных с заболеванием щитовидной железы является одной из приоритетных проблем. По данным различных исследователей, распространенность эндемического зоба в Республике Дагестан (РД) колеблется от 50 до 79%, что можно расценивать как тяжелую степень эндемии.

Почти у 9–10% женщин, проживающих в РД, на фоне беременности развиваются заболевания щитовидной железы (ЗЩЖ), распространенные в йододефицитных районах (35,3–82,9%), которые усугубляют негативные тенденции в состоянии здоровья детей, сформировавшихся на фоне пренатальной недостаточности йода. В этом плане, именно дисбалансу гормонов щитовидной железы во время беременности у матери отводят ведущую роль в психо-неврологическом развитии детей.

Проблема изучения клинических особенностей гестации у беременных с заболеваниями щитовидной железы находится в центре внимания исследователей. Это связано с осложненным течением беременности у этих женщин, необходимостью применения длительной корригирующей терапии из-за проявлений нарушения процессов адаптации новорожденного.

Установлено, что у женщин с патологией щитовидной железы наблюдаются различные осложнения в течение беременности и родов, в развитии плода и состояния новорожденного (преждевременные роды, недоношенность, врожденные уродства плода и др.). В последнее время отмечается увеличение частоты заболеваний гипотиреозом у женщин детородного возраста. Это увеличение вызвано, по-видимому, нарастанием частоты аутоиммунного тиреоидита и диффузного зоба. Гипотиреоз оказывает неблагоприятное влияние на репродуктивную систему женщины и является одной из наиболее частой причиной невынашивания беременности.

До настоящего времени не определены точные механизмы, позволяющие объяснить важность и необходимость нормального функционирования щитовидной железы матери для физиологичного протекания гестационного процесса и здоровья доношенного ребенка.

На основании вышеизложенного, изучение клинических особенностей течения беременности, родов и отдаленных последствий йододефицита для женщины и ребенка в зависимости от характера и степени изменения показателей функции гипофизарно-тиреоидной системы у беременных с гипотиреозом является актуальной проблемой современной медицины.

С особенностями течения беременности и родов неразрывно связан характер лактационной функции. Лактация – сложный процесс, подготовка к которому начинается с ранних сроков беременности. Грудное вскармливание для ребенка младенческого возраста особенно необходимо в первые месяцы жизни, так как молоко обеспечивает его физиологические потребности и гармоничное развитие.

В женском молоке тонко сбалансировано содержание питательных веществ, ферментов, гормонов, факторов иммунитета и других компонентов. Вместе с тем, совершенно не изученной осталась лактационная функция у женщин с патологией ЩЖ. Исходя из этого, изучение гестации и лактации у женщин с патологией ЩЖ, коррекция, профилактика осложнений нарушения лактационной функции является актуальной проблемой современной медицины.

Целью работы явилось снижение частоты осложнений для матери и новорожденного путем разработки принципов по оптимизации пренатальной подготовки, родоразрешения и грудного вскармливания у женщин с заболеваниями щитовидной железы в регионе, эндемичном по дефициту йода (Республике Дагестан).

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

2.  Оценить характер и частоту различных осложнений и исходов беременности у женщин с заболеваниями ЩЖ, проживающих в условиях умеренно выраженного йодного дефицита.

3.  Проанализировать состояние свёртывающей системы крови, а также морфологическое и функциональное состояние фето-плацентарного комплекса у беременных с различными заболеваниями ЩЖ.

4.  Оценить состояние антиоксидантной системы и интенсивность перекисного окисления липидов в организме беременных с различными заболеваниями ЩЖ.

5.  Определить наличие антифосфолипидных антител и оценить их возможную связь с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ у беременных.

6.  Разработать комплекс мер по выявлению и профилактике гестационных осложнений у беременных с декомпенсированным или впервые выявленным во время беременности гипотиреозом или тиреотоксикозом.

7.  Оценить качественный и количественный состав молока у рожениц с различной патологией ЩЖ, проживающих в регионе умеренного дефицита йода.

8.  Оценить влияние индивидуальной профилактики физиологическими дозами йода и гормональной коррекции на функцию ЩЖ, течение гестации и здоровье новорожденных у беременных женщин с патологией ЩЖ.

9.  Изучить возможность и выработать принципы профилактики гипогалактии у женщин с заболеваниями ЩЖ.

10.  Разработать концепцию прегравидарной и пренатальной подготовки беременных с патологией ЩЖ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено детальное исследование особенностей течения беременности и родов при различных формах патологии ЩЖ в эндемичном по дефициту йода регионе – Республике Дагестан. При этом установлена высокая частота патологии беременности, которая наблюдалась в 2 раза чаще, чем у здоровых женщин, а также осложнений родового акта.

Впервые разработан объективный способ оценки иммунного статуса женщин с заболеваниями ЩЖ, выявлено повышение содержания цитокинов ИЛ-1β и ФНОα и установлена положительная корреляция между степенью тяжести патологии ЩЖ и уровнем этих показателей.

Впервые разработан способ прегравидарной подготовки беременности у женщин с патологией ЩЖ. Установлено, что заболевания ЩЖ сопровождаются развитием анемии, что приводит к снижению кислородной обеспеченности органов и тканей. Включение лекарственной методики лечения ЩЖ стимулирует метаболическую перестройку, улучшает снабжение плода кислородом и сохраняет адекватный трансплацентарный барьер.

Доказана зависимость между степенью тяжести патологии ЩЖ, концентрацией пролактина (ПРЛ) и характером лактационной функции. Установлено, что включение в систему мероприятий по увеличению выработки ПРЛ гипофизом и плацентой новой медикаментозной терапии способствует коррекции осложнений гестации и лактации.

Впервые установлено, что патологии ЩЖ сопутствует наличие АФА и антител к хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ), что объясняет высокую частоту угрозы прерывания беременности, гестоза и ФПН.

На основании оценки антиоксидантной активности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) нами разработаны объективные способы диагностики и профилактики осложнений беременности и родов у беременных с патологией ЩЖ.

Впервые показано, что характер антиоксидантной активности зависит от степени тяжести тиреоидной патологии, при усугублении тяжести заболеваний ЩЖ отсутствует компенсаторное повышение активности противоокислительной системы – стадия истощения. При легких формах нарушений тиреоидного статуса – в стадии напряжения – происходит активизация антиоксидантной защиты.

Впервые изучено морфофункциональное состояние ФПС у беременных с патологией ЩЖ, выявлено снижение гормональной функции плаценты, нарушение кровообращения в маточно-плацентарном и плодово - плацентарном кровотоках, а также изменения КСК в срединной мозговой артерии плода. Вследствие этого обмен веществ между матерью и плодом ухудшается, что может способствовать рождению ребенка с худшими параметрами здоровья.

Разработана принципиально новая схема комплексного восстановления гипогалактии у женщин с заболеваниями ЩЖ, позволяющая учитывать особенности функциональных нарушений выработки пролактина гипофизом и плацентой.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Результаты настоящего исследования имеют большое значение для практического родовспоможения и неонатологии, так как могут быть использованы для прогнозирования, предупреждения и лечения нарушений гестации и лактации у женщин с патологией ЩЖ.

Возможна индивидуальная коррекция дефицита отдельных ингредиентов в грудном молоке путем дополнительного парентального питания новорожденных, особенно недоношенных и гипотрофичных, а также путем инфузии беременным и родильницам растворов, содержащих незаменимые аминокислоты. Для повышения защитных и антиоксидантных свойств материнского молока целесообразно использование иммуномодуляторов и антиоксидантов.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Разработанный метод ведения беременных с заболеваниями ЩЗ внедрен в практическую работу родовспомогательных учреждений (роддома № 1, 2, 3) г. Махачкалы. Разработаны новые наборы для профилактики гипогалактии у женщин с заболеваниями щитовидной железы и профилактики гипотиреоза у беременных, техническая новизна которых подтверждена патентами РФ на изобретения.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Исследование выполнялось в рамках республиканской целевой программы «Безопасное материнство у больных женщин». Материалы работы доложены и обсуждены на: различных региональных и Всероссийских научных форумах «Мать и дитя», на Всероссийских съездах акушеров-гинекологов, на 6-ом Международном симпозиуме (Сочи, 2002), на международной научной конференции «Новые горизонты» (Москва, 2002), на Всероссийском научном форуме с международным участием «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии» (Санкт-Петербург, 2004), на научно-практической конференции детских врачей (Махачкала, 2005), на международной научно-практической конференции «Проблемы рационального использования природных ресурсов и охраны окружающей среды» (Махачкала, 2010).

Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии лечебного факультета ДГМА и акушерства, гинекологии ФПК и ППС.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД

Автор лично принимал участие в отборе 570 пациентов для включения в исследование, в проведении физикальных, лабораторных и инструментальных обследований пациентов и их лечении. Автором впервые установлено, что для женщин, проживающих в условиях йодного дефицита, крайне необходимо проведение скрининга в I триместре функции щитовидной железы (ТТГ, св. Т4, АТ-ТГ) не только на ранних сроках беременности, но и в период ее планирования. Для беременных женщин с различной патологией ЩЖ, осложненной гипогалактией, был разработан новый набор лекарственных препаратов, включающий эуфиллин, но-шпу, препараты, улучшающие реологические свойства крови (реополиглюкин, свежезамороженная плазма, микродозы аспирина), энергетические препараты (глюкоза, актовегин), аминокислоты (метионин, глутаминовая кислота, галаскорбин), антиоксиданты, железосодержащие препараты (сорбифер-дурулекс, тардиферон) и витаминные комплексы, содержащие витамины А, Е, С. Профилактика разработанным набором обеспечивает благоприятный прогноз для матери и ребенка (Патент РФ № 000 от 01.01.2001 г.).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1.  Беременные женщины с некомпенсированным тиреотоксикозом или гипотиреозом любого происхождения представляют собой группу повышенного риска по развитию осложнений, как со стороны матери, так и со стороны плода.

2.  Развитие фетоплацентарной недостаточности у беременных с заболеваниями ЩЖ может прогнозироваться по совокупности гематологических, биохимических, гормональных, гемостазиологических, аутоиммунных нарушений. Результаты морфологических исследований подтвердили факт патологических изменений в плаценте.

3.  Изменения, происходящие в организме беременных при патологии ЩЖ, приводят к нарушению лактационной функции, что выражается в снижении количества секретируемого молока, нарушении его химического состава.

4.  Особую группу представляют беременные с аутоиммунным тиреоидитом, у которых повышен риск развития антифосфолипидного синдрома.

5.  Индивидуальная йодная профилактика у беременных с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ в анамнезе безопасна для матери и потенциально благоприятна для ребенка. Коррекция функционального статуса ЩЖ на протяжении всей беременности способствует снижению частоты гестационных нарушений, нормализации лактационной функции, оптимизации качества грудного молока.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам исследования опубликованы 63 печатные работы, в том числе 12 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, получены 2 патента РФ на изобретения.

Изданы две монографии: «Щитовидная железа и беременность» и «Особенности гестации и лактации у беременных с заболеваниями ЩЖ», а также методические рекомендации «Профилактика нарушений гестации и лактации у женщин с патологией ЩЖ».

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 252 страницах машинописного текста, состоит из введения, семи глав, включающих обзор литературы, изложения материалов и методов исследования, результаты собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы и приложений, иллюстрирована 43 таблицами и 14 рисунками.

Список литературы включает 444 источника, из них 220 на русском языке и 224 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. В соответствии с целью и для решения поставленных задач было организовано обсервационное когортное исследование, в которое были включены 507 женщин в период гестации и пуэрперия: 100 беременных без патологии щитовидной железы и 407 – с патологией щитовидной железы.

I группу составили беременные пациентки с диффузным эутиреоидным (эндемическим) зобом (n=125), II – с многоузловым коллоидным эутиреоидным зобом (n=75), III – с гипотиреозом (n=49), взятых под наблюдение с поздних сроков гестации, IIIA – 47 беременных, получавших превентивную терапию с ранних сроков беременности, IV – с первичным тиреотоксикозом (n=47), не получавших терапию, IVA – (n=64), получивших соответствующую терапию с ранних сроков беременности. В подгруппах III и IV второй части работы мы также изучали эффекты индивидуальной профилактики физиологическими дозами йода на протяжении всего срока гестации у беременных женщин с различными аутоиммунными заболеваниями ЩЖ в анамнезе. В V контрольную группу вошли 100 беременных женщин без заболеваний щитовидной железы.

На каждую беременную были составлены статистические карты, включающие комплекс анамнестических, клинических, параклинических и лабораторных исследований. Все беременные консультированы эндокринологом, терапевтом. Верификация диагноза заболеваний ЩЖ у беременных основных групп проводилась при осмотре специалистом-эндокринологом, с помощью ультразвукового исследования ЩЖ и определения ее функции по уровню соответствующих гормонов в крови.

В течение беременности за больными осуществляли диспансерное наблюдение. Беременных госпитализировали при первых жалобах на плохое самочувствие, возникновении осложнений беременности и за 2–3 недели перед родами. У рожениц, кроме объективного состояния, клинического статуса фиксировали продолжительность родов, характер развития родовой деятельности, осложнений, а также показатели состояния плода и новорожденного.

Иммунологические исследования выполнены в лаборатории клинической иммунологии ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика » Минздравсоцразвития (директор – академик РАМН, д. м.н., профессор ).

Для оценки состояния фетоплацентарного комплекса проводились ультразвуковое исследование (УЗИ) плода и плаценты, допплерометрия сосудов матки и плода. Проводилась плацентометрия, фетометрия, изучался биофизический профиль плода. УЗИ проводили на аппарате «Aloka-630» (Япония) в режиме реального времени с использованием линейного и конвексного датчиков с частотой 3,5 МГц. Кардиотокографическое исследование проводилось на аппарате фирмы Hewlett Packard (Германия) непрямым способом. Оценка кардиотокограмм производилась в зависимости от показателя состояния плода по шкале W. Fisher (1973).

В таблице 1 приведен спектр обследования беременных с патологией ЩЗ.

Таблица 1.

Лабораторные показатели и методы их определения

Показатель	Метод	Нормы, единицы измерения
Перекисное окисление липидов (ПОЛ)
ПОЛ - диеновые коньюгаты,	спектрофотометрия	ед. относительной плотности/1мг общих липидов
Малоновый диальдегид	Качественная реакция с тиобартитуровой кислотой
Активность антиоксидантной системы
Суммарная антиоксидантная активность	Торможение перикисного окисления линоленовой кислоты
Каталаза	фотохимический
Аскорбиновая кислота
Функция щитовидной железы
Тиреотропный гормон (ТТГ)	Радиоиммунологический анализ, наборы «Immunotech» (Чехия), CMS Bio (Франция)	0,5–3,5 мЕд/л
Общий тироксин (Т4)	Радиоиммунологический анализ	70–140 нмоль/л
Общий трийодтиронин (Т3)	Радиоиммунологический анализ	1,0–3,0 нмоль/л
Свободный тироксин (св. Т4)	Радиоиммунологический анализ	9–20 пкмоль/л
Свободный трийодтиронин (св. Т3)	Радиоиммунологический анализ	3,5–6,0 пкмоль/л
Антитела к тироглобулину (АТ-ТГ)	Радиоиммунологический анализ
Антитела к тиропероксидазе (АТ-ТПО)	Радиоиммунологический анализ
Функция фетоплацентарного комплекса
Плацентарный лактоген	Радиоиммунологический анализ
Плацентарный эстриол	Радиоиммунологический анализ
Эстрадиол		100–500 пкмоль/л
Пролактин	Радиоиммунологический метод	100–500 мЕ/л
Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)	Иммуноферментный анализ наборы “Sigma”, США
Иммуноглобулины (IgG, IgA, IgM)	Радиальная иммунодиффузия по Манчини
Антифосфолипидные антитела (АФА-М и АФА-G) к кардиолипину (КЛ), фосфатидилсерину (ФС), фосфатидилхолину (ФХ).	Иммуноферментный анализ, наборы «Orgentec», Германия	от 0 до 10 ед/мл
Цитокины Интерлейкин-1β (ИЛ-1β) Фактор некроза опухоли α (ФНО-α)	Иммуноферментный анализ (ELISA), наборы «Cytimmune» (США)	< 50 пкг/мл

Для выявления нарушения маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока проводилось допплерометрическое исследование на аппарате «Aloka-630» (Япония), работающем в реальном масштабе времени с использованием секторного механического датчика 3,0 МГц, в маточной артерии, артерии пуповины и средней мозговой артерии плода.

Суточное количество молока определялось на 2, 4, 6 сутки пуэрперия, для подсчета должного количества молока применялась формула . Для более полной характеристики лактации нами были предприняты исследования химического состава молока, которые проводились на 6–7 дни лактации.

Для оценки качественного состава молока определяли содержание основных нутриентов (белков, жиров, углеводов), микроэлементов, минеральных веществ и витаминов.

Кислотность молока определяли титрованием щелочью общепринятым методом. Количественное содержание общего белка, казеина и белков сыворотки молока определяли методом V. N. Lowry et al. (1951). Казеиновую фракцию белка получали путем подкисления обезжиренного молока 1% раствором уксусной кислоты до рН 4,7.

Для определения суммарного содержания аминокислот в молоке, белках казеина и сыворотки 1 мл обезжиренного молока и 3 мг белка каждой фракции гидролизовали в 3 мл 6Н соляной кислоты в запаянных ампулах при температуре 110 °С (по методу , 1964).

Свободные аминокислоты определяли также в безбелковом экстракте, полученном депротеинизацией молока 1% пикриновой кислотой с последующим удалением ее на колонке с дауэксом 2×3 (200×100 меш) в хлоридной форме (, 1964).

Содержание жира в молоке определяли в жирометре по стандарту ГОСТ 5867-51, общее содержание липидов с использованием тест-набора «Общие липиды» фирмы «La Chema» (Чехия) и их основных фракций: триглицеридов, (тест-набор «Триглицериды» фирмы «La Chema»), фосфолипидов, холестерина.

Для определения суммарного содержания углеводов использован метод титрования. Микроэлементы и магний определялись методом атомной абсорбции на японском атомно-абсорбционном спектрофотометре «HITACHI-208», электролиты – методом пламенной фотометрии на фотометре «Фляда-4» (Германия).