Клеточные механизмы коррекции цитотоксических полиорганных повреждений тритерпеноидами класса лупана–бетулоновой кислотой и ее производными. 03.03.04 – клеточная биология, цитология, гистология; 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук (стр. 2 )

В ряду производных БК выявлены соединения с большей, чем у референсного соединения, антиоксидантной активностью, в том числе сама БК, ее оксимы (Of-18, Of-2), триазолы (ВГ263, ВГ264, ВГ216, ВГ211), производные анилина (ВГ156, ВГ182), аланиламиды (ά-алаБК, Ме-ά-алаБК) (табл. 2). У некоторых агентов (Ме-β-алаБК, Of-15, ВГ157, Of-19) антиоксидантные свойства проявились лишь на уровне тенденции.

В результате скрининга производных БК на 2 моделях воспаления выявлены соединения с высокой противовоспалительной активностью (табл. 3). Эта группа агентов представлена в основном аланиламидными и анилиновыми производными БК и соединениями с метильным, децилуреидным и метилпиперазиновым заместителями в тритерпеноидной структуре. Аланиламиды БК проявляли статистически достоверный эффект в диапазоне доз 50 – 100 мг/кг, при этом их активность имела доза-зависимый характер. При введении в дозе 100 мг/кг их активность убывала в ряду β-алаБК→Ме-β-алаБК→ά-алаБК→Ме-ά-алаБК. Метиловый эфир БК был более активным, чем сама кислота. Аналогичная зависимость активности от структуры для производных с анилиновым фрагментом, вводимых в дозе 20 мг/кг, имела вид: ВГ174→ВГ182→ВГ112→ВГ157. В целом лупановые тритерпеноиды уступали по выраженности противовоспалительного действия индометацину, однако три производных в аналогичных условиях проявили активность, не уступающую референсному препарату: ВГ174, ВГ182 и Ме-БК.

Таблица 3. Влияние однократного внутрижелудочного введения лупановых тритерпеноидов на воспалительный отек лапы мышей, индуцированный гистамином и каррагенином
Шифр агента	Химическое название	Доза, мг/кг	Модель	1ИО, % относит. контроля	2ПВА, %
БК	Бетулоновая кислота	100 50 20	гист карр гист	71,8* 80,9* 107,5	28,2 19,1 0
Ме-БК	Метиловый эфир бетулоновой кислоты	100 50 20	гист карр гист	95,0 68,9** 67,7*	5 31,1 32,3
ά-алаБК	2-[3-оксо-20(29)-лупен-28-оиламино]-пропионо-вая кислота	100 50 20	гист карр гист	72,8* 77,8** 95,7	27,2 22,2 4,3
Ме-ά-алаБК	Метиловый эфир 2-[3-оксо-20(29)-лупен-28-оил-амино]-пропионовой кислоты	100 50 20	гист карр гист	73,7* 95,9 95,7	26,3 4,1 4,3
β-алаБК	3-[3-оксо-20(29)-лупен-28-оиламино]-пропионо-вая кислота	100 50 20	гист	67,2** 92,6 97,3	32,8 7,4 2,7
карр
гист
Ме-β-алаБК	Метиловый эфир 3-[3-оксо-20(29)-лупен-28-оил-амино]-пропионовой кислоты	100 50 20	гист карр гист	80,3 70,7** 112,9	19,7 29,3 0
Of-40	3-оксо-28-(4,4’-диаминодифенилсульфон)-кар-бонил-луп-20(29)-ен	100	гист	75,5*	24,5
Of-11	3-оксо-17 β-(N-децилуреидо)-28-норлуп-20(29)-ен	100	гист	51,3**	48,7
ВГ-157	N-(3-оксо-20(29)-лупен-28-оил)-4-(N-пипериди-нопропаргил-1)анилин	20	карр	74,3**	25,7
ВГ-132	N-(3-оксо-20(29)-лупен-28-оил)-4-(N-морфоли-нопропаргил-1)анилин	20	карр	87,2	12,8
ВГ-176	N-(3-оксо-20(29)-лупен-28-оил)-4-(N-пирроли-динопропаргил-1-ин)анилин	20	гист	81,9	18,1
ВГ-156	N-(3-оксо-20(29)-лупен-28-оил)-4-(2-этинилпи-ридил)анилин	20	гист	89,1	10,9
ВГ-182	N-(3-оксо-20(29)-лупен-28-оил)-4-(N, N-диэтил-аминопропаргил-1-ин)анилин	20	гист	62,0*	38,0
ВГ-174	N-(3-оксо-20(29)-лупен-28-оил)-4-{N-метил-N-[(1S,2S)-2-(метиламино)-1-фенил-1-гидрокси-пропил]пропаргин-1-ил)}анилин	20	гист	53,4**	46,6
ВГ-112	N-(3-оксо-20(29)-лупен-28-оил)-4-(2-гидрокси-5-метилгексадиинил-1,3-ил)анилин	20	гист	71,9*	28,1
К	Контроль	-		100	0
ИН	Референс (индометацин)	20	карр гист	54,9** 61,8**	45,1 38,2
Примечание. * – р<0,05; ** – р<0,01 – при сравнении с контролем. 1ИО – индекс отека; 2ПВА – противовоспалительная активность.

Скрининг противоопухолевых свойств тритерпеноидов лупанового ряда проводили выборочно для соединений разных структурных типов с использованием нескольких видов перевиваемых опухолей при разных режимах и способах введения. В табл. 4 приведены максимальные значения индекса торможения роста первичного узла опухоли.

Таблица 4. Значения индекса торможения роста опухоли лупановых тритерпеноидов в зависимости от режима и способа введения в организм
Шифр	Химическое название агента	Вид опухоли	Способ введения	Доза, мг/кг	ТРО, %
Введение на фоне растущего опухолевого узла
БК	Бетулоновая кислота	LLC RLS RLS LS	В/Ж В/Б В/Ж В/Б	50х8 дней 250 50х8 дней 250	2 15 22 31
α-алаБК	2-[3-оксо-20(29)-лупен-28-оиламино]-пропионовая кислота	LLC LLC LS	В/Ж В/Ж В/Ж	500 50х8 дней 500	28 33 18
Ме-α-алаБК	Метиловый эфир 2-[3-оксо-20(29)-лупен-28-оилами-но]-пропионовой кислоты	LLC LLC LS	В/Ж В/Ж В/Ж	500 50х8 дней 500	25 23 0
β-алаБК	3-[3-оксо-20(29)-лупен-28-оиламино]-пропионовая кислота	LLC LLC RLS RLS RLS LS LS	В/Ж В/Ж В/Б В/Ж В/Ж В/Б В/Ж	500 50х8 дней 250 500 50х8 дней 250 500	26 15 39 33 35 22 33
Ме-β-алаБК	Метиловый эфир 3-[3-оксо-20(29)-лупен-28-оилами-но]-пропионовой кислоты	LLC LLC	В/Ж В/Ж	500 50х8 дней	18 2
ОФ-1	Бетулиновая кислота	RLS LS	В/Б В/Б	250 250	12 17
of-40	3-оксо-28-(4,4’-диаминодифенил-сульфон)-карбонил-луп-20(29)-ен	LLC	В/Ж	50х8 дней	11
of-41	3-оксо-28-(N-метилпиперазин)-карбонил-луп-20(29)-ен	LLC	В/Ж	50х8 дней	23
of -3	3β,28-ди-О-никотинат бетулина	LLC RLS	В/Ж В/Ж	50х8 дней	18 31
of -15	Метиловый эфир 3,20-диоксимино-29-норлуп—28-овой кислоты	LLC RLS	В/Ж В/Ж	50х8 дней 50х8 дней	24 28
Введение через 48 ч после перевивки
β-алаБК	3-[3-оксо-20(29)-лупен-28-оиламино]-пропионовая кислота	LLC	В/Ж	20х8 дней	44
LLC	В/Ж	50х8 дней	43
LLC	В/Ж	100х8дней	55
А75	Нитроксил бетулоновой кислоты	LLC	В/Ж	50х8дней	28
М-Ме	N-[3-оксо-лупано-28-ил]-4¢-метилпи-перазин	LLC	В/Ж	20х8дней	25
М-Et	N-[3-оксо-лупано-28-ил]-4¢-этилпи-перазин	LLC	В/Ж	20х8дней	26
М-Et-I	N-[3-оксо-лупано-28-ил]-4¢-метил-4¢-этилпиперазоний йодид	LLC	В/Ж	20х8дней	0
of-15	Метиловый эфир 3,20-диоксимино-29-норлуп-28-овой кислоты	А. Эрлиха	В/Б	50х5дней	51
of-17	Лупеол	А. Эрлиха	В/Б	50х5дней	0
of -18	3,28-ди-О-ацетил-29-норлуп-20-оксим	А. Эрлиха	В/Б	50х5дней	0
of -19	3-оксо-28-(О’-метил-L-изолейцино)карбонил-28-луп-20(29)-ен	А. Эрлиха	В/Б	50х5дней	0
ЦФ	Референс (циклофосфан)	LLC LLC	В/Б В/Б	100х2дней 10х2дней	770 40
Примечание. В/Ж – внутрижелудочное введение; В/Б – внутрибрюшинное введение.

Сравнение эффективности однократного и курсового режимов введения аланинамидных производных выявило преимущество курсового введения, которое в большинстве случаев позволяло снизить дозу без существенного ослабления эффекта. Не установлено повышения активности агентов при внутрибрюшинном способе введения по сравнению с внутрижелудочным, что, по-видимому, объясняется низкой растворимостью исследуемых соединений в водных и липидных средах.